Extracto
Introducción
variantes polimórficas en el 5p15, 6p12 6p21 y 15q25
loci, España se demostró que potencialmente contribuir a la carcinogénesis del cáncer de pulmón. Por lo tanto, este estudio se realizó para evaluar el papel de esas variantes en el riesgo de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y el pronóstico en una población portuguesa.
Materiales y Métodos
La sangre de pacientes con
CPNM se recogió prospectivamente. Para llevar a cabo un estudio de asociación, el ADN de estos pacientes y controles sanos se genotipo para un panel de 19 SNPs utilizando una plataforma Sequenom® MassARRAY. Las curvas de Kaplan-Meier se utilizaron para evaluar la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP).
Resultados
Ciento cuarenta y cuatro pacientes con CPNM fueron consecutivamente con éxito genotipo de los 19 SNPs. Un SNP se asoció con el riesgo de CPNM: rs9295740 G /A. Dos SNPs se asociaron con histología no escamosa: rs3024994 (VEGF intrón 2) T /C y rs401681 C /T. Tres SNPs se asociaron con la tasa de respuesta: rs3025035 (intrón VEGF 7) C /T, rs833061 (VEGF -460) C /T y rs9295740 G /A. Un SNP demostró una influencia en PFS: rs401681 C /T en 5p15, p = 0,021. Cuatro SNP demostraron una influencia en el sistema operativo: rs2010963 (
VEGF
405 G /C), p = 0,042; rs3025010 (
VEGF
intrón 5 C /T), p = 0,047; rs401681 C /T en 5p15, p = 0,046; y rs31489 C /A en 5p15, p = 0,029.
Conclusiones
Nuestro estudio sugiere que los SNPs en el 6p12, 6p21, 5p15 y
loci
puede servir de riesgo, biomarcadores predictivos de NSCLC y de pronóstico. En el futuro, los SNPs identificados en los genomas de los pacientes pueden mejorar las estrategias de cribado de NSCLC y manejo terapéutico, así
Visto:. De Mello RA, Ferreira M, Soares-Pires F, S Costa, J Cunha, Oliveira P , et al. (2013) El impacto de las variaciones polimórficas en el 5p15, 6p12, 6p21 y 15q25
Loci
en el riesgo y el pronóstico de pacientes portugueses con células no pequeñas de cáncer de pulmón. PLoS ONE 8 (9): e72373. doi: 10.1371 /journal.pone.0072373
Editor: Zhang Dong, Universidad de Medicina de Nanjing, China
Recibido: 6 Junio, 2013; Aceptado: July 16, 2013; Publicado: 6 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 de Mello et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este proyecto fue apoyado por el Programa Doutoral em Medicina y Oncología Molecular de la Universidad de Oporto, Oporto, Portugal y la Universidad de Minho, Braga, Portugal. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Ramón Andrade de Mello, MD, PhD (autor correspondiente) es un editor académico para MÁS UNO. Sin embargo, esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
cáncer
pulmón es una enfermedad agresiva que afecta a más de 1,5 millones de personas en todo el mundo [ ,,,0],1]. Un estudio norteamericano estimó que había 226,160 casos de cáncer de pulmón y muertes relacionadas con cáncer de pulmón 160.340 para ambos sexos [2], que corresponde al 29 y el 14% de todas las muertes relacionadas con el cáncer en hombres y mujeres, respectivamente [2]. En 2008, se notificaron aproximadamente 3.000 nuevos casos de cáncer de pulmón y aproximadamente el mismo número de muertes relacionadas con el cáncer de pulmón en Portugal [3], [4]. cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representan el 85% de los casos de cáncer de pulmón [5]. Recientemente, un ensayo aleatorio demostró la superioridad de cáncer de pulmón cribado utilizando la tomografía computarizada de baja dosis en comparación con las radiografías estándares y presentó una reducción del 20% en la muerte [6]. Por lo tanto, la optimización de las herramientas de detección en una población de alto riesgo es importante para los médicos que tratan de reducir la incidencia de cáncer de pulmón y la mortalidad.
Muchos factores de riesgo son conocidos por ser responsables de la susceptibilidad al cáncer de pulmón, incluyendo el consumo de tabaco [7], tabaquismo pasivo y las enfermedades profesionales [8], [9]. Por otra parte, el perfil genómico ha surgido recientemente como un importante contribuyente a la carcinogénesis del cáncer de pulmón [10] - [23]. En 2009, un estudio de todo el genoma asociado (GWAS) informó que una variante polimórfica en el 5p15.33
locus
, rs2736100 (
de TERT), fue asociado con la susceptibilidad de adenocarcinoma de pulmón [10] . En 2012, Ito
et al.
Demostrado que las variantes ubicado en el grupo CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 15q25 del cromosoma (rs12914385, rs1317286, rs931794 y) modificó el impacto del tabaquismo sobre el riesgo de cáncer de pulmón en una población japonesa pero no demostrado efectos primarios estadísticamente significativas en el riesgo de cáncer de pulmón [11]. Nuestro grupo demostró el impacto del factor de crecimiento epidérmico 61 polimorfismos de A /G (localizado en el cromosoma 4q25-q27) sobre el riesgo de CPNM en una población portuguesa [13].
La angiogénesis se sabe que juega un papel importante en el CPNM carcinogénesis [5]. factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y su receptor (VEGFR) son considerados los principales catalizadores de nueva creación buque y la angiogénesis del tumor [24]. Una revisión sistemática reciente informó que muchas variaciones polimórficas en el 6p12 y 6p21
loci
podría contribuir a suero modulación de la expresión del VEGF y por lo tanto puede influir en el riesgo de tumor y el pronóstico [5]. Es importante destacar que los actuales terapias anti-angiogénicas [4], [25] - [27], están en uso clínico, y la composición genética de los pacientes, en particular las variantes alélicas de las proteínas angiogénicas (por ejemplo, VEGF y VEGFR), mayo modular la respuesta del paciente a las terapias. Por lo tanto, teniendo en cuenta todas las características primordiales de las variaciones polimórficas en el 5p15, 6p12, 6p21 y 15q25
loci
y el comportamiento del tumor NSCLC, nuestro grupo llevó a cabo este estudio para evaluar el papel de los polimorfismos genéticos en el 5p15, 6p12, 6p21 y 15q25
loci
sobre el riesgo de CPNM, con un objetivo secundario de la evaluación del papel de esas variantes en la evolución del paciente.
Materiales y Métodos
Diseño y montaje
Un estudio de casos y controles /prospectivo de febrero 2010 a abril 2011 se realizó en dos centrales del Norte Portugal Hospitales: hospital São João Centro Universitario, Oporto, Portugal y el hospital de San Marcos, Braga, Portugal. Los estudios de laboratorio fueron centralizadas en el Instituto de Ciencias de la Salud de Investigación de la Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Minho y Vida, Braga, Portugal.
Los sujetos
Para la elaboración estadística de este estudio, los cálculos de las muestras eran Actividades antes de la contratación del paciente utilizando la fórmula del 95% intervalo confidencial (CI), y se consideró una diferencia genotipo proporción entre los casos y los controles que van desde 10 a 20%. Se utilizó el software Piface (http://homepage.stat.uiowa.edu/~rlenth/Power/) y se calculó el número de muestra de aproximadamente 126 pacientes para una potencia & gt; 0,8 y un
p Hotel & lt; 0,05 .
los criterios de inclusión para este estudio incluyeron pacientes con un diagnóstico de NSCLC confirmado por examen histopatológico, más de 21 años de edad al ingreso, una recomendación de tratamiento en la institución del participante, y el consentimiento informado después de la explicación de las características del estudio por uno de los investigadores.
Todo el paciente seguimiento de la información se obtuvo mediante la consulta de la historia clínica. El cáncer de pulmón mediana de seguimiento de los pacientes fue de 12 meses. Para la evaluación de riesgos NSCLC, un grupo de controles de los donantes de sangre fueron seleccionados de un conjunto de control para que coincida con el género y la edad para ajustar en el análisis estadístico. El grupo de control no tenía información de seguimiento. consentimiento informado firmado se obtuvo de cada participante. El comité de ética de la Universidad de São João del Hospital Regional aprobó este estudio. Todos los pacientes y controles que participan en este estudio eran de raza blanca portuguesa.
Primera línea de datos Tratamiento
Los pacientes con CPNM avanzado con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (
EGFR): perfil del exón 19 y 21 mutaciones recibieron por vía oral 250 mg de gefitinib una vez al día hasta que se observó progresión de la enfermedad.
EGFR
pacientes con NSCLC avanzado-negativos fueron tratados con un régimen basado en platino, de acuerdo con el estado clínico y las indicaciones.
variable considerada
Los siguientes datos demográficos y clínicos fueron recogido: la edad al ingreso, sexo, origen étnico, el diagnóstico histológico, estadio clínico TNM (de acuerdo con el comité conjunto sobre el cáncer (AJCC) directrices de 2010) [28], [29], la puntuación de estado del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) actuación en la admisión [30], el consumo de tabaco,
EGFR
estado de mutación, paquetes-año de consumo de cigarrillos, la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP). La tasa de respuesta terapia sistémica (RR) fue evaluada por radiólogos en nuestra institución, de acuerdo con (Respuesta evalúan los criterios de tumor sólido) directrices RECIST versión 1.1 [31].
Genotipado
se extrajo
DNA a partir de los leucocitos de muestras de sangre utilizando el Kit Citogene® Blood comercial de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. [32] El ADN genómico extraído se analizó por electroforesis en gel de agarosa, se cuantifica por NanoDrop, y se almacenó a -70 ° C hasta su uso. El
loci
examinado en este estudio se resumen en la Tabla 1. El genotipado de los productos de extensión de cebadores específicos de alelo, que se generaron a partir de secuencias de ADN amplificados, se ha realizado mediante la plataforma Sequenom IPLEX MassARRAY Oro (Sequenom, San Diego , California) en el Instituto Gulbenkian de Ciencias, Lisboa, Portugal. Los cebadores se diseñaron utilizando MassARRAY Ensayo Diseño de software 3.1 (Sequenom, San Diego, California) y genotipificación se llevó a cabo por un investigador que desconocía el estado de la muestra (es decir, a partir de casos o de control de los sujetos). La calidad de genotipos se evaluó mediante un análisis por duplicado de 10% de las muestras, lo que demostró una tasa de concordancia del 100%.
Análisis estadístico
Χ
2
y Wilcoxon-Mann Whitney se utilizaron para comparar la distribución de frecuencias de la edad, el sexo, y los polimorfismos genéticos en el 5p15, 6p12, 6p21 y 15q25
loci
y la distribución de alelos entre los casos y controles. Por otra parte, el
Χ
2 se utilizó
de prueba para verificar que la distribución de alelos observada en el grupo control estaba en equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). El odds ratio (OR) e IC del 95% por el efecto de las variantes polimórficas en el riesgo de CPNM se estimaron mediante regresión logística análisis univariados y multivariados, que se ajustaron por sexo y edad como variables continuas. La probabilidad informe falso positivo (FPRP) se calculó para asociaciones significativas observadas en las pruebas multivariables de acuerdo con el estudio realizado por wacholder y colegas [33]. Además, se analizaron SG y SLP mediante curvas de Kaplan-Meier. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras, y la significación se consideró para
p Hotel & lt; 0,05. El análisis de datos se realizó a través de IBM® SPSS Statistics, versión 19.0.
Resultados
del paciente clínico-patológicas de datos
Durante el período de estudio, que incluyó a 144 pacientes consecutivos con NSCLC y 144 controles (Tabla 2). La mediana de edad fue de 61 años (rango: 32-89) en el grupo NSCLC y 48 años (rango: 35-65) en el grupo de control. Tablas 3 y 1S demuestran la relación entre la distribución de las frecuencias de alelo variante polimórficos en el grupo control y el equilibrio de Hardy-Weinberg. Todos los controles se encontraban en HWE. Las proporciones de distribución de sexo eran los mismos entre los pacientes con NSCLC y controles (emparejados 01:01).
Susceptibilidad Evaluación
Por análisis univariados y multivariados ajustados por género y edad (cuadros 3 y 1S), se encontró una asociación significativa entre rs9295740 G /a (6p21) y el riesgo general de NSCLC (OR = 1,978; IC del 95%: 1,076-3,636), que era principalmente en varones (OR = 1,921, IC del 95%: 0,942-3,919). Hemos observado que el grupo de genotipo AA rs9295740 GA + representó un aumento de casi estadísticamente significativa en el riesgo de NSCLC en comparación con el grupo de genotipo rs9295740 AA (OR CI = 1,742, 95%: 0,979-3,098). Además, se encontró un aumento de casi estadísticamente significativa en el riesgo global para el NSCLC rs12914385 (
CHRNA3
) C /T variación polimórfica (OR = 1,835, IC del 95%: 0,964 a 3,490) en comparación con el rs12914385 (
CHRNA3
) variante de C /C (Tabla 3). Por otra parte, el rs12914385 (
CHRNA3
) grupo de genotipo CT + TT demostró una asociación significativa con el riesgo de CPNM (OR = 1,837; IC del 95%: 1,002-3,369).
Al evaluar la asociación entre las variantes polimórficas en el 5p15, 6p12, 6p21 y 15q25
loci
y el subtipo histológico, se observó una asociación entre las dos rs3024994 polimorfismos genéticos (
VEGF
intrón 2) T /C y rs401681 ( CLPTM1L) C /T y el subtipo histológico no escamosa (OR = 5,315, IC del 95%: 1,256 a 22,479 y OR = 3,273, IC del 95%: 1,006 a 10,648, respectivamente)
Un cálculo FPRP demostrado. que todo el mencionado asociaciones de polimorfismos significativos (es decir, rs9295740 (vWF G /A), rs12914385 (CHRNA3 C /T), rs3024994 (VEGF intrón 2 T /C), y rs401681 (CLPTM1L C /T)) siguió siendo significativa ( FPRP≤0.5) cuando se considera una asociación probabilidad antes de ≥10%.
los biomarcadores predictivos (primera línea Régimen de respuesta en frecuencia) guía
la Tabla 4 resume las relaciones entre las variaciones polimórficas estudiados en este documento y el resultado NSCLC sobre todo con respecto a la FC de la primera línea régimen, SLP y la SG. Para el 5p15
locus
, se encontró que el rs4635969 (
de TERT) grupo de genotipo CT + TT tenía un RR general de 44,4% en comparación con el genotipo rs4635969 CC,
p
= 0,006 (Tabla 4). Se encontró que tres variantes polimórficas en el 6p12
locus
eran biomarcadores predictivos para el régimen basado en platino general. El rs3025035 (
VEGF
intrón 7) genotipo CT tuvo un RR general más alta que la rs3025035 (
VEGF
intrón 7) genotipo CC (72,2% frente a 35,5%,
p
= 0,005). El rs833061 (
VEGF
-460) genotipo CT tuvo un RR ligeramente inferior a la rs833061 (
VEGF
-460) genotipo CC (42,9% frente a 43,8%,
p
= 0,036). El rs833070 (
VEGF
intrón 2) grupo de genotipo AG + GG tenía un poco de RR interno que el grupo de genotipo AA (42,6% frente a 43,8%,
p = 0,011
). El rs9295740 G /A genotipo en el 6p21
locus
tuvo un RR general más alto que el genotipo GG rs9295740 (50% frente a 41,8%,
p = 0,042
; Tabla 4). No se encontraron biomarcadores predictivos para el régimen basado en platino de primera línea en el 15q25
locus
.
La supervivencia libre de progresión
El PFS general de la cohorte fue de 5 meses (rango: 3,95 a 6,40). Los datos de PFS y polimorfismo genético se resumen en las Tablas 4 y 2S. Sólo dos
loci
tenía variantes polimórficas con un impacto en la SSP: rs9295740 G /A (6p21) y rs401681 C /T (15q25). El genotipo rs9295740 GA en el
locus 6p21
demostró una tendencia hacia la SLP más altos que los genotipos GG rs9295740 y rs9295740 AA: 6 meses (rango: 3,21 a 8,78) frente a 4 meses (rango: 2,06 a 5,93) frente a 4 meses (rango: 0,39 a 7,60), respectivamente,
p = 0,074
. Sin embargo, el grupo de genotipo AA rs9295740 GA + presentaron una SSA mayores que el grupo rs9295740 genotipo GG: 6 meses (rango: 4,31 a 7,68) frente a 4 meses (rango: 2,06 a 5,93), respectivamente,
p =
0,034. El 5p15
locus
genotipo TT rs401681 tenía una SSA más altos que los genotipos CC rs401681 y rs401681 CT: 7 meses (0.001-14.04) frente a 2 meses (rango: 0,945 a 3,05) frente a 5 meses (rango: 3.22- 6,77) meses, respectivamente,
p = 0,021
(Figura 1A).
curva de Kaplan-Meir de la supervivencia global (OS) para el rs3025010 (
VEGF
intrón 5 ) C /T polimorfismos genéticos (B). Curva de Kaplan-Meir de la supervivencia global (OS) para el rs2010963 (
VEGF
+405) polimorfismos genéticos G /C (C). Curva de Kaplan-Meir de la supervivencia global (OS) para la rs31489 C /A polimorfismos genéticos (D). Curva de Kaplan-Meir de la supervivencia global (SG) para los genotipos rs31489 CA + AA frente al genotipo CC rs31489 (E). Curva de Kaplan-Meir de la supervivencia global (OS) para rs401681 C polimorfismos genéticos /T (F).
supervivencia global
El sistema operativo de la población estudiada fue de 10 meses (rango : 8,11 a 11,88). Las variantes polimórficas en el
loci 6p12, 6p21 y 5p15
se asociaron significativamente con OS (Tabla 4). Dos variantes polimórficas en el locus 6p12
se asocia con el sistema operativo. En sólo el subtipo histológico no escamoso, el rs3025010 (
VEGF
intrón 5) CT genotipo tenía un sistema operativo más alto que el rs3025010 (intrón VEGF 5) TT y rs3025010 (VEGF intrón 5) genotipos CC: 13 meses ( rango: 9,63 a 16,36) frente a 10 meses (rango: 0,0001 a 20,22) frente a los 6 meses (rango: 3.16-8.83), respectivamente,
p = 0,047
(Figura 1B). Por otra parte, sólo en las fases III B y IV, el rs2010963 (
VEGF
405) genotipo GC tenía un sistema operativo más alto que el rs2010963 (
VEGF
405) GG y rs2010963 (
VEGF
+405) genotipos CC: 13 meses (rango: 8,70 a 17,29) frente a los 9 meses (rango: 4,17 a 13,82) frente a 3 meses (rango: 0,0001 a 8,88), respectivamente,
p = 0,042
(Figura 1C). El grupo rs9295740 genotipo AA + GA en el 6p21
locus
tenía un sistema operativo más alto que el grupo rs9295740 genotipo GG: 13 meses (rango: 9,38 a 16,61) frente a los 9 meses (rango: 5,91 a 12,08),
p = 0,045
.
Dos variantes polimórficas se asociaron con el sistema operativo en el 5p15
locus
. Hemos observado que en sólo el no pequeñas subtipo histológico, los genotipos AA y rs31489 rs31489 CA, tuvieron una SG más altos que el genotipo CC rs31489: 13 meses (rango: 6,98 a 19,01) frente a los 13 meses (rango: 6,33 a 19,66) versus 6 meses (rango: 1,104 a 10,896), respectivamente,
p = 0,029
(Figura 1D y 1E). Por otra parte, el genotipo CT rs401681, tuvieron una SG más altos que los genotipos TT rs401681 y rs401681 CC: 13 meses (rango: 8,61 a 17,38) frente a 10 meses (rango: 5,10 a 14,89) frente a los 6 meses (rango: 3,02 a 8,97), respectivamente ,
p = 0,046
(Figura 1F).
> NSCLC Riesgo Biomarcadores
En 2009, Landi
et al.
informaron que la acetilcolina nicotínico variantes del gen del receptor en el cromosoma 15q25 se asociaron con un riesgo elevado de cáncer de pulmón en general [10]. Estos polimorfismos de nucleótido único (SNP) también se asociaron fuertemente con todos los principales grupos histológicos de los pacientes que eran fumadores actuales y anteriores [10]. En nuestro estudio, el rs9295740 G /A genotipo (6p21) se asoció con el riesgo de CPNM en Portugal principalmente en varones. En 2012, Bae
et al.
Informaron los resultados de un estudio coreano que evaluaron 1.094 pacientes coreanos y 1.100 controles sanos [12]. Los autores no encontraron ninguna asociación entre los polimorfismos rs9295740 G /A y el riesgo de cáncer de pulmón en una población coreana. Este hecho puede explicarse por divergencias en la expresión genómica de diferentes poblaciones, como se informó anteriormente [34]. Además, se encontró una tendencia para la asociación con la evaluación y las condiciones de riesgo, incluyendo el riesgo de CPNM en los hombres y rs833061 (
VEGF
-460) C polimorfismos /T, NSCLC y rs12914385 general
CHRNA3
C /polimorfismos T, en general NSCLC y rs8034191 polimorfismos (LOC123688) T /C y el riesgo de CPNM en los hombres y polimorfismos rs931794 G /a. Los estudios asiáticos anteriores [11], [12] también informó de las variantes polimórficas en el 15q25
locus
y el riesgo de CPNM, lo que sugiere que la inestabilidad en el 15q25
locus
podría ser un importante mediador de la carcinogénesis del cáncer de pulmón . Aunque el 5p15
locus
se había informado anteriormente [35] que se asocia con la susceptibilidad al cáncer de pulmón debido a la telomerasa transcriptasa inversa y el labio leporino y el paladar transmembrana efectos de genes-1 como revertir, hemos podido encontrar una asociación entre rs4635969 C /polimorfismos T y el riesgo de CPNM. En el 6p12
locus
, se observó una asociación estadísticamente significativa entre casi el rs833061 (VEGF -460 C /T) polimorfismo y el riesgo de CPNM en los hombres. En 2008, Zhai
et al.
Llevó a cabo un estudio que evaluó 1.900 casos y 1.458 controles en una población caucásica [17]. Zhai y sus colegas encontraron ninguna asociación significativa entre rs833061 y NSCLC, lo que sugiere que el 6p12
locus
tiene ninguna relación con la susceptibilidad general de cáncer de pulmón. Sin embargo, nuestro estudio demuestra que las variantes en el
loci 6p12 y 15q25
como rs3024994 (
VEGF
intrón 2) T /C y rs401681 C /T, respectivamente, se asociaron significativamente con la no riesgo histología del cáncer de pulmón escamoso. En 2012, un grupo chino evaluó 196 pacientes con cáncer de pulmón y 229 controles sanos [36]. Este grupo encontró que múltiples variantes 5p15 contribuyeron a la susceptibilidad de adenocarcinoma de pulmón [36].
NSCLC predictivo Biomarcadores
EGFR
mutaciones en los exones 19 y 21 son los más eficaces, predictivo biomarcadores de la respuesta a la ITC del EGFR de primera línea de tratamiento avanzado NSCLC [37], [38]. En este contexto, la búsqueda de nuevos biomarcadores predictivos para el tratamiento sistémico global sigue siendo un reto para los clínicos e investigadores. Por otra parte, tres variantes polimórficas en el
loci
demostró una influencia significativa en la tasa de respuesta global de las terapias sistémicas de primera línea con independencia del régimen elegido incluyendo rs3025035 6p12 y 6p21 (
VEGF
intrón 7) C /T, rs833061 (
VEGF
-460) C /T, y rs9295740 G /A. Estos resultados pueden conducir potencialmente a biomarcadores útiles para la predicción terapéutico. Es importante destacar que estos polimorfismos genéticos pueden ser evaluados utilizando muestras de sangre, aumentando su aplicación clínica. Mientras tanto, estos hallazgos pueden apoyar la idea de que la modulación de VEGF puede ser un jugador clave en la carcinogénesis del cáncer de pulmón y la agresividad, que fue sugerido previamente en modelos preclínicos y de la traducción [5], [39].
NSCLC pronóstico los biomarcadores
Nuestro estudio también evaluó el pronóstico de NSCLC mediante la evaluación de los 19 SNPs y su relación con la SLP y la SG. Nuestro estudio demostró que una variante polimórfica en el 5p15
locus
, rs401681 C /T, se asoció con el PFS de los tumores de células no escamosas. En informes anteriores [8] demostraron que el subtipo histológico de pacientes con CPNM se asocia con diferentes comportamientos clínicos en pacientes con NSCLC. También se encontró que otra variante polimórfica en 6p21, rs9295740 G /A, demostró una influencia casi estadísticamente significativa en el PFS para todos los pacientes con NSCLC. Se encontró que cuatro SNPs se asociaron con la supervivencia global NSCLC (por ejemplo, rs3025010 (
VEGF
intrón 5) C /T (en 6p12), rs2010963 (
VEGF
405) G /C (en 6p12), rs31489 C /a (en 5p15) y rs401681 C /T (en 5p15)). En 2008, Heist
et al.
[16] demostraron que la rs2010963 (
VEGF
405) genotipo GC se asoció con una mejor supervivencia que los genotipos GG y CC, que está de acuerdo con nuestros resultados. Sin embargo, en 2010, Dong
et al.
[20] proyectarán 54 SNPs en 568 pacientes chinos con NSCLC y se evaluó la asociación de los
VEGF Opiniones y
EGFR
polimorfismos genéticos con NSCLC pronóstico. Este estudio no encontró una asociación entre rs3025010 (
VEGF
intrón 5) variantes C /T y la supervivencia NSCLC. GWAS [10], [11] y otros estudios [12], [36], [40] encontró que el 5p15
locus
estaba asociado con la susceptibilidad al cáncer de pulmón, pero ninguno de los estudios informó preocupaciones con respecto a la supervivencia global . Este es el primer estudio para informar de que las variantes polimórficas, por ejemplo, rs31489 C /A y rs401681 C /T, en el 5p15
¿Cuáles son locus asociado con CPNM la supervivencia global y el pronóstico del paciente en una población portuguesa.
Conclusiones
gestión de cáncer de pulmón sigue siendo un reto para los investigadores y médicos de todo el mundo. Se necesita con urgencia el conocimiento global de la biología del cáncer de pulmón. Creemos que los resultados presentados en este estudio proporcionan hallazgos adicionales para la comprensión de NSCLC. Se encontró que 1 SNP en el 6p21
locus
se asocia con el riesgo de CPNM, 1 SNP en el locus 6p12 y 1 SNP en el locus 15q25 se asocia con histología no escamosa, 1 SNP en 5p15 se asocia con la SLP , 2 SNPs en 5p15 y 2 SNPs en 6p12 se asocian con OS, 2 SNPs en 6p12 y 1 SNP en 6p21 se asocian con RR para la terapia de primera línea. Nuestro trabajo sugiere que las variantes en los cromosomas 5p15 y 6p21 son biomarcadores de pronóstico para NSCLC avanzado. Además, las variantes en 6p21 son biomarcadores de riesgo de NSCLC, y variantes en 6p12 y 6p21 son biomarcadores predictivos de NSCLC. En el futuro, los SNPs identificados en los genomas de los pacientes pueden mejorar las estrategias de cribado de NSCLC y manejo terapéutico.
Apoyo a la Información sobre Table S1. .
Análisis de casos y controles de los 19 SNPs
doi: 10.1371 /journal.pone.0072373.s001 gratis (DOC) sobre Table S2. Análisis FODA de los 19 SNPs y pacientes resultado
doi:. 10.1371 /journal.pone.0072373.s002 gratis (DOC)