Extracto
Antecedentes
El papel pronóstico del número de ganglios resecados (NPNE) en N0 patológica (ganglios linfáticos negativos) y Nx (sin ganglios linfáticos examinados) de células no pequeñas cáncer de pulmón (NSCLC) sigue siendo incierto. No se han establecido directrices para NPNE óptimas. En el presente estudio, se evaluó si un mayor número de ganglios resecados (LNS) da lugar a una mejor supervivencia en diferentes categorías de tamaño del tumor en pacientes con CPNM sin LN metastásico.
Método
Un estudio retrospectivo se llevó a cabo. Sobre la base de NPNE (LN = 0, 1-7, & gt; 7) y el tamaño del tumor (T
a: ≤3.5cm, T
b: & gt; 3,5 cm) durante la cirugía, los pacientes se clasificaron en 6 grupos (LN
0T
a, LN
0T
b, LN
1-7T
a, LN
1-7T
b, LN
7 -T
a y LN
7-T
b). La supervivencia y el análisis multivariado se llevaron a cabo para determinar si NPNE combinados con el tamaño del tumor fue significativa para la supervivencia global (OS) o supervivencia libre de enfermedad (DFS) después de ajustar por posibles factores de confusión.
Resultados
total de 428 pacientes fueron incluidos en el estudio. El análisis multivariado demostró que NPNE, tamaño del tumor y el estadio patológico fueron los pronosticadores independientes para OS y DFS. Los datos de nuestro estudio sugieren que la linfadenectomía cáncer de pulmón con más de 7 LN retirados debe considerarse como un punto de referencia para la cirugía o patología en una etapa temprana. La supervivencia fue significativamente mejor en el LN
7-T
un grupo, en comparación con otros 5 grupos (
p Hotel & lt; 0,001).
Conclusiones
el predictor combinado (NPNE combinados con el tamaño del tumor) es un factor pronóstico independiente y un criterio de estratificación razonable en pacientes con patología N0 y Nx NSCLC. La validación de nuestro hallazgo se justifica una mayor investigación en
Visto:. Yang M, Cao H, Guo X, Zhang T, Hu P, Du J, et al. (2013) el número de ganglios linfáticos (resecado NPNE) combinado con el tamaño del tumor como un factor pronóstico en pacientes con Patológica N0 y Nx de células no pequeñas cáncer de pulmón. PLoS ONE 8 (9): e73220. doi: 10.1371 /journal.pone.0073220
Editor: Apar Kishor Ganti, Universidad de Nebraska Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 7 Febrero, 2013; Aceptado: 18 Julio 2013; Publicado: 4 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Yang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por el Provincial de Ciencia y Tecnología de Planificación del Desarrollo de Shandong (2011GGH21819) y Provincial de Ciencia y Tecnología de Planificación del Desarrollo de Shandong (2012G0021836). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón conserva la condición de principal causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres en los Estados Unidos, con 159,480 muertes estimadas en 2013 [1]. A pesar del tratamiento óptimo, la tasa de supervivencia global a los 5 años (aproximadamente 16%) de cáncer de pulmón ha mostrado la menor mejora en comparación con otros tipos de cáncer. Actualmente, los ganglios linfáticos es considerado como una herramienta de estratificación válida y el factor pronóstico más potente para los pacientes con cáncer de pulmón [2]. Sin embargo, 44% de los pacientes con patológica negativa nodo (pN0) enfermedad todavía mueren dentro de los 5 años.
De hecho, el efecto terapéutico de la extensión de la disección de los ganglios linfáticos (LN) y el número óptimo de ganglios linfáticos examinados ( NPNE) durante la cirugía en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) sigue siendo controvertida [3] - [6]. Examinando más LN puede eliminar los ganglios linfáticos micrometástasis, aumentar la probabilidad de lograr una clasificación correcta y luego influir en los datos de supervivencia [7]. Los pacientes que no tenían los LN examinados, lo que denominan "Nx patológica '(pNx), se excluyen a menudo para analizar la correlación entre NPNE y resultados. A medida que estos pacientes son a menudo tratados como patológica N0 en la práctica clínica, que fueron comparativa y tienen algunos puntos en común sobre las características de los pacientes con pN0.
Además, el tamaño del tumor se ha relacionado directamente con la letalidad del cáncer y actuó como un predictor significativo de LN metástasis [8]. Dentro de nuestro conjunto de datos, tanto NPNE y el tamaño del tumor se han tenido en cuenta en los pacientes con CPNM sin ganglios linfáticos metastásicos. El objetivo de nuestro estudio, por lo tanto, fue evaluar el impacto pronóstico de NPNE combinados con el tamaño del tumor. Para lograr el objetivo, se analizaron una serie de 428 pacientes con CPNM que fueron tratados y la identificación como pN0 o pNx quirúrgicamente.
Materiales y Métodos
Pacientes
Los registros clínicos y oficial informes patológicos de los pacientes consecutivos que fueron sometidos a resección quirúrgica para el cáncer de pulmón primario en nuestro instituto entre 2006 y 2009 se revisaron retrospectivamente. La cirugía fue realizada por cirujanos con experiencia en el mismo equipo
La inclusión fueron los siguientes criterios:. La terapia de cirugía y ausencia de LN positivo en espécimen patológicos. Los pacientes que tenían cáncer de pulmón de células pequeñas, metástasis a distancia, la quimioterapia o la radioterapia preoperatoria, el cáncer de doble concomitante, estado de los márgenes quirúrgicos positivos, murieron el plazo de un mes y los que tienen información insuficiente histológico fueron excluidos del estudio (Fig. 1).
la estadificación patológica se llevó a cabo de acuerdo con el actual 7ª edición de la clasificación TNM. Los pacientes con T1N0M0, T2aN0M0, T2bN0M0, T3N0M0 y T4N0M0 tumores fueron identificados como Estadio IA, estadio IB Estadio IIA, IIB y Etapa Etapa IIIA, respectivamente. La exclusión también se aplica a los pacientes en estadio IIIA que tienen la extensión tumoral directa y son diferentes de los verdaderos pacientes con ganglios negativos.
La información relativa a los factores pronósticos potenciales (sexo, edad, estado de fumar, la localización del tumor, histología, el tamaño del tumor , NPNE, extensión de la resección, quimioterapia adyuvante, el estadio patológico, la diferenciación y la invasión de la pleura visceral) se identificaron en consideración. Todos nuestros pacientes fueron tratados de acuerdo con la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) directrices.
Declaración de Ética
Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para que su información se almacena en la base de datos del hospital y se utiliza para investigación. La aprobación ética se obtuvo de Provincial Hospital afiliado a la Universidad de Shandong comité de ética.
Seguimiento
La información de seguimiento se determinó a partir de todos los pacientes a través de los registros médicos o entrevistas telefónicas con el paciente, un familiar o los médicos de referencia [9]. La evaluación constó de los siguientes: radiografía de tórax, tomografía computarizada de tórax, ecografía abdominal, examen de sangre que incluye marcadores tumorales pertinentes, y la resonancia magnética cerebral o gammagrafía ósea si es necesario
Elegimos la supervivencia global (SG) y. supervivencia libre de enfermedad (DFS) como criterios de valoración e investigado las asociaciones entre los pronosticadores potenciales y estos criterios de valoración. OS se calculó, de meses, desde la fecha de la resección definitiva a la hora de la muerte, la censura o el último seguimiento. DFS se calculó, de meses, desde la fecha de la resección definitiva a la fecha de recurrencia o metástasis a distancia, la censura o el último seguimiento.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó mediante el SPSS 18,0 paquete de software estadístico. Se utilizó estadística descriptiva para describir las características de la cohorte del estudio. análisis y curvas de supervivencia se establecieron utilizando el método de Kaplan-Meier y se utilizó la prueba de log-rank para la comparación. Escalonada modelo de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para estimar los cocientes de riesgos (CR) y los intervalos de confianza del 95% (95% IC) para cada variable [10]. Se realizó un análisis multivariado para evaluar cualquier posible asociación entre NPNE y la supervivencia después de ajustar por otros factores de confusión potenciales. A medida que el tamaño del tumor es un factor pronóstico independiente bien establecida [11], en particular nos centramos en los análisis estratificados por NPNE combinados con el tamaño del tumor para comparar la supervivencia entre los pacientes dentro de los diferentes grupos. Para NPNE y el tamaño del tumor, los valores óptimos '' de corte se determinaron utilizando
x
2
puntajes, calculados por medio de la estadística log-rank máximo seleccionados [10]. Los valores de p inferior a 0,05 en una prueba de dos colas fueron considerados estadísticamente significativos. Características de funcionamiento del receptor (ROC) análisis de la curva utilizando los pacientes con estadio patológico que se realizó para confirmar si el valor de corte de NPNE era igualmente aplicable a todos los subgrupos de pacientes.
Resultados
Características de los pacientes
Una serie retrospectiva de 428 pacientes (293 hombres, 135 mujeres, edad media 60 años, rango 23-84 años) que se sometieron a cirugía para el NSCLC se identificó a partir de los archivos originales del Departamento de cirugía Torácica del hospital Provincial de Shandong. características de los pacientes se resumen en la Tabla 1. La distribución del número de ganglios linfáticos de pacientes se muestra en la Fig. 2. La mediana del número de ganglios resecados fue de 13 (rango 0-61), con la mediana del número de estaciones resecados siendo 3 (rango 0-7) (Tabla 2).
valores de corte para el número de ganglios linfáticos y el tamaño tumoral
Usando el mejor enfoque de corte entre las estadísticas de log-rank máximo seleccionados [12], se identificaron 7 y 3,5 cm como los valores óptimos de corte para NPNE y tumor tamaño respectivamente (Tabla 3). Sin ajustar las curvas de Kaplan-Meier estratificando los pacientes de acuerdo NPNE categóricos y el tamaño del tumor se muestran en la Fig. 3 y la fig. 4, respectivamente
(A) Curvas de supervivencia global de los NPNE (
p Hotel & lt; 0,001).. (B) Enfermedad curvas de supervivencia libre de NPNE (
p = 0,004
) guía empresas
(A) Curvas de supervivencia global del tamaño del tumor (
p
. & Lt; 0,001 ). (B) Enfermedad curvas de supervivencia libre de tamaño del tumor (
p Hotel & lt; 0,001)
Análisis multivariado de factores pronósticos
Cuando todo el pronóstico. se identificaron como factores variables categóricas en el análisis multivariante (tabla 4), NPNE, el estadio patológico y el tamaño del tumor era independiente de pronóstico para el sistema operativo y DFS. La edad y la quimioterapia adyuvante tuvieron un impacto significativo sobre la DFS en lugar de sistema operativo, mientras que la invasión de la pleura visceral mostró un alto poder de discriminación únicamente para el sistema operativo. En comparación con el grupo de referencia (Nx), los pacientes con 1 a 7 y & gt; 7 LN negativos tuvieron una supervivencia significativamente mayor después de ajustar por posibles factores de confusión (
p Hotel & lt; 0,001 para el sistema operativo y
p
= 0,001 para DFS). Además, el tamaño del tumor (
p = 0,024
), invasión de la pleura visceral (
p
= 0,006) y el estadio patológico (
p = 0,012
) se asocia también con el sistema operativo. Mientras tanto, el tamaño del tumor (
p = 0,031
), el estadio patológico (
p = 0,030
), la edad (
p = 0,011
) y quimioterapia (
p
= 0,029) se asociaron con DFS. El género, el consumo de tabaco, la localización del tumor, la histología y la extensión de la resección fueron factores importantes en el análisis univariado, pero no alcanzaron valores predictivos en el análisis multivariante. Además, se encontró una interacción estadísticamente significativa entre NPNE y el tamaño del tumor (
p
= 0,001), lo que indica que la ventaja en la supervivencia entre los pacientes con un mayor número de los LN negativos puede estar limitado al tamaño del tumor.
la supervivencia y el número de NPNE
los pacientes en nuestra serie fueron divididos en tres grupos de acuerdo con el número total de los LN: 0, 1-7, y más de 7 (Fig. 3) . Los datos de nuestro estudio sugiere que los pacientes con más de 7 LN separadas mostraron una mejor SG (HR: 0,206; IC del 95%: 0,106 hasta 0,403, p = 0,000) y DFS (HR: 0,366, IC del 95%: 0,201 a 0,668, p = 0,001). Además de otros factores de pronóstico establecidos, el número de los LN resecados fue un factor pronóstico independiente tanto en el análisis univariante y multivariante.
Sin embargo, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia (ambos OS y DFS) de acuerdo con la modelo de 7 LN negativos en pacientes con estadio patológico I (Fig. 5). El punto de corte con la mayor sensibilidad y especificidad para la estimación de los LN negativos óptimos como factor pronóstico se fijó en 3 tras el análisis de la curva ROC (Fig. 6).
(A) 1 LN resecado como punto de corte (
p
= 0,001). (B) 3 LN resecados como punto de corte (
p
= 0,007). (C) 5 LN resecados como punto de corte (
p & gt; 0,05
). (D) 7 LN resecados como punto de corte (
p & gt; 0,05
).
En este modelo, el área bajo la curva (AUC) fue 0,537, 0,586 y 0,719, respectivamente.
Novel Predictor de interés en
con el fin de ser claro a primera vista, el tamaño del tumor menor o igual a 3,5 cm se denomina como "T
a ', mientras que el tamaño del tumor más de 3,5 cm se denominó como "T
b '. Se clasificaron los pacientes en 6 categorías en base a una combinación de NPNE y el tamaño del tumor de la siguiente manera: LN
0T
a, LN
0T
b, LN
1-7T
una , LN
1-7T
b, LN
7-T
a y LN
7-T
b. En el análisis multivariado, el indicador derivado fue un factor pronóstico independiente para el sistema operativo (
p Hotel & lt; 0,001), así como DFS (
p Hotel & lt; 0,001). Higo. 7 ha mostrado las curvas de supervivencia del nuevo indicador. La distribución de las curvas de supervivencia muestra el beneficio de supervivencia (tanto para el sistema operativo y DFS) en el orden apropiado de la siguiente manera: LN
7-T
a, LN
1-7T
a, LN
7-T
b, LN
0T
a, LN
1-7T
b, y LN
0T
b. Entre ellos, LN
7-T
un grupo tenido el mayor estadísticamente significativa OS (HR: 0,444, IC del 95%: 0,251 a 0,785,
p = 0,005
) y DFS (HR: 0,550 , IC del 95%: 0,358 a 0,844,
p = 0,006
) se benefician
(A) curvas de supervivencia global del nuevo predictor (
p Hotel & lt; 0,001).. (B) Enfermedad curvas de supervivencia libre de la nueva predictor (
p Hotel & lt; 0,001).
Discusión
Aquí nos informe sobre el valor pronóstico de NPNE combinado con el tamaño del tumor en una serie de pacientes con CPNM tratados quirúrgicamente. Esta información hacia un mejor pronóstico es digno para ayudar a identificar los pacientes que serían candidatos para un tratamiento más agresivo o no [13], y estratificar los pacientes para ensayos clínicos.
Las guías de la NCCN recomiendan que "N1 y N2 resección de ganglios y la cartografía (ATS mapa) (mínimo de tres estaciones de N2 en la muestra o la disección completa de los ganglios linfáticos) 'debe ser realizada. Aunque servir constantemente como una guía para la terapia en la práctica clínica, patológica estadificación ganglionar del cáncer de pulmón es a menudo muy pobres. Cuando los especímenes de resección pulmonar remanente se volvieron a diseccionaron después de la finalización del informe de patología, los ganglios linfáticos descartadas fueron 1,5 veces más que examinó y el 12% de los pacientes con ganglios negativos patológicos habían desechado los ganglios linfáticos metastásicos [14]. Estos casos pueden introducir mucha incertidumbre en la estadificación ganglionar patológica
.
NPNE se ha definido como un factor de alto riesgo en pacientes con cáncer de pulmón [10]. Sin embargo, como las directrices actuales no han establecido una estrategia quirúrgica óptima con respecto a NPNE. Su valor pronóstico y el número mínimo de los LN para ser examinados son temas polémicos. Varios estudios sugieren que el 11 a 16 fue el número óptimo de los LN eliminado para evaluar el cáncer de pulmón en estadio I [5], [15]. Saji H et al. la recuperación identificada de 10 o más LN puede estar justificada para la evaluación del estado ganglionar, aunque no hubo una diferencia significativa en la supervivencia para los pacientes en estadio I [16]. Llegaron a la conclusión de que los pacientes de 10 o más redes locales tuvieron resultados significativamente peores que los que tienen menos de 10 LN sin tener en cuenta el estado ganglionar. Un informe reciente en ASCO Annual Meeting en el impacto pronóstico de NSCLC NPNE en pN0 demostró que el examen de 8 o más redes locales mejoraron la supervivencia [17]. Sin embargo, la variabilidad de los resultados tal vez debido a las poblaciones heterogéneas realizadas en los estudios.
Nuestros resultados sugieren que sin tener en cuenta la etapa, los pacientes sometidos a cirugía para el NSCLC deben tener al menos 7 LN retirados. Por refinamiento adicional, el modelo de 7 LN negativos no fue estadísticamente significativa para la supervivencia en pacientes con estadio patológico I. Sin embargo, las curvas de supervivencia indicaron que todavía existe una tendencia a un mejor pronóstico para los pacientes con más de 7 LN resecados. El análisis de la curva ROC indica que al menos 3 LN examinados pueden ser óptimas para la etapa I NSCLC pacientes en nuestra serie. Como menos LN en pacientes con el tamaño del tumor pequeño o etapa temprana son tienden a ser examinado, el beneficio terapéutico es bastante modesto para este subgrupo de pacientes. La explicación alternativa es que es menos probable que albergar los LN micrometastásicas. Además, nuestro trabajo también mostró que el examen de los LN 7 negativas en fase II fue más significativo que en la etapa I, que sugirió que la ventaja de supervivencia en pacientes con un mayor número de los LN negativos puede limitarse a el tamaño del tumor o invasión pleural visceral. Puede ser explicar en parte la posibilidad de que los tumores con gran tamaño y de la pleura involucrados frotando contribuyen a la exfoliación de las células cancerosas y, además, llevar a la recurrencia del tumor y la metástasis.
estadio T y NPNE han sido identificados para estratificar a los pacientes con patología N0 y Nx NSCLC [18]. Dentro de nuestro conjunto de datos, tanto NPNE y el tamaño del tumor se demuestran ser los principales factores pronósticos independientes para OS y DFS. Por otra parte, NPNE está estrechamente relacionado con el tamaño del tumor. La novela predictor (NPNE combinados con el tamaño del tumor) tiene una poderosa capacidad de discriminación con respecto al pronóstico de cáncer de pulmón (Fig. 7). Además, como la Fig. 7 muestra, una clara tendencia hacia la mejora de la SG y SLE de LN
0 a LN se observó
7- en la misma categoría de tamaño del tumor. La eliminación de más de 7 LN durante la cirugía mejora la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón, en particular aquellos con el tamaño del tumor de menos de 3,5 cm. A este respecto, NPNE en el cáncer de pulmón se ha demostrado tener un potencial de pronóstico, similar a la de otros tipos de cáncer como el de colon, de mama, esófago y cáncer gástrico [12], [13], [19], [20].
la explicación más potencial para la asociación entre NPNE y la supervivencia es la migración etapa. Los pacientes clasificados como ganglios negativos pueden haber tenido cáncer diseminado a los LN regionales. Por lo tanto, como el número de LNS eliminados aumenta durante la cirugía, la probabilidad de albergar LNS micrometastásicas disminuye y también lo hace la proporción de migración de estadio, que se conoce como el fenómeno Will Rogers [21]. técnicas de inmunohistoquímica adicionales a los convencionales pueden aumentar NPNE micrometástasis encontrado [7].
También vale la pena mencionar que estudios anteriores han arrojado luz sobre el papel pronóstico de la serie de los LN positivos en el cáncer de pulmón [9], [ ,,,0],16], [22]. Para los pacientes en nuestro instituto, hemos informado anteriormente de que más de 5 LN positivos retirados y más avanzada puesta en escena pN llevaron a peores OS y DFS (
p Hotel & lt; 0,0001) [9]. En Fukui y cols. Estudio, las curvas de supervivencia mostraron deterioro escalonado significativo como el número de los LN positivos aumentó. La supervivencia a 5 años de los pacientes con siete o más positivos LN fue significativamente peor en comparación con los que tienen 4-6, 1-3 o 0 LN positivos [22]. A medida que el número de positivos los LN se ha estudiado ampliamente, puede proporcionar información adicional para las categorías pN de la clasificación TNM. Wei S et al. sugirió que los estadios mediante MLN eran más precisa que la actual fase de PN que se basa en la ubicación anatómica [23]. Sin embargo, los beneficios de la cantidad de los LN positivos no estaban disponibles para las opciones de tratamiento durante la evaluación preoperatoria. Se puede comprender mejor el papel de la serie de los LN positivos en la aplicación clínica dependerá de las perspectivas de desarrollo de los estudios de imagen.
En la interpretación de los resultados del análisis actual, también es importante tener en cuenta las limitaciones de este estudiar. En primer lugar, se trata de un análisis retrospectivo de una sola institución y con un tamaño moderado de la muestra. En segundo lugar, la definición de los valores de corte óptimos de NPNE y el tamaño del tumor necesita ser explorado más. En tercer lugar, existe una considerable variabilidad práctica entre los cirujanos y patólogos, lo que puede conducir a los nodos desechados en la pieza operatoria. Además, los tejidos nodales se pueden dividir en unos pocos fragmentos o difíciles de separar de los «en bloque» tejidos disecados. Es decir, es posible que el número real de los LN examinados puede haber sido desestimado.
En conclusión, nuestro estudio indica que el número total de ganglios resecados y el tamaño del tumor son clínicamente importantes. Parece que NPNE combinados con el tamaño del tumor es un factor predictivo independiente importante para la supervivencia en pacientes N0 y NX con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Creemos que la relativamente simple, basada clínicamente, novela predictor puede tener un impacto considerable en la resección quirúrgica. Sin embargo, el poder de discriminación, mecanismos potenciales y rendimiento para la práctica clínica deben ser validados en estudios de cohortes a gran escala.
Reconocimientos
Estamos en deuda con todos los miembros de nuestro laboratorio útil para los comentarios y las discusiones.