Extracto
Objetivo
El papel de la disfunción BRCA en el pronóstico de los pacientes con cáncer de ovario epitelial (EOC) sigue siendo controvertido. Esta revisión sistemática intentó evaluar el papel de la disfunción BRCA, incluyendo BRCA1 /2 de la línea germinal, las mutaciones somáticas, baja en proteínas BRCA1 /o la expresión del ARNm de BRCA1 metilación del promotor, como factor pronóstico en el COE.
Métodos
Los estudios fueron seleccionados para el análisis si se presentó una evaluación independiente del estado de BRCA y el pronóstico en EOC. Para que sea posible la agregación de los resultados de supervivencia de los estudios publicados, su metodología se evaluó mediante una escala de calidad modificado.
Resultados
De los 35 estudios evaluables, 23 identificados estado BRCA dysfucntion como un pronóstico favorable factor. No se detectaron diferencias significativas en la puntuación global de la evaluación de la calidad. La proporción agregada de riesgo (HR) de la supervivencia global (SG) de 34 estudios evaluables sugerido que el estado de la disfunción BRCA tuvo un impacto favorable en la SG (CRI = 0,69; IC del 95%: 0,61-0,79), y cuando estos estudios se clasificaron en BRCA1 /2 mutación y la baja expresión de proteína /ARNm de BRCA1 subgrupos, todos ellos demostraron resultados positivos (HR = 0,67 IC del 95%: 0,57 hasta 0,78; HR = 0,62; IC del 95%: 0.51-0.75; y HR = 0,51, 95% CI: 0,33 a 0,78, respectivamente), excepto para el subgrupo de promotor BRCA1 metilación (HR = CI 1,59, 95%: 0,72-3,50). El meta-análisis de la supervivencia libre de progresión (SLP), que incluyó 18 estudios evaluables, demostró que la condición de la disfunción BRCA se asoció con una mayor SSA en EOC (HR = 0,69 IC del 95%: 0,63-0,76).
Conclusiones
los pacientes con disfunción estado BRCA tienden a tener un mejor resultado, pero se necesita con urgencia más estudios clínicos prospectivos que comparen los diferentes estados BRCA en EOC para definir específicamente el tratamiento más eficaz para los grupos de pacientes diferentes.
Visto: Sun C, Li N, Ding D, Weng D, L Meng, Chen G, et al. (2014) El papel del Estado BRCA en el pronóstico de pacientes con cáncer epitelial de ovario: Una revisión sistemática de la literatura con un meta-análisis. PLoS ONE 9 (5): e95285. doi: 10.1371 /journal.pone.0095285
Editor: Alexander James Roy Bishop, Universidad de Texas Health Science Center en San Antonio, Estados Unidos de América
Recibido: 18 Octubre, 2013; Aceptado: March 26, 2014; Publicado: May 1, 2014
Derechos de Autor © 2014 Sun et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
carcinoma de ovario
epitelial (EOC) es el quinto líder causa de muerte por cáncer en las mujeres [1], y las tasas de supervivencia relativa a cinco años para la última etapa de EOC eran menos del 10% entre 2004 y 2008 [2]. A pesar de los avances en la cirugía y el amplio uso de la quimioterapia basada en platino, el resultado a largo plazo sigue siendo pobre como resultado de las recidivas y la aparición de resistencia a los medicamentos, lo que exige el descubrimiento de biomarcadores para predecir qué pacientes se beneficiarán o no beneficiarse de la quimioterapia sistémica . Por otra parte, la falta de agentes terapéuticos activos para los pacientes con cánceres resistentes al platino impulsa a los investigadores a descubrir nuevas dianas moleculares para ayudar a definir subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse más del tratamiento específico.
En 1996, un estudio caso-control detallado El análisis informó de que las mutaciones BRCA1 /2 de la línea germinal fueron factores pronósticos beneficiosos para los pacientes con EOC [3]. Desde entonces, muchos científicos han tratado de descubrir la verdadera asociación entre el estado de la mutación BRCA1 /2 de la línea germinal y el pronóstico de los COE en estudios posteriores, generando resultados contradictorios [3] - [8]. A pesar de que el mecanismo subyacente a la asociación entre las mutaciones BRCA1 /2 de la línea germinal y la supervivencia no se entiende completamente, i
n vitro
experimentos han demostrado que /2 células deficientes en BRCA1 presentan una deficiencia en la reparación de roturas de ADN de doble hebra del homóloga recombinación [9] - [11]. Este mecanismo biológico puede ser responsable del aumento de la quimio-sensibilidad, lo que resulta en una mayor supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) [12]. Más inspiringly, BRCA1 /2 mutación lleva puede obtener una excelente respuesta por parte de las terapias dirigidas, como el inhibidor de la poli (ADP) ribosa polimerasa (PARP) (olaparib) [13], [14]. Sin embargo, los portadores de mutaciones BRCA1 /2 de la línea germinal sólo representan el 10% y el 15% de los EOC. Afortunadamente, los datos recientes sugieren que muchos de los EOC esporádicos mostrar "BRCAness", o disfunción de los genes BRCA1 /2. Además, en los EOC esporádicos, la expresión de los genes BRCA1 baja detectada por inmunohistoquímica (IHC) o RT-PCR o BRCA1 metilación del promotor también había sido reportado como una herramienta clínicamente útil para proporcionar información importante sobre el pronóstico [15].
El objetivo de este estudio fue evaluar el papel de la condición de la disfunción BRCA, incluyendo /mutaciones BRCA1 2 de la línea germinal /somáticas, baja en proteínas BRCA1 /expresión del ARNm o promotor de BRCA1 metilación en los EOC esporádicos, en el pronóstico de los EOC mediante la realización de una revisión sistemática de la literatura seguido por un meta-análisis, y estimar en qué medida estos estados BRCA influyen en el pronóstico de los pacientes.
Métodos
publicación Selección
Este estudio ha sido registrada en el International Registro prospectivo de Revisiones sistemáticas (Próspero, http://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.asp?ID=CRD42011001747) en 2011. Una búsqueda electrónica en Medline, Embase, y CNKI (china National Infrastructure conocimiento ) se utilizó para seleccionar los artículos con las siguientes palabras: 'neoplasia de ovario "," tumor de ovario "," carcinoma de ovario "," malignidad ovárica "o" cáncer de ovario' y 'BRCA1', 'BRCA2 "o" BRCA *' y ' Prognos * ',' ', "resultado" o "marcador" surviv *. Esta estrategia de búsqueda se complementó mediante el examen de la bibliografía personal de los autores. Para evitar el solapamiento entre las poblaciones de pacientes, cuando los autores informaron los resultados obtenidos en las mismas cohortes de pacientes en varias publicaciones, sólo el más reciente informe o el más completo fue incluido en el análisis. La búsqueda se actualizó en septiembre de 2013. Un estudio debe haber sido publicado como un documento completo en el idioma Inglés o chino. Para ser elegible para la inclusión, los estudios debían cumplir los siguientes criterios: dirigirse cáncer de ovario epitelial y analizaron el pronóstico de los pacientes en función de los estados de BRCA (BRCA1 evaluado /2 mutaciones, expresión de la proteína BRCA1 /2 evaluado a través de IHC o el nivel de ARNm evaluado a través de RT-PCR , y /o evaluados promotor BRCA1 metilación en el tumor primario (no en el tejido metastásico o en el tejido adyacente al tumor)). El resultado primario fue la supervivencia global (SG) y el resultado secundario fue la supervivencia libre de progresión (SLP).
Extracción de datos y la metodología de evaluación
Los datos recuperados de los informes incluidos autores, años de estudios y publicaciones, recursos de los pacientes, tamaño de la población, métodos, histología, estadio y tratamiento. Para evitar sesgos en el proceso de abstracción de datos, tres revisores (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) resumieron los datos comparados de forma independiente y posteriormente los resultados. Todos los datos fueron verificados por la consistencia interna, y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión
.
Para evaluar la metodología, tres investigadores (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) leer cada publicación independiente y marcados de acuerdo a la europea Grupo de Trabajo del cáncer de pulmón (ELCWP) escala de puntuación, con algunas modificaciones (Método S1 en el archivo S1) [16]. Las puntuaciones se compararon, y se alcanzó un valor de consenso para cada elemento de los que han participado al menos dos investigadores. La puntuación se evalúa una serie de aspectos de la metodología, los cuales fueron agrupados en cuatro categorías principales: diseño, métodos de laboratorio, la generalización de los resultados y el análisis de los datos del estudio. Cada categoría tiene una puntuación máxima de 10 puntos, dando una puntuación total máxima teórica de 40 puntos. Los resultados finales se expresaron como porcentajes que van del 0 al 100%, con valores más altos que reflejan mejor la calidad metodológica.
Métodos Estadísticos
Un estudio se considera significativa si el valor P para la prueba estadística comparación de las distribuciones de supervivencia entre los grupos de la disfunción BRCA y el estado BRCA normal fue & lt; 0,05. El estudio se llama "positiva" cuando el estado de la disfunción BRCA se encontró como factor pronóstico favorable para la supervivencia. Otras situaciones se denominan "negativa", incluso cuando se encontró una diferencia significativa en la supervivencia, pero el grupo de pacientes con disfunción estado BRCA les fue peor.
Las pruebas no paramétricas se utilizaron para comparar la distribución de las puntuaciones de calidad de acuerdo con el valor de una variable discreta (Mann-Whitney).
para la agregación cuantitativa de los resultados de supervivencia, que mide el impacto de la condición de la disfunción BRCA en el pronóstico por la razón de riesgo (HR) entre las distribuciones de supervivencia de los dos grupos de estatus BRCA. Para cada estudio, el HR fue extraído o estimarse mediante un método que dependía de los resultados proporcionados en la publicación. El método más preciso era para recuperar la estimación de recursos humanos y su varianza a partir de los resultados reportados o para calcular directamente mediante los parámetros proporcionados por los autores para el análisis univariado: El intervalo de confianza (IC) para la AR, la estadística de log-rank, su
P-valor
o la estadística OE (diferencia entre el número de eventos observados y esperados). Si estos parámetros no estaban disponibles, se evaluó el número total de eventos, el número de pacientes en riesgo de cada grupo y la estadística de log-rank o de
P
-valor, lo que permite el cálculo de una aproximación de la estimación de recursos humanos. Por último, si los únicos datos útiles fueron en forma de representaciones gráficas de las distribuciones de supervivencia, se extrajeron las tasas de supervivencia de los períodos fijados para reconstruir la estimación de recursos humanos y su varianza, con el supuesto de que durante el estudio de seguimiento, la tasa de pacientes censurado era constante [17]. Si se utiliza este último método, tres personas independientes leen las curvas para reducir la imprecisión en las variaciones de lectura.
Si la supervivencia se informó por separado para los subgrupos particulares, estos resultados fueron incluidos en el meta-análisis de los subgrupos correspondientes. Los mismos pacientes nunca se consideraron más de una vez en cada análisis. Las estimaciones de recursos humanos individuales se combinaron en una HR general usando el método publicado por Yusuf S y Peto R et al [18]. Si la hipótesis de homogeneidad que se debía rechazar, se utilizó un modelo de efectos aleatorios, como segundo paso. Por convención, un HR observada & lt; 1 implicaba una mejor supervivencia para el grupo con el estado de la disfunción BRCA. Este impacto del estado de BRCA en la supervivencia se consideró estadísticamente significativo si el IC del 95% para el conjunto de recursos humanos no incluyó 1.
Las líneas horizontales indican el IC del 95%, y cada cuadro representa la estimación puntual de recursos humanos; el tamaño de la caja es proporcional al número de pacientes incluidos en el estudio. Un gráfico de embudo y la prueba de regresión lineal de Begg se utilizaron para investigar cualquier posible sesgo de publicación [19]
Para todos los análisis, un
valor de p
dos caras de. & Lt; 0,05 fue considerado para ser Estadísticamente significante. Todos los análisis se realizaron con el programa SPSS versión 13.0 (SPSS, Chicago, IL) y el software STATA versión 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Los estudios que eran elegibles para la revisión sistemática fueron llamados 'elegibles', y los que proporcionan datos para el metanálisis fueron llamados "evaluables".
resultados
Selección de los estudios y las características
la búsqueda primaria se obtuvo un total de 1.231 publicaciones, 1030 de los cuales fueron excluidos por el cribado título. Se revisaron los resúmenes de los 201 artículos restantes, lo que resulta en 162 siendo excluidos y dejando como artículos 39 candidatos [3] - [8], [15], [20] - [51]. Para llegar a una decisión final sobre qué artículos debían ser incluidos en el meta-análisis, se examinaron los 39 papeles en detalle, lo que dio lugar a la mayor exclusión de 4 trabajos porque la información de la supervivencia no estaba disponible para los tres documentos [29], [35 ], [42] los sujetos [46] y uno de estudio coinciden en parte con un estudio posterior que los autores publicaron seis años más tarde [26] (Figura 1). Todos los artículos elegibles fueron revisados por tres investigadores independientes. Las características principales de los 39 estudios elegibles para la revisión sistemática, que fueron publicados entre 1996 y 2013, se muestran en la Tabla S1 S1 en el archivo. Todas las literaturas elegibles fueron estudios de casos y controles. Un total de 26 estudios investigaron los genes BRCA1 /2 de la línea germinal y /o mutions somáticas, mientras que baja en proteínas BRCA1 /ARNm expresiones y estados de metilación del promotor de BRCA1 en los EOC esporádicos fueron estudiados en nueve, dos y dos estudios, respectivamente.
Como se muestra en la Tabla 1, se realizaron 26 estudios en BRCA1 /2 de la línea germinal y /o mutions somáticas. Veintiún (21/26, 80,8%) estudios investigaron la línea germinal BRCA1 /2 mutación por sí sola, cuatro (4/26, 15,4%) estudios investigaron el estado de mutación BRCA incluyendo la línea germinal y somática BRCA1 /2 mutación juntos, y el uno (1 /26, 3,8%) estudio investigó la disfunción izquierda secundaria a la línea germinal BRCA1, mutación BRCA1 somática o promotor de BRCA1 metilación. La información detallada de estos 26 estudios se enumeran en la Tabla 1. Dieciocho (18/26, 69,2%) documentos de BRCA1 identificado /2 mutación como un buen factor pronóstico de supervivencia, mientras que los restantes ocho (8/26, 30,8%) llegó a la conclusión de que BRCA1 /2 mutación no era un factor pronóstico de supervivencia. se utilizó
la inmunohistoquímica (IHC) en 9 estudios para detectar la baja expresión de la proteína BRCA1 en los EOC esporádicos. El anticuerpo clon MS110 se utilizó en 88,9% (8/9) de los estudios. Varios procedimientos experimentales se realizaron con el mismo valor de corte (& lt; 10% de células positivas) a excepción de un estudio [49], y la proporción resumen de baja expresión de BRCA1 (con valor de corte como & lt; 10% de células positivas ) en el cáncer de ovario esporádico fue del 55,2% (Tabla 2).
expresión del ARNm de BRCA1 y promotor de BRCA1 metilación en los EOC esporádicos fueron estudiados en dos artículos cada uno. En ambos artículos se identificaron a la baja expresión de BRCA1 ARNm como significativamente mejor predictor de pronóstico, mientras que los otros dos documentos sobre promotor de BRCA1 metilación mostraron resultados negativos (Tabla 3).
Evaluación de la Calidad
en general, la puntuación global de evaluación de la calidad, expresada en porcentaje, osciló entre el 36,7% y el 89,4%, con una mediana de 70,6% (Tabla S2A en archivo S1, media ± SD se muestran los valores).
No se estadísticamente se encontraron diferencias significativas de las puntuaciones entre el 35 evaluables y 4 estudios no evaluables. Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas entre las puntuaciones de los 26 estudios positivos y negativos 13 estudios, con excepción de los positivos tenían mejores calificaciones de sub-métodos de laboratorio (
P
= 0,016). La diferencia en las puntuaciones globales y cuatro subgrupos entre los estudios clasificados de acuerdo a los tipos de estados de disfunción BRCA no fue significativa.
Tabla S2 B en el Archivo S1 muestra las puntuaciones de los 35 estudios clasificados como evaluables para la meta- análisis. No hubo diferencia significativa entre los estudios significativos y no significativos en la puntuación global, a excepción de la sub-score de generalización (
P = 0,013
). Por otra parte, los diferentes tipos de estado de la disfunción BRCA no afectaron a la evaluación global de la calidad o las cuatro puntuaciones del subgrupo.
El metanálisis de Estado del BRCA y el sistema operativo del cáncer ovárico
La ausencia de cualitativo importante diferencias entre los ensayos positivos y negativos nos permitió realizar una agregación cuantitativa de los datos de supervivencia. El análisis de subgrupos se realizó debido a la heterogeneidad de los ensayos fue evidente: los estudios han reportado en pacientes con diferentes estados de disfunción BRCA (BRCA1 /2 de la línea germinal /mutaciones somáticas, la expresión de los genes BRCA1 baja probada por IHC o RT-PCR, y promotor de BRCA1 metilación en esporádicos EOC). En este estudio, los estudios de la línea germinal se combinaron, somáticas mutaciones BRCA1 /2 juntos como una sola intervención llama el /2 mutaciones BRCA1 en metanálisis de subgrupos.
El meta-análisis global del sistema operativo incluyen 34 estudios con 7.986 agregables pacientes (uno estudia sólo proporcionaron PFS). La prueba de heterogeneidad general fue significativa (
Me
2
= 61,7%,
P
= 0,000), que entró en primer lugar a partir del subgrupo BRCA1 /2 mutación (
I
2
= 64,4%,
P
= 0,000), mientras que la heterogeneidad de los tres subgrupos restantes (baja expresión de BRCA1 por IHC o RT-PCR y promotor de BRCA1 metilación en los EOC esporádicos) no fue significativa . estado de la disfunción BRCA se asoció con un mejor sistema operativo, con HR = 0,69 IC del 95%: 0,61 a 0,79 en el modelo de efectos aleatorios (RR de 0,72, 95%: 0,61 a 0,79 en el modelo de efectos fijos). En el análisis de subgrupos según los diferentes estados de BRCA, BRCA1 /2 mutaciones (1.686 casos y 4.941 controles) y baja expresión de BRCA1 por IHC (500 casos y 362 controles) o RT-PCR (72 casos y 49 controles) fueron estadísticamente significativamente mejor pronóstico factores de supervivencia (HR = 0,69 IC del 95%: 0,59 a 0,80; HR = 0,62; IC del 95%: desde 0,51 hasta 0,75; y HR = 0,51; IC del 95%: 0,33 hasta 0,78 en el modelo de efectos aleatorios, respectivamente; y HR CI = 0,72, 95%: 0,67 a 0,78; HR = 0,62; IC del 95%: 0,51 a 0,75; y HR = 0,51, IC del 95%: 0,33 a 0,78 en el modelo de efectos fijos, respectivamente). Sin embargo, el promotor de BRCA1 metilación (62 casos y 196 controles) no se asoció con un mejor pronóstico (HR = 1,59 IC del 95%: 0,72 a 3,50 en el modelo de efectos aleatorios y HR = 1,40; IC del 95%: 0,94 a 2,09 en el modelo de efectos fijos) (Figura 2)
Las líneas horizontales representan el 95% IC.; diamantes representan las estimaciones de resumen con los correspondientes IC del 95%. Prueba de heterogeneidad:
P = .000
,
I
2 = 61,7%. Un modelo de efectos aleatorios se utilizó para el análisis.
Cuando la mutación BRCA se subdividió en BRCA1 o BRCA2 subgrupos, el meta-análisis mostró que ambas mutaciones BRCA1 y BRCA2 predijeron una mejor SG (HR = 0,78, 95 % IC: 0,69 a 0,87 y HR = 0,65 IC del 95%: 0,50 a 0,86 en un modelo fijo y de efectos aleatorios, respectivamente) (Figura 3A, 3B)
a:. mutación BRCA1. B: la mutación BRCA2. Las líneas horizontales representan el 95% IC; diamantes representan las estimaciones de resumen con los correspondientes IC del 95%. Prueba de heterogeneidad: A:
P = .251
,
I
2 = 20,2%, se utilizó un modelo de efectos fijos; B:.
P = .023
,
I
2 = 55,1%, se utilizó un modelo de efectos aleatorios
El metanálisis de BRCA el estado y la SSP del cáncer ovárico
El meta-análisis general de la SSP incluyeron 18 estudios con 3.394 pacientes evaluables. La heterogeneidad general y la heterogeneidad de todos los subgrupos no fueron significativas. estado de la disfunción BRCA se asoció con una mejor SSA en el cáncer de ovario, con HR = 0,69 (IC del 95%: 0,63 hasta 0,76, el modelo de efectos fijos). En el análisis de subgrupos de acuerdo a diferentes estados de BRCA, BRCA1 /2 mutación y la baja expresión de BRCA1 por IHC fueron predictores estadísticamente significativos para la ya PFS (HR = 0,65 IC del 95%: 0,57-0,73 y HR = 0,69; IC del 95%: 0.57- 0.83 en un modelo de efectos fijos, respectivamente). Sin embargo, el promotor de BRCA1 metilación no se asoció con mejores SLP (HR = 1,40 IC del 95%: 0,95 a 2,05) (Figura 4)
Las líneas horizontales representan el 95% IC;. diamantes representan las estimaciones de resumen con los correspondientes IC del 95%. Prueba de heterogeneidad:
P = .118
,
I
2 = 29,3%. Se utilizó un modelo de efectos fijos.
sesgo de publicación
estadísticas de sesgo de publicación se determinó mediante la prueba de regresión lineal de Begg. No se encontró el sesgo de publicación para los estudios utilizados para el meta-análisis de la supervivencia global (test de Begg,
P = 0,221
) (Figura 5A); Por otra parte, hay no se encontró ningún sesgo de publicación para los estudios utilizados para el metanálisis de la SSP (prueba de Begg,
P = 0.880)
(Figura 5B): perfil
A:. embudo parcelas de Begg para todos los estudios incluidos informó con el sistema operativo, la línea discontinua representa el 95% intervalos de confianza (IC). Los círculos representan los estudios individuales. La prueba de Begg:
P = 0,221
. B: gráficos de embudo de Begg para todos los estudios incluidos informó la SSP, la línea discontinua representa el 95% intervalos de confianza (IC). Los círculos representan los estudios individuales. La prueba de Begg:.
P = 0,880
Discusión
Nuestra revisión sistemática de la literatura y meta-análisis demuestran un mejor pronóstico en pacientes cuya BRCA1 pantalla EOC /2 disfunción, en relación con aquellos cuya pantalla BRCA1 normal de la función /2 EOC. Aunque la comparación de beneficio pronóstico entre BRCA1 y BRCA2 no era factible, los CR agregados indica que los pacientes con una mutación BRCA2 (HR = 0,65) pueden tener un mejor pronóstico que los pacientes con una mutación BRCA1 (HR = 0,78). Durante la preparación de este manuscrito, Bolton et al también informaron BRCA1 /2 mutación de línea germinal se asoció con mejores portadores de supervivencia y BRCA2 tenía el mejor pronóstico, estos resultados son consistentes con nuestros resultados [52].
A pesar de BRCA1 /2 portadores de mutaciones de la línea germinal sólo representan una pequeña proporción de los EOC, por fortuna, se ha estimado que aproximadamente el 50% de los EOC esporádicos muestran una disfunción de BRCA1 /2 a través de diferentes mecanismos. Nuestro estudio es el primer meta-análisis, a nuestro entender, para evaluar si el bajo nivel de expresión de BRCA1 /2 de los EOC esporádicos podría mostrar efectos similares sobre el pronóstico de BRCA1 /2 portadores de mutaciones. Nuestros resultados mostraron que la baja expresión de BRCA1 medido por IHC o RT-PCR, pero no promotor de BRCA1 metilación es un buen factor pronóstico tanto para la SG y la SLP en los pacientes de los EOC esporádicos, lo que indica que el estado de BRCA1 expresión baja en los EOC esporádicos muestran efectos clínicos similares en el pronóstico a la línea germinal portadores de mutaciones. Sin embargo, todavía es difícil sacar una conclusión definitiva debido a que estos resultados se basaron en pequeñas cantidades y requieren confirmación en estudios más amplios, especialmente para la expresión de BRCA1 bajo medido por RT-PCR y el estado de metilación del promotor de BRCA1. Swisher et al había declarado que el promotor de BRCA1 metilación se produce sólo en una pequeña proporción de cáncer de ovario esporádico con baja expresión de BRCA1 [33], por lo tanto, otros mecanismos que podrían causar baja expresión de BRCA1 tienen que investigarse más a fondo.
nuestro estudio, los pacientes cuyo EOC muestra la disfunción BRCA tenía un pronóstico favorable. productos BRCA1 /2 genes juegan un papel fundamental en los mecanismos de reparación del ADN. El mejor pronóstico de los pacientes con disfunción BRCA puede explicarse por su incapacidad para reparar roturas en el ADN de doble cadena causadas por la quimioterapia basada en platino. Como hemos mencionado anteriormente, aunque la comparación del beneficio pronóstico entre el BRCA1 y BRCA2 no era factible, el HR agregada para el sistema operativo para los mutantes BRCA2 fue inferior al de los mutantes BRCA1. Se ha establecido por varios grupos de investigación que las células BRCA2 mutados son recombinación deficiente y objeto de reducir significativamente la reparación de recombinación homóloga de ADN de doble filamento se rompe [13], [53]. Funcionalmente, la función primaria de BRCA2 parece ser la regulación de la proteína RAD51, que se requiere para de doble filamento romper la reparación por recombinación homóloga [10], lo que indica que las lesiones BRCA2 causan más sustanciales defectos de recombinación homóloga que las lesiones BRCA1, porque BRCA1 es más versátil. Sin embargo, hasta la fecha, no existen informes respecto a la asociación entre la expresión de BRCA2 baja y el pronóstico de los pacientes con EOC esporádicos. Por lo tanto, se necesitan grandes estudios poblacionales con urgencia para descubrir la proporción de pacientes de expresión bajo BRCA2 entre los EOC esporádicos y el papel real del estado de la expresión de BRCA2 baja en la supervivencia
.
Nuestros resultados pueden tener implicaciones importantes para el manejo clínico del COE. carcinoma de ovario es clínicamente muy heterogénea. Nuestro estudio reveló que ambas mutaciones BRCA1 /2 y la baja expresión de BRCA1 se asocia con una supervivencia favorable en EOC, por lo que, estos estados BRCA pueden orientar la elección de las decisiones de tratamiento post-operatorio. Además, se ha demostrado que una deficiencia del gen BRCA confiere sensibilidad sustancial a una nueva clase de agentes, la polimerasa-1 (PARP1) inhibidores a saber poli-ADP-ribosa [13], [14]. Un número de las fases I y II de los estudios han informado acerca de las solicitudes de los inhibidores de PARP en BRCA1 /2 mutación lleva de cáncer de ovario y de mama, y fase III están en marcha [13], [14], [54]. Por lo tanto, las pruebas de rutina estado de la mutación BRCA1 /2 de la línea germinal de los EOC ahora puede estar justificada. Una gran proporción de los EOC esporádicos demostrar la deficiencia de BRCA, si estos pacientes podrían beneficiarse también de inhibidor de PARP1 aún no están claros. Por otra parte, se requiere un ensayo fiable para detectar estos pacientes. Nuestra meta-análisis apoya la técnica IHC como un ensayo prometedor para detectar una porción de cáncer de ovario esporádico se presentan BRCAness. A pesar de RT-PCR también puede ser un ensayo potencial para descubrir la BRCAness, la literatura positiva apoyo era limitado y sin protocolos experimentales estándar y valores de corte uniforme. Se espera que los grandes ensayos clínicos prospectivos para su posterior validación.
En conclusión, los pacientes con EOC estado de disfunción BRCA tienen mejores resultados, pero se necesitan con urgencia estudios más fundamentales y más estudios clínicos prospectivos. Por otra parte, los EOC deben estratificarse por diferentes estados de BRCA definir específicamente el tratamiento más eficaz para los grupos de pacientes separados en más estudios clínicos.
Información de Apoyo
archivo S1.
contiene los siguientes archivos: Método S1: La puntuación de la calidad de la metodología modificada de acuerdo con la escala de puntuación Grupo de Trabajo del cáncer de pulmón Europea (ELCWP) [
1]. Tabla S1: Principales características y resultados de los estudios elegibles. Tabla S2:. Evaluación metodológica
doi: 10.1371 /journal.pone.0095285.s001 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0095285.s002 gratis (DOC)