Extracto
Antecedentes
El tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides (CDT) termina en la recuperación completa en el 80% de los casos. Sin embargo, en el 20% de los casos se observan recidivas locales o metástasis a distancia, por esta razón los pacientes con CDT están bajo permanente seguimiento. El marcador más sensible para la recurrencia es la tiroglobulina estimulada (Tg) que, junto con la ecografía del cuello (Estados Unidos), permite un diagnóstico correcto en casi todos los casos de la enfermedad activa. Durante muchos años la estimulación solamente conocido fue una retirada 4-5 semanas de la terapia con L-T4 (THW). Para el último par de años de la estimulación con el uso de TSH humana recombinante (rhTSH) ha estado disponible. Este método de estimulación puede tener una influencia significativa en la obtención del nivel de Tg. Sin embargo, es importante para determinar el nivel de corte para estimulada por rhTSH Tg (rhTSH /Tg).
Materiales y Métodos
Este es un análisis retrospectivo de pacientes consecutivos de una instalación que se han clasificado en un período de dos años para la terapia con yodo radiactivo repetida (RIA). En nuestras instalaciones de la evaluación de la eficacia de ablación se realiza siempre con el uso de TSH recombinante, con la reiterada terapia después de THW. Este procedimiento permite que dos mediciones de Tg en el mismo paciente después de que ambos tipos de estimulación dentro de 4-5 semanas. Los valores obtenidos fueron comparados, se utilizaron los niveles de corte en condiciones THW (2,0 ng /ml para los pacientes en remisión y 10,0 ng /ml para los pacientes con una enfermedad activa). Con el fin de determinar el nivel de corte para la rhTSH /Tg, se utilizaron análisis de regresión y las curvas ROC.
Resultados
En 63 pacientes, la medición de Tg de los dos métodos de estimulación se obtuvieron. Se observó que hubo una alta correlación entre rhTSH /Tg y THW /Tg. Sin embargo, el nivel de TSH recombinante /Tg fue significativamente menor que el THW /Tg. Los niveles de corte rhTSH /Tg que correspondían al 2,0 ng /ml y 10,0 ng /ml de límites para THW /Tg fueron calculados y los valores fueron de 0,6 ng /ml y 2,3 ng /ml, respectivamente.
Conclusiones
El método de estimulación tiene un impacto significativo en las concentraciones de Tg obtenidos. La asumido THW /Tg niveles de corte no deben ser transferidos a la rhTSH /Tg
Visto:. Kowalska A, Pałyga I, Gąsior-Perczak D, Walczyk A, T Trybek, Słuszniak A, et al. (2015) El punto de corte de nivel de TSH recombinante humana estimulada tiroglobulina en el seguimiento de los pacientes con cáncer de tiroides diferenciado. PLoS ONE 10 (7): e0133852. doi: 10.1371 /journal.pone.0133852
Editor: Michal Zmijewski, Universidad de Medicina de Gdansk, Polonia
Recibido: 28 de abril de 2015; Aceptado: 3 Julio 2015; Publicado: 31 de julio 2015
Derechos de Autor © 2015 Kowalska et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:.. el estudio fue financiado por el Centro de cáncer de Holycross
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer diferenciado de tiroides (CDT) se diagnostican cada vez más a menudo [1, 2, 3]. El coeficiente de incidencia estandarizada en Polonia de acuerdo con el Registro Nacional de Oncología del Centro de Oncología en Varsovia en 2012 fue de 8,0 para las mujeres y 1,8 para los hombres [4]. La introducción a gran escala de las técnicas de diagnóstico por ultrasonido (US) y el cribado citológico produce una mayor capacidad de detección de pequeños focos de cáncer [5], por lo que el aumento de la incidencia no va de la mano con una mayor tasa de mortalidad [4].
El tratamiento DTC inicial abarca la cirugía de tiroides y, en casos seleccionados, la administración de
131I, lo que resulta en la recuperación completa para 80% de los pacientes. Sin embargo, el 20% de los pacientes pueden tener recurrencia de la enfermedad, o metástasis a distancia puede aparecer incluso 40 años después del tratamiento inicial [6]. Tal curso de los resultados de DTC en el seguimiento de toda la vida después del tratamiento inicial. La frecuencia y el alcance de las pruebas dependen de la estratificación del riesgo, tanto durante el tratamiento inicial y las posteriores etapas del seguimiento [7, 8, 9]. El patrón oro en el diagnóstico DTC ha sido durante años la determinación de la concentración de tiroglobulina estimulada (Tg), después de la retirada tratamiento con hormona tiroidea (THW), así como a toda la gammagrafía corporal (PEP) después de la administración de la
131 I [10 ]. El efecto de numerosos informes que indica la utilidad limitada del examen gammagrafía era que muchos clínicos evitarse esta herramienta como un dispositivo para el seguimiento de la evolución de la enfermedad y poner el enfoque principal en el nivel de Tg estimulada [11, 12]. Estimulada Tg es el indicador más sensible de la recurrencia local o metástasis a distancia. Se ha demostrado que un resultado falso negativo se aplica sólo a los focos pequeños de metástasis dentro de los ganglios linfáticos regionales (LN), que por lo general son fácilmente detectables con los Estados Unidos [13]. El único método de estimulación Tg durante muchos años ha sido un largo THW 4-6 semanas. Los siguientes algoritmos de decisión y umbrales de corte se han desarrollado para este método de estimulación: Tg & lt; 1,0-2,0 ng /ml-paciente en remisión (chequeo anual en el curso de LT4), Tg ≥1.0-2.0 ng /ml, pero. & lt; resultado 10,0 ng /ml-concluyente (
131I PEP cada 1-5 años), Tg ≥10.0 ng /ml-persistente enfermedad (otro
tratamiento 131I) [14]
TSH humana recombinante (rhTSH) -que permite la estimulación de las células tiroideas y células neoplásicas de origen tiroideo sin la necesidad de THW-fue registrado en el año 2000. ya en la fase de pruebas preliminares con el uso de rhTSH, indicó menores concentraciones de Tg en comparación con los que se obtuvieron en los mismos pacientes después de THW [15, 16]. No se ha definido de forma explícita cuál es el nivel de la estimulada por rhTSH Tg (rhTSH /Tg) necesita ser asumida como umbrales de corte durante el seguimiento de pacientes con CDT [9, 16, 17, 18, 19, 20].
el objetivo de nuestro estudio fue comparar el nivel de TSH recombinante /Tg a nivel THW /Tg en un intento de estimar qué valores de Tg durante el THW son responsables de las concentraciones obtenidas por estimulación con rhTSH, así como un análisis de corte umbrales de rhTSH /TG.
Materiales y Métodos
los pacientes que se incluyeron en las pruebas de la terapia se inició en el Centro de cáncer de Holycross en Kielce durante el período comprendido entre enero de 2012 y diciembre de 2013. las pruebas se llevaron a cabo en 63 pacientes con CDT (51 mujeres y 12 hombres) después de la tiroidectomía total y
131I- tratamiento (RAI) que se clasificó para una segunda RAI después del diagnóstico de la ineficacia de la ablación. La eficacia de la ablación se evaluó a través de nivel de TSH recombinante /Tg,
131I rastreo corporal con (PEP) y de Estados Unidos. Una visualización de una acumulación focal de
131I en el lecho de la tiroides o la concentración de rhTSH /Tg por encima de 2,0 ng /ml (tercera días después de la segunda inyección día 5) eran una indicación para la terapia repetida. La terapia
131I se realizó en los pacientes en las condiciones de THW 4-5 semanas después de haber sido calificado de acuerdo al consenso ESE [7]. Todos los pacientes tuvieron la TSH y la concentración de TG determinaron de nuevo antes de la administración de la RAI. El nivel de TSH media obtenida fue de 61,86 mu IU /ml 61,7 mu IU /ml mediana en el momento de la medición de la Tg. La concentración de TSH superó los 100 mu IU /ml en todos los pacientes después de la administración de rhTSH (día después de la segunda inyección días 3). Basado en el nivel THW /Tg, los pacientes se dividieron en 3 grupos: Grupo 1-Tg & lt; 2,0 ng /ml, grupo 2-Tg ≥2.0 ng /ml pero & lt; 10,0 ng /ml y el grupo 3-Tg ≥10.0 ng /ml. Los resultados de medición de Tg obtenidos se compararon con los dos tipos de estimulación y los niveles de rhTSH /TG para los pacientes de los grupos respectivos. También se analizaron los resultados de las pruebas de imagen posteriores. Los pacientes con anticuerpos Tg fueron excluidos del estudio.
El plan de estudio fue aceptado por el Comité de Bioética de la Cámara Regional de Médicos sin la necesidad de obtener el consentimiento formal de los pacientes que obtuvieron los datos retrospectivos de los datos se la historia clínica de los pacientes durante los procedimientos de diagnóstico de rutina mientras esté hospitalizado. Se anónimos todos los datos clínicos.
Las concentraciones de Tg fueron evaluados con el mismo método de quimioluminiscencia en el analizador Sistema de Inmunoensayo XPI Inmulite 2000 por Siemens. El método tiene una sensibilidad analítica de 0,2 ng /ml, y la sensibilidad funcional de 0,9 ng /ml
.
Las muestra de suero basales para cada paciente se proyectó para la presencia de anticuerpos Tg usando un método de quimioluminiscencia en la Immulite 2000 Analiza el sistema de Inmunoensayo XPI por Siemens. Sensibilidad analítica: 2,2 UI /ml. La ecografía del cuello se realizó con el uso de dispositivos con una función doppler color: Siemens Versa Pro e Hitachi EUB-6500, con una sonda lineal de alta frecuencia (7,5 MHz). El PEP se realizó con una cámara gamma Symbia T2 por Siemens con el uso de un alto colimador de energía con una velocidad de escaneado de 10 cm /min. La EDT de diagnóstico se realizó 72 horas después de la administración de 180MBq
131I y el después de la terapia PEP en el día 5 después de la RAI
se definieron
Análisis estadístico
Las estadísticas básicas para el analizado parámetros (media, SD, mediana, cuartiles, percentiles, gama). Rango de correlación de Spearman, análisis de regresión, se utilizó el característico (ROC) análisis de funcionamiento del receptor y la prueba de Wilcoxon para el análisis de sensibilidad, especificidad, valor del punto de corte predictivo positivo (VPP), el valor predictivo negativo (VPN) y sus intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon las de software utilizado para el cálculo fue la versión de software estadístico MedCalc 15.2.1 (MedCalc software BVBA, Ostende, Bélgica; http://www.medcalc.org; 2015)
resultados
Después de haber asumido los niveles de corte antes mencionados para el THW /Tg, el número de pacientes examinados fue de 42 (66,7%) en el grupo 1; 8 (12,7%) en el grupo 2, y 13 (20,6%) en el grupo 3. Las concentraciones de TSH recombinante /Tg y THW /TG en los respectivos grupos se resumen en la Tabla 1.
El método de estimulación tenido un impacto significativo en la concentración de TG (ver Tabla 1). Los niveles más altos de Tg se obtuvieron a través de la estimulación THW que con la estimulación con rhTSH. Cuanto mayor sea el nivel de Tg, cuanto mayor es la concentración de Tg diferencia relacionada con el método de estimulación (Figura 1).
Un análisis más detallado de los resultados de imagen se resumen en la Tabla 2.
Ninguno de los pacientes del grupo 1 tuvieron captación fuera del lecho tiroideo en los PEP de diagnóstico (ineficacia de la primera ablación). En el grupo 2, además de la acumulación de yodo radiactivo en el lecho tiroideo, sólo un paciente de sexo femenino (pT4N1) tenía una acumulación focal de
131I en Th5 visualizada en el
examen 131I-SPECT que no fueron confirmados en otras pruebas de imagen (rhTSH /Tg y THW /Tg respectivamente 3,83 a 7,93 ng /ml)
en 11 pacientes del grupo 3 (85%) se observaron metástasis a distancia o regionales (3 pulmones visible en la EDT:. 2 confirmados por CT escanear; 7 mediastino: 5 pacientes visible sólo en la EDT, 2 sólo en PET; 1 LN cervical lateral en PET). En 2 pacientes de este grupo fueron diagnosticadas sin recurrencia o metástasis a distancia (rhTSH /Tg y THW /Tg: Enfermedad de 14.9-51.4 ng /ml y 13.3-27.8 ng /ml-bioquímicamente persistente)
Un alto. de correlación (r = 0,902; p & lt; 0,0001) entre THW /Tg y rhTSH /Tg ha informado
sobre la base de la ecuación de regresión (y = 0,1413 + 0,2223 * x) la TSH /Tg. (y) los valores para THW /Tg valores (x) se determinaron en el grupo involucrado:. 2,0 ml /ml y 10,0 ng /, que correspondía a 0,6 ng /ml y 2,3 ng /ml, respectivamente (Figs 2 y 3)
0-grupo de pacientes con hormona tiroidea tiroglobulina estimulada por la retirada (THW /Tg) & lt; 2 ng /ml de 1-grupo de pacientes con hormona tiroidea tiroglobulina estimulada por la retirada (THW /Tg) ≥ 2 ng /ml
2-grupo de pacientes con hormona tiroidea tiroglobulina estimulada por la retirada (THW /Tg) & lt; 10 ng /ml 3-grupo de pacientes con hormona tiroidea tiroglobulina estimulada por la retirada (THW /Tg) ≥ 10 ng /ml
Como resultado del análisis ROC, los niveles de corte para rhTSH /Tg se determinaron para los que la sensibilidad y especificidad mostraron los valores más altos. Los resultados se resumen en la Tabla 3.
Discusión
En las últimas décadas se ha observado un marcado aumento de la incidencia de DTC [1, 2, 3]. El pronóstico para el DTC es positivo, pero más del 20% de los pacientes experimentan una recurrencia o metástasis distantes locales, a veces después de muchos años. Estas observaciones tienen su origen en grandes estudios de cohortes de la segunda mitad del siglo 20 y son una base para las recomendaciones de seguimiento de por vida para todos los pacientes con CDT [6]. La estructura DTC paciente ha cambiado en los últimos años. El uso generalizado de las técnicas de aspiración con aguja fina citología (FNAC) de Estados Unidos y ha dado lugar a una notable mejora en el diagnóstico de DTC en una fase clínica temprana [5]. La determinación del nivel de THW /Tg y WBS se ha convertido en un estándar de oro en el seguimiento del curso de DTC [10]. Nuestras observaciones han confirmado la alta relevancia clínica de los niveles de corte THW /TG (2,0 ng /ml y 10,0 ng /ml) y se indica que hay una necesidad de determinar qué nivel de TSH recombinante /Tg correspondiente a THW /Tg cortes .
Teniendo en cuenta el hipotiroidismo y
131I carga relacionada con los pacientes, es esencial para ajustar el método de control oncológico con el riesgo de recaída o metástasis. Para la mayoría de los pacientes de bajo riesgo, la remisión se confirma con sólo la evaluación de la rhTSH /Tg y los Estados Unidos del cuello [9, 21]. Este método de monitorización permite a los pacientes a evitar el hipotiroidismo y la exposición a la radiación ionizante. Asignación de rhTSH /Tg-el principal indicador de la remisión o la repetición, requiere una especial diligencia en el uso de este marcador. Si bien la evaluación de la concentración de Tg que necesita ser recordado que el método de estimulación tiene un impacto significativo en los valores obtenidos. Nuestras observaciones confirman informes anteriores de Pacini et al. [15] y Haugen et al. [16] e indican que los niveles de TSH recombinante /Tg son notablemente inferiores a los niveles THW /Tg. Aumento o descenso de las concentraciones de Tg en el tiempo son una característica importante de análisis clínicos [7, 8]. Si la concentración de Tg es identificable, a continuación, diversos métodos de estimulación no deben ser utilizados para evaluar las concentraciones de este marcador en el tiempo. Nuestros resultados demostraron diferencias más significativas para mayores concentraciones de Tg. Sin embargo, hemos observado una alta concordancia entre los dos métodos de estimulación en los pacientes con una concentración de Tg por debajo del umbral de la sensibilidad analítica del método. Para 36 de estos pacientes, la estimulación THW no causó ningún aumento en la concentración de Tg en 29 pacientes, con un incremento en el valor máximo de 0,6 ng /ml en 6 pacientes, o el valor máximo de 1,8 en 1 paciente. Diferentes autores adoptan diferentes niveles de corte para rhTSH /Tg para la evaluación de la eficacia de la ablación, de 0,8 ng /ml por Taïeb [17], a través de 1,0 ng /ml por Schlumberger y Chianella [18, 22] a 2,0 ng /ml en Mallick y Paccini [19, 7].
el uso más frecuente de rhTSH en la práctica clínica plantea la cuestión de los niveles de corte para rhTSH /TG para una enfermedad persistente o recaídas. Numerosas observaciones clínicas con la evaluación THW /Tg han permitido la determinación de la & gt; valor de 10 ng /ml como un nivel de corte para una enfermedad persistente. Este valor correlacionado con el estado clínico muy bien. Sin embargo, no se puede tratar como válida la estimulación con rhTSH. El nivel de corte recomendado para una enfermedad persistente en los exámenes es & gt; 5,0 ng /ml [21]. dicho valor no se califica correctamente 6 de los 13 pacientes del grupo de pacientes con una enfermedad persistente (rhTSH /Tg 01.06 a 04.09). Un valor más alto & gt; 10 ng /ml se indica mediante Momesso [9], lo que causaría la calificación incorrecta de hasta 9 de 13 pacientes (rhTSH /Tg 1,6 ng /ml-7,71 ng /ml). Nuestros resultados vienen más cerca de los de Hugen de [16], donde se indica que rhTSH /TG-2,0 ng /ml es un valor que indica la presencia de enfermedad persistente o tejido tiroideo remanente. El estudio realizado por Claudio et al. revelaron que en 60% de los pacientes con una concentración de rhTSH /Tg & gt; 2,0 ng /ml de metástasis fue diagnosticado [23]. Adoptando el nivel /ml de corte rhTSH /Tg 2,0 ng permitiría la calificación correcta de 12 de los 13 pacientes con una enfermedad persistente. David A et al. demostró que cada aumento de la concentración de rhTSH /Tg más de 1,0 ng /ml puede indicar una recaída o una enfermedad persistente. El aumento en el nivel de rhTSH /Tg de 1,0-5,0 ng /ml en el grupo de estudio analizados por los autores estaba ligado a la presencia de metástasis en el 30% de los pacientes y un aumento en el valor a más de 5,0 ng /ml hasta 81% [24]. El aumento del nivel de TSH recombinante /Tg de más de 1,0 ng /ml en nuestro material se observó en todos los pacientes con la enfermedad diagnosticada y persistente en 4 de cada 49 pacientes con ablación ineficaz sin ningún tipo de otros focos de la enfermedad en las pruebas de imagen.
Nuestro análisis fue un intento de determinar los niveles de corte para rhTSH /Tg y se basó en la comparación con los umbrales clínicamente probados para THW /Tg. Se indica que el valor rhTSH /Tg con la mayor sensibilidad y especificidad que corresponde al valor de 2,0 ng /ml para THW /Tg es de 0,6 ng /ml, mientras que para el valor de 10,0 ng /ml es 2,3 ng /ml.
El grupo relativamente pequeño de pacientes es una limitación de nuestro estudio. Sin embargo, todos los pacientes que tenían determinaciones de Tg después de que ambos tipos de estimulación dentro de 4-5 semanas fueron puestos bajo observación. En nuestras instalaciones, evaluamos la eficacia de la ablación con el uso de TSH recombinante, mientras que la terapia se lleva a cabo en condiciones THW debido al acceso limitado a la rhTSH. Otro posible inconveniente es una inexacta Tg medida de la concentración de un valor inferior a la sensibilidad funcional del ensayo. Para el método utilizado en nuestro laboratorio, la sensibilidad funcional ascendió a 0,9 ng /ml. Las evaluaciones llevadas a cabo de la exactitud de nivel de Tg (repetibilidad y reproducibilidad) para el valor de 0,4 ng /ml mostraron un coeficiente de variación de 32%. La solución a este problema puede ser el uso de pruebas ultrasensibles para las determinaciones de Tg.
Conclusiones
El método de la estimulación Tg tuvo un impacto significativo en los valores de Tg obtenidos. La rhTSH /Tg fueron marcadamente inferiores a los obtenidos con la estimulación THW. A causa de las diferencias considerables, los mismos umbrales de corte no deben ser utilizados para diferentes métodos de estimulación. Se recomienda el nivel de corte rhTSH /Tg para aquellos pacientes que permanecen libres de la enfermedad a ser ≤ 0,6 ng /ml, mientras que para aquellos pacientes con una enfermedad persistente ≥2.3 ng /ml. Es esencial para llevar a cabo pruebas en un grupo más grande de pacientes para corroborar la exactitud de los valores que hemos adoptado.