primaria
Extracto
Antecedentes
Varios estudios han demostrado una asociación entre la artritis reumatoide (AR) y linfoproliferativo tumores malignos, pero los mecanismos patogénicos siguen sin estar claros. Investigamos 1) el riesgo de tumores linfoproliferativos y tumores sólidos en adultos con AR identificados en atención primaria y 2) el posible papel mediador de la eosinofilia en sangre en la evolución clonal de cáncer en estos pacientes.
Métodos
Desde el Copenhague Cuidado de la primera derivada count (
CopDiff
) de base de datos, se identificaron 356,196 individuos con al menos un recuento celular diferencial (DIFF) que abarca el recuento de eosinófilos entre 2000-2007. De estos, uno DIFF se eligió al azar (el índice DIFF). Al vincular a la danesa Registro Nacional de Pacientes, se categorizaron los individuos seleccionados de acuerdo a conocidos desde hace mucho tiempo (≥ 3 años) o aparición reciente (& lt; 3 años) antes de la RA DIFF índice. Además, la cohorte se estratificó según la gerencia de atención primaria o secundaria. Del Registro de Cáncer Danés hemos comprobado tumores malignos dentro de cuatro años a partir del índice de DIFF. El uso de regresión logística multivariable, se calcularon los odds ratios (OR) y ajustaron por sexo, edad, año, mes, eosinofilia, condiciones comórbidas y la proteína C-reactiva (CRP).
Resultados
921 los pacientes tenían AR de reciente comienzo y 2578 tuvo duración de la enfermedad. Setenta y tres por ciento de los pacientes con AR fueron manejados en la atención primaria. Después de ajustar por sexo, edad, año y mes, ni reciente comienzo ni AR de larga data se asoció con neoplasias malignas linfoproliferativas incidente o cánceres sólidos. Estas estimaciones de riesgo no cambiaron cuando eosinofilia, CRP, y comorbilidades fueron incluidos en los modelos.
Conclusiones
En este gran cohorte de pacientes con AR de corta o larga duración reclutados de una atención primaria de recursos, la AR no se asoció con un mayor riesgo de cánceres sólidos linfoproliferativo o durante los 4 años de seguimiento, cuando se ajustaron los modelos de los factores de confusión. eosinofilia en sangre no pudo ser identificado como un mediador del desarrollo del cáncer en el contexto actual
Visto:. Andersen CL, Lindegaard H, H Vestergaard, Siersma VD, Hasselbalch HC, de Fine Olivarius N, et al. (2014) El riesgo de linfoma y cáncer sólido entre los pacientes con artritis reumatoide en la asistencia primaria. PLoS ONE 9 (6): e99388. doi: 10.1371 /journal.pone.0099388
Editor: Ken Mills, la Universidad Queen de Belfast, Reino Unido
Recibido: 13 Febrero, 2014; Aceptado: 14 de mayo de 2014; Publicado: 10 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Andersen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Christen Lykkegaard Andersen desea agradecer a la Sociedad danesa del cáncer, que ha concedido una beca de tres años (2010-2013). Los autores también desean expresar su agradecimiento a Eva & amp; Memorial Foundation Henry Frænkels 'y Axel Muusfeldts fundación en memoria de apoyo financiero. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La asociación entre la artritis reumatoide (RA) y el cáncer se ha investigado en varios estudios basada principalmente en el hospital. Estos han indicado que la incidencia global de cáncer en pacientes con AR es sólo ligeramente mayor que en individuos sanos, mientras que las cifras de elevado riesgo se ha informado de varios tipos específicos de cáncer, incluyendo leucemia [1], no melanoma cáncer de piel [2], y el cáncer de pulmón [3], [4]. En particular, un exceso de riesgo que van desde 50% a 200% de las neoplasias malignas linfoproliferativas, especialmente linfoma de células B grandes difuso, se ha informado consistentemente en estudios anteriores sobre la AR y el cáncer [5] - [7]. El riesgo relativo de cáncer se han notificado a ser más alto dentro del primer año de seguimiento, aunque el aumento de las cifras de riesgo se han observado después de hasta 20 años de seguimiento [8], [9].
Dos principales vías se han sugerido para explicar la asociación entre la AR y la malignidad: extrínsecos efectos pro-oncogénicas de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) [10], [11]; y los efectos intrínsecos pro-oncogénicos relacionados con la actividad de la enfermedad [6] - [8], [12] - [14]. Estudios recientes indican que los pacientes con AR con enfermedad activa tienen un mayor riesgo de linfomas malignos, en comparación con los pacientes con AR con actividad de la enfermedad bajo o remisión [6] - [8], [12] - [14]. Por lo tanto, las vías por las que la AR activa imponer un mayor riesgo de linfoma son poco conocidos. En este contexto, la granulocitos eosinófilos es un candidato pertinente. Eosinofilia (≥0.5 × 10
9 eosinófilos /l de sangre periférica) puede ser inducida por infecciones y la inflamación, incluyendo los procesos inflamatorios que acompañan a tumores malignos sólidos y hematológicos [15] - [17]. La activación de los eosinófilos puede conducir a daños en los órganos, independientemente de la causa de la eosinofilia [16], [18], [19]. Se ha informado de que la eosinofilia es un hallazgo bastante común entre los pacientes en consultorios de atención ambulatoria reumatológicos, con una prevalencia estimada del 7,7% [20]. Además, eosinofilia se ha relacionado con el pronóstico y la gravedad de las manifestaciones extraarticulares de la AR [21]. En conjunto, estas observaciones apoyan la idea de que la eosinofilia puede estar asociada con el riesgo de cáncer en la AR
El objetivo del presente estudio es doble:. 1) para investigar el riesgo de tumores linfoproliferativos y tumores sólidos en adultos identificados RA en un entorno de atención primaria, y 2) para investigar el posible papel mediador de la eosinofilia en sangre en la evolución clonal de cáncer en estos pacientes.
Métodos
Declaración de Ética
la estudio fue aprobado por la Agencia danesa de Protección de datos (revista Nº: 2013-54-0507), y no necesitaba la aprobación de una junta de revisión institucional o una junta de revisión ética de acuerdo con la legislación danesa. La información del paciente se convierte en anónima y no identificable antes del análisis y no se utilizaron los registros clínicos. El consentimiento del paciente no es obligatorio para este tipo de estudio en Dinamarca.
Los pacientes
Laboratorio Los practicantes de Copenhague generales »(CGPL) (renombrado del Laboratorio electivo de la región de la capital de 01.01.2013), establece servicios de laboratorio a todos los médicos generales (GP) en el área de Copenhague, que cubren aproximadamente 1,2 millones de habitantes. CGPL tiene Organización Internacional de Normalización acreditación (ISO) y se almacenan todos los datos de laboratorio desde el 05/01/2000. Contar el diferencial de Copenhague Cuidado Primario (
CopDiff
) Base de datos contiene todos los resultados de los recuentos de células diferencial (DIFF) solicitados por los médicos en Copenhague del 05.01.2000 al 25.01.2010. De cada uno de los 359,950 únicos, los individuos adultos (de 18 a 80 años) con al menos un DIFF en el periodo 01.01.2001 al 31.12.2007, uno DIFF (es decir, el índice de DIFF) que abarcan el recuento de eosinófilos fue elegido por generadas por ordenador números al azar (n = 356,196), ver (Figura 1). Los individuos seleccionados se clasificaron de acuerdo con eosinofilia en sangre frecuentes (Figura 2). Cuando están disponibles, el nivel de C-reactiva-proteína (CRP), la categoría de "aumento" (≥10 mg /L) frente a "normal" (& lt; 10 mg /L) también se obtuvo, (n = 229.511). Por otra parte, se registró si otra DIFF se ha hecho dentro de los 6 meses antes de la solicitud (n = 32.475) y si la eosinofilia también estuvo presente en este DIFF. Encontramos que nuestra estrategia de escoger al azar un DIFF por individuo para evaluar la incidencia de los resultados especificados era viable por dos razones. En primer lugar, significa que no tenemos que controlar a las personas que entraron en la cohorte varias veces en diferentes puntos en el tiempo. En segundo lugar, hemos tratado de minimizar el sesgo de vigilancia que parecía más probable que ocurra si, por ejemplo, habíamos optado por "la primera DIFF" o "el DIF más cercano al resultado de interés" [22]. El período que elegimos para el índice de Selección de diferencias era de 01.01.2001, en lugar de desde el principio de la
CopDiff
base de datos (05/01/2000), porque queríamos evaluar si una posible eosinofilia era de larga data (dentro de los 6 meses antes de que el índice de DIFF). Además, dado que todos los individuos que iban a tener una fija 4 años de seguimiento después de que el índice de DIF, se excluyeron después de Diffs 31.12.2007 (Figura 2)
CGPL, Laboratorio de Copenhague Los médicos generales '.; CopDiff, Copenhague Atención Primaria Diferencial Recuento de bases de datos; CRS, El Sistema de Registro Civil de Dinamarca; DIFF, celular diferencial contar; GP, médico general.
En noviembre de 2013, el
CopDiff
base de datos fue vinculado a El Registro de Cáncer Danés (DCR), que contiene datos sobre todos los tumores malignos en Dinamarca desde 1942 y de la que es obligatoria la presentación de informes [23]; y para el danés Registro Nacional de Pacientes (NPR), que contiene información sobre todos los contactos con los hospitales en Dinamarca con diagnósticos de alta y procedimientos quirúrgicos [24]. La NPR también incluye la consulta externa de los contactos. Para ajustar posibles factores de confusión por las condiciones comórbidas, se calculó el Índice de Comorbilidad de Charlson (ICC) [25] a partir de los contactos hospitalarios registrados en la NPR durante tres años antes de que el índice de DIFF. Información sobre la aparición de la AR antes de que el índice de DIF se evaluó a partir de los contactos hospitalarios de la NPR y en base a Clasificación Internacional de Enfermedades, CIE-8 códigos: 712,39 (utilizado desde 1977-1993) y la CIE-10 códigos: M05, M06 (utilizado desde 1994 a la fecha). RA se clasificó como reciente (& lt; 3 años) o larga (≥ 3 años) de acuerdo con la fecha de la primera aparición (desde 1977) antes de que el índice DIFF. Anteriormente, Pedersen
et al
informó que los diagnósticos de AR en la NPR en base a las grabaciones de los hospitales pueden ser utilizados con fines epidemiológicos, si las limitaciones inherentes de datos se consideran [26]. Los pacientes fueron definidas como de "atención primaria gestionados RA" si hubieran sido devuelto a la atención primaria en su más reciente contacto con un servicio de reumatología antes de que el índice DIFF.
Los resultados fueron definidas como las incidencias de la siguiente diagnósticos registrados en DCR durante el período de cuatro años siguientes a la DIFF índice: 1) tumores linfoproliferativos definidos como ICD-10 códigos: C81, C82-C85 y C91; y la CIE de Oncología (CIE-O) códigos morfológicos dentro de la gama: 9590/3 /-9729 /3 /. Grandes difuso linfoma de células B se define como la CIE-10 C83.3 código y los códigos CIE-O morfológicas 96793, 96803, y 96843. cáncer sólido definido como: cavidad bucal y de la faringe (C00-C14; C462), órganos digestivos (C15- C26), sistema respiratorio incluyendo órganos torácicos (C30-39; C450), los huesos, las articulaciones y el cartílago articular (C40-C41), piel (C43-C44; C460), mesotelio y tejido conectivo (C451-C459; C461; C463; C467; C468; C469; C47-C49; B210), mama (C50), órganos genitales femeninos (C51-C58), órganos genitales masculinos (C60-C63), del tracto urinario (C64-C68; D090-D091; D301-D309 ; D411-D419), los ojos y el sistema nervioso central (C69-C72; C751-C753; D32-D33; D352-D354; D42-D43; D443-D445), y las glándulas endocrinas (C73-C74; C750; C754-C759 ).
el análisis estadístico
con el fin de proseguir nuestro primer objetivo de investigar el riesgo de tumores linfoproliferativos y tumores sólidos en adultos con AR identificados, se utilizó regresión logística multivariable para calcular los odds ratios (OR ) con intervalos de confianza del 95% (IC) para la incidencia de cuatro años de tumores linfoproliferativos y cánceres sólidos siguiendo el índice DIFF. Las RUP se reportaron sin ningún ajuste, y de nuevo después de ajustar por posibles factores de confusión (sexo, edad [cuadrática], año y mes de muestreo DIFF). En cuanto a nuestro segundo objetivo, para investigar el posible papel mediador de la eosinofilia en sangre en la evolución clonal del cáncer en los pacientes con AR, se utilizó el mismo modelo con posibles factores de confusión, pero ajustados para candidatos mediadores de la enfermedad (eosinofilia, compitiendo condiciones comórbidas, y la inflamación) de forma gradual con el fin de analizar el impacto de los mediadores de forma secuencial. Una visión general de las variables incluidas en el análisis se observa en la Figura 3. Las personas que ya habían sido diagnosticados con un cáncer (grabado en el DCR desde 1977) fueron excluidos del análisis de riesgos. Para dar cuenta de las pruebas estadísticas múltiples, los valores de p inferior a 0,0033 fueron considerados como significativos, ya que controla la tasa de falso descubrimiento al 5% utilizando el método de Benjamini-Hochberg [27]. Todos los análisis y cálculos se realizaron con SAS versión 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.).
Resultados
La edad media (DE) de toda la población de estudio fue de 48,3 años (16,7) con una relación mujer: hombre de 1,38 (208.691 /151.259); ver (Tabla 1). Desde 1977 y antes de que el índice de DIF, 1.167 pacientes (0,3%) habían sido diagnosticados con un cáncer linfoproliferativo y 22.541 (6,3%) habían experimentado un cáncer sólido. Un total de 14.406 pacientes (4,0%) tenían eosinofilia.
De 359,950 personas, 3.499 (1,0%) habían sido diagnosticados de AR según la NPR. De éstas, 921 fueron diagnosticados durante los tres años anteriores a la DIFF índice (inicio reciente), y 2.578 fueron diagnosticados antes de esto (AR de larga data); ver (Tabla 1). La edad media de los pacientes con inicio reciente y de larga data RA fue de 56,9 y 60,2 años, respectivamente, con una relación mujer: hombre de 3,15 y 2,95. El setenta y tres por ciento de los pacientes con AR fueron manejados en atención primaria en el momento de la toma de muestras de sangre índice de DIFF. En el período subsiguiente de cuatro años, catorce pacientes con AR desarrollaron cáncer linfoproliferativo y un cáncer sólido fue diagnosticado en 241 pacientes con AR (Tabla 1). La incidencia global de cáncer linfoproliferativo y cánceres sólidos durante el período de cuatro años a partir del recuento de índice fueron 61 y 1.078 por cada 100.000 personas-año, respectivamente. la línea de base adicional características de los sujetos se presentan en la Tabla 1.
En los análisis no ajustados, los pacientes con AR de larga data tenían un mayor riesgo de cáncer de linfoproliferativo (OR [IC del 95%] = 1,92 [1,08-3,39]) y el cáncer sólido ( 1,92 [1,65-2,22]), mientras que las estimaciones de riesgo correspondientes estaban cerca de la unidad entre los pacientes con AR de reciente comienzo (Tabla 2). Al ajustar por características demográficas, también fueron encontrados RUP neutrales para linfoproliferativo o cáncer sólido para los pacientes con AR de larga data (1,31 [0,74-2,33] y 1,10 [0,94-1,28], respectivamente). Ajuste por eosinofilia, la PCR y las comorbilidades no alteró cualquiera de las estimaciones de riesgo. Al realizar el análisis de subgrupos para el linfoma difuso de células B grandes, y que incluye factores de confusión y mediadores en los modelos, no se observó ninguna asociación con AR (OR de 1,41 [0,44-4,45] y 1,88 [0,25-13,96] para la aparición de muchos años y reciente RA, respectivamente). Estas estimaciones no cambian si se excluyen los factores de confusión y mediadores: OR fueron 2,17 (0,69-6,81) y 2,03 (0,28-14,49) para la AR de inicio reciente y de larga data, respectivamente
Discusión
en este estudio basado en los pacientes en el
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base de datos, la AR de larga duración reciente o no se asoció con un mayor riesgo de tumores linfoproliferativos o cáncer sólido dentro de un plazo de 4 años. Ajuste de los mediadores anticipados, por ejemplo, eosinofilia, la inflamación y las comorbilidades dieron resultados similares. Mientras que la ausencia de una asociación con la mayoría de los cánceres sólidos acuerdos con los resultados anteriores, la mayoría de los estudios anteriores informó un exceso de riesgo de neoplasias malignas linfoproliferativas entre los pacientes con AR [7] - [9], [12], [28] - [30]. Sin embargo, los pacientes incluidos en estos estudios fueron reclutados sobre la base de los contactos hospitalarios [4], [8], [30] o de la AR registros [9], [12], [28], [29]. Los datos de la AR, en particular, registra los datos del paciente oferta detallada de alta calidad en relación con la AR, su curso, complicaciones y comorbilidades. Por lo tanto, los estudios basados en cualquiera de estos recursos están en peligro de asociaciones de información entre la AR y tumores malignos debido a exámenes adicionales derivados de una mayor conciencia de la enfermedad [22]. El
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población se tomaron muestras de forma continua sin ninguna restricción en cuanto a porqué el DIF fue solicitada por el médico de cabecera que, junto con el uso de la selección al azar generada por computadora de Diffs índice, disminuye el sesgo de vigilancia. Por otra parte, la mayoría de los pacientes con AR en este estudio se logró en atención primaria. En Dinamarca, las terapias no biológicos complejos biológicos y se ofrecen exclusivamente en la atención secundaria. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes en la cohorte actual se puede suponer que tiene una enfermedad leve.
El estudio tiene limitaciones. En primer lugar, el
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base de datos se deriva de una población que puede presentar con un recuento elevado de glóbulos blancos y más antecedentes morbilidad que la población general. El uso de análisis de regresión logística sobre la incidencia de 4 años, sin embargo, asegura que las medidas de exceso de riesgo (OR) se pueden interpretar de manera independiente de la frecuencia de los cánceres en el estudio, y por lo tanto el O puede ser considerado como un válido estimación del exceso de riesgo en la población general, así [31]. En segundo lugar, el período de seguimiento de sólo 4 años fue elegido con el fin de optimizar la capacidad de vincular la RA con el cáncer incidente. Por lo tanto, no podemos excluir la opinión de que algunos tumores malignos relacionados con la AR aparecieron más allá de este marco de tiempo debido al período de latencia para el desarrollo del cáncer. En tercer lugar, la información sobre el tratamiento farmacológico no estaba disponible. Hasta donde sabemos, sólo un estudio ha encontrado una asociación entre el uso de un grupo específico de fármacos antirreumáticos, los inhibidores del FNT y el cáncer [10], mientras que todos los otros estudios no han podido confirmar estos resultados [32], [33] . Por último, no se tuvo acceso a la información sobre el índice de masa corporal, tabaquismo, consumo de alcohol, los patrones de ejercicio, o antecedentes familiares de la enfermedad. El tabaquismo es un factor de riesgo bien conocido para el desarrollo de la AR y el cáncer de pulmón, y la prevalencia de tabaquismo entre las personas con AR es relativamente alta [3]. Sin embargo, estos factores de riesgo no han sido claramente vinculado a linfoproliferativos neoplasias [34], [35].
puntos fuertes de este estudio incluyen el hecho de que todos los diagnósticos malignos se derivaron del DCR que se estableció en 1942 y a la que es obligatoria la presentación de informes. La validez del DCR se optimiza a través de rutinas de control de calidad regulares aplicadas en la producción diaria de datos con la codificación manual y validación de datos. Una incidencia de cánceres sólidos de 1.078 por cada 100.000 personas-año también compara con la incidencia nacional de 1.205 por 100.000 años-persona [36]. Esto sugiere que el
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participantes de base de datos no difieren significativamente de la población en general con respecto a la incidencia de cáncer. Además, se observó distribuciones de edad y sexo entre los pacientes con AR y se compararon con las cifras reportadas de los países nórdicos, añadiendo así a la validez del estudio [37], [38].
En conclusión, en base a esta gran población de individuos identificados en un entorno de atención primaria, ni pronto ni de larga data RA se asocia con un mayor riesgo de cánceres sólidos linfoproliferativo o dentro de un plazo de 4 años. Los pacientes con AR administrado en el sistema de atención primaria de salud de Dinamarca, en general, tienen una enfermedad leve que podría explicar la ausencia de una asociación con tumores linfoproliferativos se informó anteriormente entre los pacientes con AR en la atención secundaria. eosinofilia en sangre no pudo ser identificado como un mediador del desarrollo del cáncer en el contexto actual.
Reconocimientos
Los autores también desean expresar su agradecimiento a Willy Karlslund, La Unidad de Investigación para la práctica general en Copenhague, Dinamarca para la asistencia técnica hábil.