Extracto
Antecedentes
heterogeneidad tumoral es un determinante importante de la resistencia en los tumores sólidos. FDG-PET /CT puede identificar la fase inicial de las lesiones de quimioterapia que no responden dentro de toda la carga tumoral cuerpo. Este estudio prospectivo multicéntrico estudio de prueba de concepto explora respuesta metabólica (MR) heterogeneidad intra-individual como un biomarcador de la eficacia del tratamiento en el cáncer colorrectal metastásico resistente a la quimioterapia (CCRm).
Métodos
estandarizado PET-FDG /CT se realizó al inicio y después del primer ciclo combinado de sorafenib (600 mg /día durante 21 días, y luego 800 mg /día) y capecitabina (1700 mg /m² /día D1-14 administrada cada 21 días). MR evaluación se clasifican de acuerdo a la proporción de metabólicamente no responder lesiones (no-MR) (captación de FDG estable con disminución SUVmáx & lt; 15%). entre todas las lesiones medibles
Resultados
El noventa se incluyeron pacientes -dos. La mediana de supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) fueron 8,2 meses (IC del 95%: 6.8-10.5) y 4,2 meses (IC del 95%: 3.4-4.8), respectivamente. En los 79 pacientes evaluables, a principios de PET-TAC mostró una lesión metabólicamente no refractaria en un 47%, un mR heterogénea con al menos una lesión no mR en el 32%, y una constante no mR o progresión de la enfermedad temprana en el 21%. El análisis exploratorio, los pacientes sin ninguna lesión no mR mostraron una significativamente más larga SLP (HR 0,34; IC del 95%: desde 0,21 hasta 0,56, valor de p & lt; 0,001) y OS (HR 0,58; IC del 95%: 0,36 hasta 0,92, P -valor 0,02) en comparación con los otros pacientes. La proporción de lesiones no mR dentro de la carga tumoral no impactó PFS /OS.
Conclusión
La presencia de al menos una lesión metabólicamente refractario se asocia con un peor pronóstico en pacientes con CCRm avanzada tratados con sorafenib-capecitabina combinada. La detección temprana de la heterogeneidad mR inducida por el tratamiento puede representar una importante biomarcador predictivo de eficacia en cáncer colorrectal metastásico
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ClinicalTrials.gov NCT01290926
Visto:. Hendlisz A, Deleporte A, DELAUNOIT T, Maréchal R, Peeters M, Holbrechts S, et al. (2015) El significado pronóstico de la respuesta metabólica La heterogeneidad en el cáncer colorrectal metastásico. PLoS ONE 10 (9): e0138341. doi: 10.1371 /journal.pone.0138341
Editor: Daniele Santini, Universidad Campus Bio-Medico, ITALIA
Recibido: 6 Agosto, 2015; Aceptado: 27 Agosto 2015; Publicado: 30 de septiembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Hendlisz et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Institut Jules Bordet patrocinado este estudio. Bayer Healthcare AG suministra tanto una subvención y sorafenib, pero no desempeñó ningún papel más. AH, PF, M. Paesmans, LA, MM tuvo acceso a los datos en bruto. El autor correspondiente tenía la responsabilidad final para presentar para su publicación. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores de este manuscrito han leído la política de la revista y tienen los siguientes intereses en competencia: Instituto Jules Bordet patrocinado este estudio. Bayer Healthcare AG financiado este estudio mediante el suministro tanto de una subvención y sorafenib, pero no desempeñó ningún papel más. AH, PF, M. Paesmans, LA, MM tuvo acceso a los datos en bruto. El autor correspondiente tenía la responsabilidad final para presentar para su publicación. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. AH jugó un papel asesor y recibido honorarios de Sirtex, Roche, Bayer, Sanofi y Amgen; M. Paesmans jugó un papel asesor y recibido honorarios de Merck, Roche, Bayer, Sanofi y Amgen; M. Piccart jugó un papel asesor y recibido honorarios de Roche & amp; Bayer; PF jugó un papel asesor y recibido honorarios de Sirtex, Roche, Bayer. Todos los otros co-autores no tienen conflictos de interés para revelar. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas sobre el intercambio de datos y materiales
Introducción
El desarrollo de nuevas terapias para tumores sólidos está actualmente sometida a grandes presiones por el aumento de las exigencias normativas para definir mejor las subpoblaciones que llevan enfermedades resistentes con el fin de evitar a los pacientes de toxicidades inútiles y la sociedad de los costos inasequibles en caso de tratamientos ineficaces.
heterogeneidad del tumor a través de la existencia de subclones resistentes (deriva genética) o factores ambientales locales se acepta hoy en día como uno de los principales determinante de la resistencia al tratamiento. Sin embargo, los biomarcadores sensibles de la heterogeneidad tumoral son insuficientes. [1-3] Los métodos de evaluación de la respuesta actual utilizando la morfología (RECIST mediante RM /TC) o el metabolismo (PERCIST usando FGD-PET /CT) no permiten la descripción de la heterogeneidad del tumor debido a la dicotomización de respuesta (frente a la no-respuesta) requiere suma de las mediciones o la selección de una lesión más representativa solo. [4] por otra parte la mayoría de las nuevas terapias biológicas rinden evaluación de la respuesta aún más difícil por la poca frecuencia de la reducción del tumor. [5-8]
metabolismo del tumor de imágenes utilizando
18F-fluorodeoxiglucosa la tomografía por emisión de positrones junto con la tomografía computarizada (PET-FDG /TC) permite la identificación rápida de las lesiones refractarios al tratamiento con un alto valor predictivo negativo (VPN). [9 -14] FDG-PET es actualmente el centro de las recomendaciones internacionales para la evaluación de la respuesta de la enfermedad de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin agresivo, en el que las condiciones médicas que es comúnmente usado como una base para las decisiones terapéuticas. [14-17] Por el contrario, los tumores sólidos son con frecuencia más refractaria al tratamiento y revelan cambios más pequeños y más lentos en la captación de FDG en tratamiento que conducen a la existencia de diferentes criterios para la evaluación de la respuesta metabólica a la lesión, así como a nivel del paciente. [ ,,,0],18,19] explicar por qué este debate en curso las imágenes metabólicas todavía no ha adquirido un estatus de biomarcadores en los tumores sólidos.
imagen metabólica proporciona una evaluación de todo el cuerpo cuantitativa de los cambios inducidos por el tratamiento en la glucólisis tumoral temprana después del inicio del tratamiento, antes de que se observan los cambios morfológicos. Por lo tanto, tiene el potencial para detectar la heterogeneidad tumoral mediante la revelación de cómo los sitios tumorales diferenciadas se comportan en respuesta al tratamiento.
Varios ensayos clínicos sugieren una actividad significativa de sorafenib-capecitabina en combinación mama metastásico y el cáncer colorrectal. Sin embargo, la toxicidad significativa de la combinación hace que su uso prácticamente incompatible con un contexto paliativo, lo que subraya aún más la necesidad de identificar un biomarcador sensible para la selección de los pacientes. [20,21] Los informes preliminares de pulmón y cáncer renal sugieren que metabólica basada en la FDG-PET evaluación de la respuesta podría ser utilizado como un biomarcador predictivo de sorafenib. [22,23]
El ensayo es un estudio de prueba de concepto diseñado para explorar la heterogeneidad mR intraindividual como un biomarcador pronóstico para esta combinación de un biológico y un agente citotóxico en el cáncer colorrectal metastásico.
material y Métodos
las autoridades competentes belgas y los comités éticos de los 6 centros participantes aprobó el estudio (EudraCT 2010-023695-91, clinicaltrials.gov NCT01290926) , diseñado como un estudio prospectivo multicéntrico de fase II de un solo brazo, con una etapa de acumulación.
los pacientes con diagnóstico histológico de CCR metastásico no resecable en su defecto todos los tratamientos estándar, pero no necesariamente bevacizumab fueron elegibles. Los criterios de exclusión fueron las contraindicaciones de la capecitabina y sorafenib, el estado funcional ECOG (PS) & gt; 1, edad & lt; 18 años, y metástasis cerebral. Se requieren 12 semanas, y un consentimiento informado firmado
Ambos fármacos se administraron por vía oral en forma ambulatoria; órgano y la función normal de la médula ósea, una esperanza de vida & gt: 200 mg de sorafenib en la mañana y 400 mg por la noche. todos los días durante el primer ciclo, a continuación, 400 mg dos veces al día todos los días; capecitabina 850 mg /m
2 dos veces al día en los días 1 a 14, cada 21 días. Un ciclo se define como un período de 21 días. Los eventos adversos fueron reportados de acuerdo con los criterios del National Cancer Institute, versión 3.0 (http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf). Estudio de los medicamentos debían ser detenido en la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable cuando ocurrió. RECIST respuesta 1.1-radiológica fue evaluada a nivel local cada dos ciclos (6 semanas). Los pacientes fueron seguidos hasta la progresión de la enfermedad objetiva y cada 3 meses a partir de entonces para la evaluación de la supervivencia.
FDG-PET /CT Imaging
En la FDG-PET /CT, los pacientes fueron remitidos a uno de los 5 que participan centros de PET /CT, previamente aprobados por la participación sobre la base de la FDG-PET estudio de imagen fantasma para la evaluación de la calidad del centro [24]. Un laboratorio central de la imagen molecular académica independiente (OriLab) centraliza todas las imágenes FDG-PET /CT a través de transferencias de CD-Rom anónimos, comprueba la calidad de la imagen, encabezados DICOM, el cumplimiento con los procedimientos estándar de diagnóstico por imágenes formularios de informe de casos y manuales de formación de imágenes.
Línea de base FDG-PET /CT se realizó dentro de los 7 días anteriores a la iniciación de la quimioterapia y se repitió en las mismas condiciones técnicas y de pacientes en el día (D) 21 (rango D19-D23), con D1 como el primer día de la administración de quimioterapia. Antes de la inyección de FDG, en ayunas ≥ 6 horas y los niveles de glucemia & lt; 120 mg /dl en los pacientes no diabéticos, y & lt; 180 mg /dl para los pacientes estaban obligados diabéticos. No se le permitió actuar a corto uso de insulina en el día de la FDG-PET /CT.
El PET /CT se inició 60 a 90 minutos después de la inyección intravenosa de 3.7 a 7.4 MBq /kg FDG, optimizado para el peso corporal . actividad similar FDG (+/- 15%) y la ventana de tiempo (+/- 15 min) se utilizaron para la segunda PET /CT.
escaneo de todo el cuerpo con una dosis baja de TC (sin contraste intravenoso u oral, se realizó de fémur proximal al cráneo), seguido inmediatamente por la adquisición PET. adquisición de imágenes y la reconstrucción se mantuvo estable durante todo el período de estudio. El segundo FDG-PET /CT fue estrictamente cegado a los investigadores, y no se agregó a los registros (electrónicos) médicos del paciente
.
El valor de captación estándar (SUV) de la FDG utilizado fue el cuerpo delgado de masas SUV valor máximo dentro de la lesión (SUVmáx, g /ml).
Todas las imágenes FDG-PET /CT se analizaron en lotes utilizando el mismo software (versión 4.6 PETVcar, general Electric, EE.UU.) y técnicas de visualización. Dos médicos de medicina nuclear de alto nivel (PF, CG) realizaron mR independiente analiza el uso de una metodología de 3 pasos predefinidos [13] En primer lugar, en el PET de línea de base /CT, lesiones objeto de estudio se identificaron de acuerdo a los siguientes criterios:. De diámetro transaxial (medida en la CT de la PET /TC) & gt; 15 mm, la captación de FDG intenso (& gt; 2 x absorción de parénquima de hígado normal) y con una base de manera inequívoca neoplásica. A continuación, cada lesión diana fue clasificada como no respondedores (disminución de SUVmáx en el segundo PET-CT & lt; 15%) o responder. En segundo lugar, los pacientes fueron clasificados de acuerdo a la distribución lesional de mR; Clase I: ausencia de cualquier lesión metabólicamente no responder, clase II: una parte menor de la carga tumoral todo el cuerpo muestra una falta de respuesta, la clase III: gran parte de la carga tumoral diana de todo el cuerpo no responde, y, de clase IV: todos lesiones objeto de estudio son que no responde, o la presencia de una lesión progresiva (definida como la progresión & gt; 25% de aumento de SUVmax, o aparición de una nueva lesión). (Figura 1) Por último, se exploraron diferentes métodos de dicotomización la respuesta del paciente (respondedores metabólicos frente a no respondedores) guía
Clase 1:. Lesión metabólica no responde; Clase 2: minoría de la lesión no responde entre la carga corporal tumor diana conjunto; Clase 3: la mayoría de la carga tumoral diana de todo el cuerpo no responde; Clase 4:. Todas las lesiones objeto de estudio son que no responde, o, presencia de lesiones progresivas [progresión define como & gt; 25% de aumento de la captación de FDG PET en el segundo, o aparición de una nueva lesión]
consideraciones estadísticas
un primer objetivo coprimaria define la actividad clínica mínima necesaria para explorar el valor predictivo negativo de la exploración respuesta metabólica en el sistema operativo como una tasa de supervivencia a los 6 meses & gt; 30% de acuerdo con la literatura existente sobre quimiorrefractaria CRC. Para rechazar la hipótesis nula de que la tasa del 6 meses de OS sería & lt; 30% mediante una distribución binomial, una prueba de 1 cara con α = 0,025 y una potencia de 90% en el caso de una verdadera 6 meses-OS ≥ 50% se utilizó, lo que requiere un tamaño de muestra de 66 pacientes elegibles seguimiento durante al menos 6 meses. Se utilizó un enfoque de intención de tratar (ITT).
El segundo objetivo co-primario fue el valor pronóstico de la clasificación mR. Basado en un estudio anterior [13], y la previsión de una tasa de elegibilidad del 95%, una temprana PET /CT tasa de no respondedores 50%, y una relación de riesgo (HR) alrededor de 0,385 para la comparación entre las distribuciones de supervivencia, Se necesitaron 54 eventos de una potencia del 90% y una prueba del rango logarítmico de dos caras en el nivel de 2,5%.
Debido a que la tasa de mR monitoreado durante el estudio fue mayor de lo esperado, el número de eventos que deben ser observadas se aumentó a 62. Esta decisión fue tomada sin cambiar el HR para ser detectados y sin estimar esta HR durante la realización del estudio.
los objetivos secundarios fueron describir la SSP, la tasa de respuesta objetiva y la toxicidad y determinar el valor predictivo de los principios de MR el PFS.
Para el primer objetivo co-primaria, la, la mediana (m) OS y MPFS 6 meses-OS se calculan a partir de la inclusión del paciente. Para el segundo objetivo co-primaria, la evaluación de valor predictivo de la RM en el sistema operativo y la SSP se realiza desde el momento de la segunda FDG-PET /TAC en pacientes que han sido sometidos a la segunda FDG-PET /TAC con el fin de controlar para la garantía de los tiempos sesgo. [25] PFS se calculó hasta el momento de la progresión de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero. estimaciones de Kaplan-Meier se utilizaron para caracterizar SLP y la SG, y la prueba de log-rank para investigar las comparaciones entre las curvas de supervivencia. modelo de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para calcular los recursos humanos y su IC del 95%
El análisis multivariante se realizó mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Las variables con un univariante valor P & lt; 0.20 fueron considerados como posibles predictores en el modelo multivariado. Se realizó la selección por pasos hacia delante de las variables, es decir, la selección hacia delante, pero en cada paso ya las variables en el modelo que podría prescindir si su p-valor asociado convirtió & gt; 0,05. Para verificar el modelo final, también la selección de retroceso de las variables se realizó en todas las variables con univariado valor de p & lt; 0,20, lo que resulta en el mismo conjunto de variables [26]
Todos los análisis estadísticos se realizaron con SAS 9.4 (. SAS Institute Inc., Cary, NC, EE.UU.) y el software GraphPad Prism 6.
los pacientes que se encuentran con una temprana metabólica enfermedad progresiva (clase IV) no fueron excluidos de los análisis estadísticos como los objetivos del trabajo fueron mostrar el valor predictivo de la respuesta metabólica temprana en la SG y SLP, lo que implica la necesidad de un análisis por intención de tratar. El evento "progresión" en la definición de la SSP es, además, una progresión radiológica. Los pacientes que pertenecen a la clase IV no se ajustan a esta definición de la progresión radiológica, que sigue siendo un evento que se predijo.
Resultados
Entre febrero y octubre de 2011, 97 pacientes consecutivos fueron inscritos en 6 centros clínicos . El diagrama CONSORT detalla las razones para considerar como no elegible 5 pacientes, excluyéndolos de todos los análisis (Figura 2). Los pacientes elegibles (
N
= 92), la edad mediana de 63 (rango 28-83), varón relación /mujer de 54/46, PS 0 (55%) o 1 (45%) recibieron una mediana de 5 (rango 0-44 +) ciclos de sorafenib-capecitabina, tras una historia de una mediana de 3 (rango 1-6) líneas terapéuticas anteriores, incluyendo bevacizumab en el 55% de los pacientes. Codones 12-13 mutaciones KRAS estaban presentes en el 52%.
toxicidad (Tabla 1)
Los pacientes presentaron una mediana de 7 (Q1 = 4, Q3 = 9) diferentes reacciones adversas durante el tratamiento. Todos menos un paciente experimentó al menos una toxicidad de cualquier grado, de los cuales 61,4% con al menos un grado III-IV. efectos secundarios de grado III-IV fueron principalmente la fatiga (21,6%), reacciones en la piel de manos y pies (HFSR) (15,9%) y diarrea (12,5%). No se observó ninguna muerte tóxica. Toxicidad dio lugar a modificaciones de dosis en un 63,6% y la interrupción en la terapia de 5,7% de los casos
Los datos de supervivencia y la respuesta radiológica
Los MOS y MPFS fueron 8,2 meses (IC del 95%: 6.8 a 10.5). y 4,2 meses (IC del 95%: 3.4-4.8), respectivamente. La tasa de SG a los 6 meses fue del 71% (65/92) (95% IC: 61% -79%), significativamente más alto que el nivel mínimo de 30% de eficiencia predefinido en el plan estadístico (
p-valor
. & lt; 0,001), el cumplimiento de la co-principal criterio de valoración clínica
de acuerdo con los criterios RECIST, se observó una respuesta parcial en 7/92 pacientes (7,6%; IC del 95%: 2,2 a 13,0). En los 79 pacientes evaluables, control de la enfermedad en la primera evaluación (respuestas parciales y enfermedades estables de acuerdo con los criterios RECIST) se observó en 32/37 (80%) de los pacientes con consistente RM frente a 24/42 (57%) en otros pacientes (
p-valor
0,006) (Tabla 2) guía empresas
estaban disponibles para 79 pacientes análisis de la respuesta metabólica
datos: MR. 37 (46,8%) fueron clasificados como clase YO; 14 (17,7%) como de clase II; 11 (13,9%) como de clase III; y 17 (21,5%) como clase IV. Dentro de la clase IV, 8 pacientes (10%) mostraron progresión de la enfermedad metabólica temprana.
Los pacientes sin ninguna lesión metabólicamente que no respondieron (Clase I) obtenido mejores resultados que los pacientes con respuestas heterogéneas (clase II y III) o con una la falta de respuesta consistente o enfermedad progresiva (Clase IV). La diferencia entre las cuatro clases es estadísticamente significativa para MPFS (
p
-valor & lt; 0,001) pero no por MOS (
p
-valor = 0,13). (Figura 3A y 3B)
Clase 1: lesión metabólica no responde; Clase 2: minoría de la lesión no responde entre la carga corporal tumor diana conjunto; Clase 3: la mayoría de la carga tumoral diana de todo el cuerpo no responde; Clase 4: todas las lesiones objeto de estudio son que no responde, o, presencia de lesiones progresivas [progresión definidas como & gt; 25% de aumento de la captación de FDG PET en el segundo, o aparición de una nueva lesión]. * Desde la fecha de la segunda FDG PET-TAC
Dos clasificaciones fueron considerados para la presentación de informes de respuesta de una manera dichotomized según el Sr. heterogeneidad entre lesiones:. (Clases I y II) frente a las clases (III y IV ), [13] y las clases (I) frente a las clases (II + III + IV). La primera compara resultados según el predominio de las lesiones no mR dentro de la carga tumoral, el segundo de acuerdo a la consistencia de mR (Tabla 3, Figura 4). "El uso de la" clasificación de dominancia "para definir principios de la no respuesta metabólica, el segundo objetivo co-primario, que fue identificar un valor pronóstico en la supervivencia para la evaluación metabólica temprana, no se cumplió, mientras que fue un éxito para discriminar a los pacientes en función de su resultado mediante la exploración de clasificación "consistencia". "Cinco de los 42 pacientes (12%) con al menos una lesión que no responden se mantuvo libre de progresión de la enfermedad a los 6 meses, frente a 15 de los pacientes 37 de clase I (41%) (
p-valor
0,005).
El análisis multivariado después de la selección de variables por pasos de la edad, el PS, el número de líneas de quimioterapia previas, el tratamiento previo con bevacizumab, sexo, índice de masa corporal (IMC), HFSR ocurrencia y el Sr. conservan la ausencia de lesión metabólicamente resistente (clase I) como la única variable que se correlacionó significativamente con ambos MOS y MPFS (Tabla 4).
Discusión
heterogeneidad tumoral, descrito como la coexistencia de diferentes subclones genómicos dentro de una carga tumoral del paciente o con aspectos ambientales locales, se reconoce como un factor determinante de la resistencia al tratamiento en tumores sólidos. [1-3] sin embargo, la heterogeneidad del tumor metastásico en Interlesional que no cubren métodos de evaluación de la respuesta actual a causa de la realización de promedio metodología de análisis 'de respuestas entre las lesiones. Este estudio prospectivo multicéntrico estudio de prueba de concepto exploró la heterogeneidad mR Interlesional como un biomarcador de la resistencia al tratamiento en tumores sólidos avanzados.
Como se informó anteriormente en varios tumores sólidos, la FDG-PET /CT evaluación de la respuesta después de un ciclo de terapia permite una rápida identificación de las lesiones que no responden /pacientes, el cumplimiento de las condiciones necesarias para convertirse en potencialmente un buen biomarcador predictivo, que es crucial para evitar la toxicidad inútil. [] 4,9-12,22,27 avances y aplicación del estandarizada Por otra parte, importantes metodología de la FDG-PET /CT de imágenes, incluyendo homogeneización de los procedimientos de imagen y la preparación del paciente, control de calidad y análisis central independiente, ahora permite su uso en ensayos multicéntricos. [24,27,28]
el estudio de la heterogeneidad tumoral requiere la evaluación de la respuesta de toda la carga tumoral metastásico línea de base sin ninguna restricción en el número ni el sitio. Sin embargo, morfológica existente (OMS, RECIST) y metabólicos (EORTC, PERCIST) métodos de evaluación de la respuesta no toman en cuenta esta heterogeneidad de respuesta, ya que sólo tienen en cuenta un número limitado de lesiones diana seleccionados por el operador y /o llevar a cabo sumando o promedios de las variables de respuesta . [4,19,29,30] por otra parte, se realiza clásicamente tarde durante el tratamiento, estos criterios de evaluación de la respuesta medida, mientras que desde el punto de vista clínico, es la presencia de la falta de respuesta que desencadena la necesidad de adaptar el tratamiento. Para esto, basado en la investigación previa, con el fin de optimizar el valor predictivo negativo (VPN) de evaluación mR, un valor de corte de 15% de SUVmáx disminuir en lugar de la estándar de respuesta del 25-30% se eligió el valor de corte. [ ,,,0],18,31] Tal valor bajo de corte evita al máximo negativa injustificada a un régimen de tratamiento potencialmente activa.
en cuanto a la caracterización de la heterogeneidad de respuesta entre las lesiones, este estudio descriptivo adoptado un procedimiento de etapas múltiples. En primer lugar, se realizó un análisis de la respuesta de la lesión por lesión de todas las lesiones mensurables en la línea de base FDG-PET /CT y sin restricción de su número de aplicar el 15% de corte para la falta de respuesta. A continuación, se aplicó una clasificación de 4 clases basado en el paciente, que describe la presencia y proporción de lesiones que no responden metabólicamente entre la carga tumoral en todo el cuerpo. [13]
El uso de esta metodología, el 22% de los pacientes mostraron resistencia global del tratamiento de los cuales el 10% mostró progresión de la enfermedad metabólica temprana a las 3 semanas. Esta observación indica la importancia de la realización de la línea de base FDG-PET /CT tan cerca como sea posible antes del inicio de la administración del fármaco probado, ya que la progresión rápida de la enfermedad durante este período de tiempo podría conducir a la evaluación mR falsos negativos.
En el por otra parte, después de un ciclo de tratamiento, el 32% de los pacientes mostraron respuestas metabólicas heterogéneos que combinan con lesiones potencialmente resistentes que respondieron (clase II y III). De éstos, el 18% no mostró mR en el menor de edad, mientras que el 14% mostró un no-MR en la mayor parte de la carga tumoral. La proporción de respuesta heterogénea observada en este estudio es considerable, lo que confirma la observación anterior en un grupo independiente de pacientes cáncer colorrectal metastásico tratados con quimioterapia, en el que se describe la heterogeneidad de la RM en el 67% de los pacientes. [13] Otras comparaciones son imposibles porque la información sobre la heterogeneidad es deficiente en la mayoría de la literatura disponible, que se aplican a la dicotomización evaluación de la respuesta. [32-34]
de hecho, para la toma de decisiones clínicas, la evaluación de la respuesta está resultando dicotómica, dado que los médicos tienen que decidir si continuar o adaptar el iniciado el tratamiento. Dicha información reductores de informes única respuesta puede ser adecuada en caso de mR homogénea, pero difumina información útil en el caso de la heterogeneidad de respuesta.
Resultado de análisis en este estudio indicó que MPFS y MOS son comparables en pacientes que llevan uno o más lesión metabólicamente resistentes. Sólo los pacientes sin ninguna lesión resistente (clase I) parecía tener un mejor resultado (MPFS y MOS) en comparación con todos los demás. Por tanto, parece que la presencia, pero no el número /porcentaje de lesiones que no responden es el determinante pronóstico más importante. Por otra parte, su valor se ve reforzado por un análisis multivariado muestra la ausencia de cualquier lesión metabólicamente resistente al tratamiento como un factor pronóstico independiente para ambos SLP y la SG.
Una evaluación válida de un biomarcador predictivo requiere un nivel significativo de actividad de la régimen en estudio. Esto se logró, ya que el 71% de los pacientes incluidos estaban vivos a los 6 meses, que fue significativamente más alta que la actividad mínima predefinida en el diseño del estudio. análisis ITT de los 92 pacientes elegibles mostró un MPFS de 4,2 meses y un MOS de 8,2 meses, respectivamente, lo que sugiere un efecto beneficioso global de esta combinación de fármacos en comparación con los datos históricos de los últimos 2 meses con MPFS y 4-6 meses MOS en el mismo entorno clínico . [6,31,35-37]
por otra parte, este estudio confirma la necesidad de un biomarcador predictivo de respuesta eficaz para un régimen que contiene sorafenib, debido al alto perfil de toxicidad junto con la poca sensibilidad de morphology- imágenes basado (CT /MRI) para detectar respuestas (sólo el 8% de respuesta parcial de acuerdo con los criterios RECIST) durante el tratamiento. [7,8,38]
Una de las principales aplicaciones de las imágenes metabólicas normalizado se espera que en el desarrollo temprano de medicamentos (fase I-II) por dos razones: (i) como el análisis de la respuesta FDG-PET parece estar correlacionado con el pronóstico, se ofrece una valoración rápida de la nueva actividad de drogas, incluso en pequeñas poblaciones de pacientes, y (ii) las biopsias guiadas por imágenes de las lesiones resistentes podría identificar la base molecular de la resistencia al tratamiento mediante la demostración de la heterogeneidad genómica o epigenómico.
En este estudio, por ejemplo, media (47%) de los pacientes no demostró ninguna lesión resistentes, lo que indica una actividad notable nivel para una población pacientes pre-tratados en gran medida tal, no sospechada por la imagen morfológica clásica
.
Además, en el tratamiento del cáncer metastásico, la FDG-PET /TC puede proporcionar una herramienta para la identificación de pacientes con uno o muy pocos metastásico sitios que resisten al tratamiento para quienes la continuación de la terapia sin cambios tiene un pronóstico sombrío. Esto plantea la posibilidad de añadir tratamientos ablativos locorregionales guiadas por la formación de imágenes de la respuesta metabólica, con el fin de lograr la homogeneidad de control de la enfermedad y restaurar pronóstico. Si la observación actual es confirmado por un ensayo multicéntrico en curso, (clinicaltrials.gov NCT01929616), ensayos aleatorios, utilizando la evaluación temprana respuesta FDG-PET /CT como herramienta de intervención para orientar la terapia locorregional (por ejemplo. La cirugía, radioembolización, la ablación por radiofrecuencia) se justificarse.
por último, en ausencia de datos aleatorios basados en la respuesta de PET, que queda por demostrar si la presencia de metabólicamente no responder lesiones es la identificación de un biomarcador enfermedades más heterogéneos con intrínsecamente un peor pronóstico, o una verdadera herramienta de predicción terapéutico para un tratamiento dado.
Conclusiones
evaluación de la respuesta metabólica permite la identificación temprana de los sitios tumorales resistentes al tratamiento. La presencia de lesiones metabólicamente refractarios parece influir negativamente en el resultado global del tratamiento cualquiera que sea su número, sumándose a la creciente evidencia de que la heterogeneidad del tumor es un elemento clave en el manejo del cáncer.
La evaluación temprana de mR heterogeneidad es un biomarcador predictivo potencialmente poderosa que permite la personalización de los tratamientos contra el cáncer mediante el aumento de su coste-efectividad y ahorradores de toxicidades inútiles.
Apoyo a la Información
Protocolo S1. . Protocolo de estudio
doi: 10.1371 /journal.pone.0138341.s001 gratis (PDF)
S1 TENDENCIA Lista de verificación. Lista de verificación de TENDENCIA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0138341.s002 gratis (PDF)
Reconocimientos
Agradecemos a los pacientes participantes y sus familias, el personal en cada uno de los centros de estudio y el compromiso del asociado de investigación clínica Frederic Hoerner, y los datos de gestor de Veronique Van Laethem. Los autores agradecen a la Sra Carolyn Straehle, Caroline Vandeputte, Jalal Vakili y Anne Denis para la edición y la ayuda de intercambio de ideas durante la preparación y presentación de este manuscrito.