Extracto
La metástasis sigue siendo una de las causas más frecuentes que dificultan la supervivencia a largo plazo de cáncer colorrectal (CCR). Los significados clínicos de supresor de tumor metastásico, N-myc downregulated gen 1 (NDRG1), se ha informado de manera incompatible en una variedad de enfermedades cancerosas. En este estudio con 240 muestras clínicas de CRC, se demostró que la expresión NDRG1 se redujo significativamente en la mayoría de los tejidos de CRC en comparación con las contrapartes no tumorales pareadas. El análisis estadístico reveló una correlación inversa significativa de la expresión NDRG1 con el estadio del tumor, estado de diferenciación y la metástasis. En comparación con el grupo NDRG1-negativas, grupo NDRG1-influjo positivo tuvo una mejor supervivencia libre de enfermedad /global (
p = 0,000
) más de 5 años de seguimiento. Por otra parte, NDRG1 se considera que es un factor pronóstico independiente de la supervivencia global (
p = 0,001
) y recurrencia (
p
= 0,003). Nuestro estudio concluye que NDRG1 es una novela predictor favorable para el pronóstico de los pacientes con CCR
Visto:. Mao Z, J Sun, Feng B, Ma J, L Zang, Dong F, et al. (2013) El supresor de metástasis, N-myc Downregulated Gen 1 (NDRG1), es un biomarcador pronóstico para el cáncer colorrectal humano. PLoS ONE 8 (7): e68206. doi: 10.1371 /journal.pone.0068206
Editor: Anthony W.I. Lo, la Universidad China de Hong Kong, Hong Kong
Recibido: Marzo 4, 2013; Aceptado: 28-may de 2013; Publicado: 9 Julio 2013
Derechos de Autor © 2013 Mao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio contó con el apoyo financiero de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (SNCF, 30873000). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más comunes en todo el mundo [1]. Se ha demostrado que en la primera etapa, CRC puede ser curada por la resección quirúrgica radical mínimamente invasiva [2]. Sin embargo, una gran población de pacientes de CRC se ha diagnosticado en una etapa avanzada y opciones de tratamiento convencionales dejan de estar disponibles [3]. Por otra parte, CRC representa un tipo de agresivamente invasivo y metastásico del tumor [4] y la recurrencia metastásica sigue siendo una de las causas más comunes que conducen a una mala supervivencia a largo plazo y la alta tasa de mortalidad [5]. Por lo tanto, la comprensión de la patogénesis molecular de la recurrencia del cáncer y la metástasis ayudará a mejorar los regímenes de tratamiento y pronóstico de la enfermedad para pacientes con CRC
carcinogénesis colorrectal es un proceso complicado que implica numerosas protooncogenes y genes supresores de tumores [6] -. [9 ]. Nosotros y otros han encontrado que la expresión génica aberrante de una novela supresor de la metástasis, N-myc downregulated 1 (NDRG1), participó en el proceso de desarrollo de CCR [9] - [12]. NDRG1 ejerce su función a través de la modulación de las principales vías de señalización en una gran variedad de tipos de tumores, incluyendo CRC [9], [10], [13] - [15]. Sin embargo, la asociación de NDRG1 con la progresión del cáncer se ha reportado con observaciones inconsistentes. Por ejemplo, la expresión NDRG1 de mama, hígado, pulmón y cánceres de cuello uterino se correlacionó positivamente con la recaída de la enfermedad y es un indicador de mal pronóstico para la supervivencia de los pacientes [16] - [20]. Por el contrario, la expresión NDRG1 en la próstata, colon y tumores de esófago fue un factor favorable para el resultado del paciente clínico [21] - [23]. Al parecer, el papel clínico de la enfermedad cancerosa en NDRG1 se produce de una manera dependiente del contexto.
Los significados clínicos y los valores de pronóstico de NDRG1 en CRC no han sido bien evaluado. Tradicionalmente, la profundidad de infiltración tumoral, el número de ganglios linfáticos metastásicos, la localización del tumor, metástasis a distancia y la integridad de la escisión, y los niveles de antígeno sérico postoperatorio carcinoembrionario (CEA) y antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9) se han utilizado como indicadores de pronóstico, que aún no son fiables [24]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos biomarcadores pronósticos también son de importancia para guiar el tratamiento de la CRC. Recientemente, un número de biomarcadores putativos se han desarrollado para predecir la respuesta al tratamiento específico adyuvante. Estos biomarcadores incluyen la proliferación de células antígeno nuclear (PCNA), CEA, CA19-9, p53, Kirstenrat sarcoma-2 virus oncogén (K-ras), la inestabilidad de microsatélites (MSI), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y
etc
. [25]. Desde el punto de vista clínico, sus significados pronósticas y terapéuticas no han sido plenamente validado [25]. En este estudio, la expresión de NDRG1 y sus significados clinicopatológicas se investigaron en 240 muestras de CRC y sus homólogos no tumorales pareadas. Nuestros estudios demostraron que NDRG1 es un nuevo marcador biológico favorable para la supervivencia a largo plazo en pacientes con CCR.
Materiales y Métodos
Los pacientes Selección
Los pacientes que se sometieron a la cirugía laparoscópica para el cáncer colorrectal se inscribieron consecutivamente desde enero de 2006 hasta diciembre de 2007. el ensayo fue aprobado de Investigación Comité de Ética del hospital Ruijin, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, y el consentimiento informado por escrito obtenido de todos los pacientes que participan antes de este estudio. Ninguno de los pacientes incluidos habían sido aceptada la radioterapia o la quimioterapia preoperatoria. estadificación del cáncer preoperatorio se realizó mediante tomografía computarizada mejorada. Todos los pacientes inscritos son elegibles para ser tratados por vía laparoscópica después de la evaluación preoperatoria. Todos los procedimientos laparoscópicos fueron realizados por el mismo equipo quirúrgico. Todas las operaciones quirúrgicas siguieron un protocolo de disección de ganglios linfáticos norma D2 de acuerdo con las directrices de la cirugía del cáncer colorrectal laparoscópica Radical (2006) establecidos por el Grupo de Estudio de Laparoscópica y Cirugía Endoscópica Afiliado a la Asociación Médica de China. Todos los pacientes con CRC que fueron diagnosticados patológicamente como estadio III-V aceptadas quimioterapia adyuvante después de la operación. Los criterios de exclusión fueron:
In situ
la enfermedad, la presentación de emergencia, el índice de masa corporal (IMC) & gt; 35 kg /m 2, American Society of Anesthesiologists (ASA) IV-V, enfermedad gastrointestinal
asociada que se requiere una extensa evaluación o intervención operativa, embarazo o enfermedad maligna en los últimos 5 años (excepto el carcinoma de células escamosas o basales superficiales de la piel o
cáncer cervical in situ
). estadificación clínica postoperatoria se basa en el manual de estadificación del cáncer de la UICC (7ª edición, 2009), la evaluación de
a través de
preoperatoria mejorado TAC, descubrimientos intraoperatoria junto con las evaluaciones patológicas postoperatorias.
La inmunohistoquímica (IHC)
se recogieron tejidos tumorales y los tejidos no tumorales emparejados en los márgenes de resección, se fijaron con formaldehído y embebido con parafina. IHC tinción se realizó tal como se describe anteriormente [26]. Después de permeabilización y antígeno de recuperación, las secciones se incubaron con anticuerpos anti-NDRG1 (HPA006881, Sigma-Aldrich, St Louis, MO, EE.UU.) a 4 ° C durante la noche, seguido de incubación durante 1 h /20 ° C con la peroxidasa de rábano picante (HRP) conjugado con anticuerpo secundario (Sigma-Aldrich). Los controles negativos se obtuvieron mediante la adición de bloqueo de péptido al anticuerpo primario. A continuación, las secciones se lavaron con TBS y se trataron con el Kit de DAB 2-Solution (Invitrogen, Camarillo, CA, EE.UU.) de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Los tejidos fueron contraste con hematoxilina de Mayer.
La puntuación de tinción IHC Resultados
Todas las secciones IHC se examinaron y obtuvieron con un microscopio óptico (Olympus, Tokio, Japón) por un patólogo y el director los investigadores. Los casos con puntajes discrepantes se vuelven a puntuar los mismos o adicionales goleadores para obtener una puntuación de consenso. puntuación NDRG1 se realiza de acuerdo con el sistema de puntuación semicuantitativo alemán ampliamente utilizado, teniendo en cuenta la intensidad de la tinción y el porcentaje de células tumorales teñidas [27], [28]. los niveles de tinción se puntuaron como 0 (sin tinción), 1 (tinción débil), 2 (tinción moderada) y 3 (fuerte tinción), basado en la intensidad de la tinción en las células tumorales. El porcentaje de células tumorales teñidas en cada sección se contó y las secciones se puntuaron en consecuencia (& lt; 10% = 0, 10 a 25% = 1, 26 a 50% = 2, 51 a 75% = 3, 76 a 100% = 4). La puntuación final de cada sección immunostainning tejido tumoral se determinó multiplicando las puntuaciones de intensidad con los puntajes de las células tumorales teñidas positivamente, con la puntuación mínima de 0 y una puntuación máxima de 12. Tumor secciones con puntuación de 1-4 se considera como algo negativo, mientras que las secciones del tumor con puntuación de 5-12 fueron considerados como positivos.
extracción de proteínas e inmunotransferencia
frescos tejidos cancerosos de 10 pacientes con CRC (estadio III-IV) y las contrapartes no tumorales fueron apareados cosechadas y se extrajeron las proteínas totales. Las inmunotransferencias se realizó de acuerdo a los protocolos establecidos [10]. Las expresiones de NDRG1 y GAPDH fueron evaluados con anticuerpos primarios contra NDRG1 (HPA006881, Sigma-Aldrich) y GAPDH (sc-32233; Santa Cruz, CA, EE.UU.), seguido de incubación con conjugado con HRP anti-conejo (A9169) y anti -mouse (A4416) anticuerpos (Sigma-Aldrich). Las señales de quimioluminiscencia se visualizaron y capturaron con el Sistema BIOimagen (Bio-Rad, Hercules, CA, EE.UU.) y se analizaron utilizando la imagen Lab ™ Software Version 4.0.1 (BIO-RAD). Los experimentos se repitieron al menos tres veces de forma independiente. Los niveles relativos de expresión NDRG1 en tres experimentos se normalizaron al nivel de GAPDH.
Postoperatorio Evaluación de Seguimiento
Todos los pacientes fueron seguidos después de haber sido dados de alta del hospital hasta la fecha de 10 de de diciembre de 2012. las recurrencias fueron confirmados clínicamente o histológicamente si se detectaron metástasis a distancia, la recidiva locorregional (crecimiento del tumor limitado a la anastomosis o la región de la operación primaria) y la metástasis incisional. Se registró la duración desde la fecha de la operación para la fecha que indica la última evaluación de seguimiento, el fracaso del tratamiento /recurrencia o muerte.
Análisis estadístico
Los datos se recogieron de forma prospectiva utilizando una base de datos informatizada de acuerdo comprobar la validez de estudio
Potencia
cálculo. Los datos cuantitativos se accede mediante el uso de Student
t-test
. datos de recuento se evaluaron mediante la U de Mann-Whitney, Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher cuando sea apropiado. La recurrencia y la supervivencia global fueron evaluados utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de log-rank. Análisis de los factores predictivos de la supervivencia se realizó y las variables asociadas con la recurrencia y la supervivencia a continuación, se utiliza para el análisis multivariante de Cox utilizando un modelo de regresión de riesgos proporcionales de paso a paso. La significación estadística se definió como
p Hotel & lt; 0,05. Todos los cálculos se realizaron con la versión del paquete de software SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).
Resultados
demográfica, anatomopatológico y los datos clínicos
Un total de 240 pacientes fueron incluidos en el estudio. La edad media del inicio de la enfermedad fue de 68, con la mayoría de los pacientes tenían edades comprendidas entre 60 y 80 (61,67%) (Tabla 1). Había 132 (55%) pacientes del sexo masculino y 108 (45%) pacientes de sexo femenino que participan en este estudio, con el índice de masa corporal de 21,6 ± 5,8 kg /m
2 (16,3-31,7) (Tabla 1). Entre estos 240 pacientes, 136 pacientes se combinaron con la enfermedad comórbida perioperatorio (Tabla 1). Además, la ubicación del tumor en la población de estudio también se muestra en la Tabla 1.
Las investigaciones hacia especímenes postoperatorias indicó que el margen de resección proximal fue de 12,3 ± 5,9 cm y el margen de resección distal fue de 10,8 ± 4,1 cm en casos de cáncer de colon. En los casos de cáncer de recto, el margen de resección proximal fue de 9,1 ± 2,7 cm y el margen de resección distal fue de 5,2 ± 1,9 cm (Tabla 2). márgenes de resección se midieron en muestras frescas después de la cirugía sin fijación. La confirmación patológica postoperatoria indicó que no había ningún caso con margen de resección positivo. Por otra parte, los ganglios linfáticos fueron recuperados de cada muestra después de la fijación y el número de los ganglios linfáticos recuperados fue 14 ± 6 (Tabla 2). Estos resultados apoyan el efecto de los procedimientos operativos normalizados en este estudio.
postoperatoria estadificación patológica se llevaron a cabo por un grupo de patólogos experimentados. El tamaño tumoral medio fue de 4,6 ± 1,7 cm (1.5-9.0 cm) (Tabla 2). Los tumores se definen como bien diferenciado en 26 casos (10,83%), moderadamente diferenciado en 140 casos (58,33%), mal diferenciada en 34 casos (14,17%) y carcinoma mucinoso en 40 casos (16,67%) (tabla 2 ). Las evaluaciones de infiltración tumoral (PT), la metástasis de los ganglios linfáticos (PN) y metástasis (pM1) se muestran en la Tabla 2. En total, la estadificación TNM clínico indicó que 30 casos (12,5%) estaban en el estadio I, 124 casos (51.67 %) en estadio II, 62 casos (25,83%) en estadio III y 24 casos (10%) en estadio IV (Tabla 2).
Todos los pacientes fueron seguidos de acuerdo con el protocolo de vigilancia postoperatoria propuesto . La duración total de seguimiento fue de 3.8-83.9 meses, con una mediana de seguimiento de 67,4 meses. De todos los pacientes reclutados, 72 casos (30%) fueron confirmados como la recurrencia postoperatoria (Tabla 3). Por otra parte, la tasa de mortalidad global fue del 28,33% (68 casos), en la que 66 casos (27,5%) estaban relacionados con el tumor y dos muertes fueron causadas por hemorragia aguda cerebral y disfunción respiratoria, respectivamente (Tabla 3). En estos 66 casos, fueron 45 casos (68%) NDRG1 negativo y 21 casos (32%) eran NDRG1 positivo (p = 0,000). No se observaron relaciones significativas entre NDRG1 y los criterios clínico-patológicos en este "grupo de la muerte" (Tabla 4).
Expresión NDRG1 se redujo en los tejidos de CRC En comparación con los tejidos no tumorales por pares
NDRG1 expresión en el CCR y los tejidos no tumorales fue examinado por IHC e inmunoblot. IHC tinción indicó que NDRG1 se presentó predominantemente en el citoplasma de las células de CRC y las células normales en los tejidos colorrectales no tumorales pareadas. expresión NDRG1 también se observó en la membrana celular (Figura 1). En las muestras de CRC, la expresión NDRG1 fue negativo en 104 casos (43,33%), y positivo en 136 casos (56,67%). Sin embargo, en los tejidos no tumorales, NDRG1 mostró una alta expresión en 196 casos (81,67%) y la expresión negativa en 44 casos (18,33%). Esto indicó que la reducción o pérdida de NDRG1 puede facilitar la tumorigénesis en el colon.
(A-D) las muestras representativas con tinción HE (A) y expresión negativa NDRG1 (B) en el tejido canceroso, así como tinción HE ( C) y la expresión positiva NDRG1 (D) en el tejido no tumoral emparejado. (E-H) las muestras representativas con tinción HE (E) y NDRG1 expresión positiva (F) en el tejido canceroso, así como tinción HE (G) y NDRG1 expresión positiva (H) en el tejido no tumoral emparejados. Las flechas negras indican la expresión NDRG1 en citoplasma, mientras que las flechas indican huecos expresión NDRG1 en la membrana celular. Magnificación, 200 ×.
NDRG1 expresión también fue analizado por inmunoblot en 10 CRC tumores en estadio III-IV y 10 tejidos no tumorales pareadas (Figura 2). En comparación con el nivel de NDRG1 en los tejidos no tumorales, 8 tejidos de CRC mostraron una reducción significativa de NDRG1 (
p
& lt; 0,001 a 0,01). Sólo 2 tejidos CRC expresaron un nivel similar de NDRG1 a la observada en los tejidos no tumorales pareadas. En general, estos datos apoyaron además una disminución de la expresión en los tejidos NDRG1 avanzada CRC
C:. Tejido no tumoral; T: El tejido tumoral. niveles NDRG1 se expresaron en relación al control de carga, GAPDH. Los datos son típicos de 3-5 experimentos y los valores del histograma son la media ± SD. **
p Hotel & lt; 0,01, ***
p
. & Lt; 0,001, con relación al respectivo grupo de control
Expresión NDRG1 en CRC se correlaciona con los resultados del paciente
Dado que la expresión de NDRG1 en los tejidos de CRC se redujo significativamente en comparación con que en los tejidos no tumorales, se analizaron y se resumen en la Tabla 5. expresión NDRG1 se detectó en las correlaciones entre la expresión NDRG1 en CRC y las características clínicas 136/240 (56,67%) casos de CCR. NDRG1 expresión se correlaciona inversamente con Pt (
p = 0,013
), PN (
p = 0,012
), PM (
p = 0,027
), la diferenciación patológica (
p = 0,042
) y el estadio TNM clínico (
p = 0,011
) (Tabla 5). Nuestros datos revelaron que NDRG1 fue altamente expresado en los tumores menos agresivos y tenía una correlación inversa con los factores de evaluación de pronóstico bien establecidos. Por lo tanto, NDGR1 podría ser utilizado como un potencial biomarcador pronóstico favorable en CRC.
A continuación se investigó la correlación de expresión NDRG1 con la supervivencia del paciente. Como se muestra en la Figura 3A, la tasa de supervivencia global a los 5 años en el grupo positivo NDRG1 era 82.35%, mientras que en el grupo negativo NDRG1, la tasa de supervivencia global a los 5 años fue del 51,92%. Además, el tiempo de supervivencia global estimada fue de 76,4 ± 2,4 meses en el grupo positivo NDRG1 y 55,3 ± 4,1 meses en el grupo negativo NDRG1. El grupo positivo NDRG1 mostró una tasa de supervivencia general mejor significativa en comparación con el grupo negativo NDRG1 (
p = 0,000
) (Figura 3A).
(A) Análisis de supervivencia global entre NDRG1 positivo y negativo grupo se realizó por el método de Kaplan-Meier. La población tenía NDRG1 positivo significativo (
p = 0,000
) una mejor supervivencia global que la población negativa NDRG1. (B) Análisis de la supervivencia libre de cáncer entre los grupos positivo y negativo NDRG1 se realizó por el método de Kaplan-Meier. La población tenía NDRG1 positivo significativo (
p = 0,000
) una mejor supervivencia libre de cáncer que la población negativa NDRG1.
La tasa de supervivencia libre de cáncer a los 5 años en el grupo positivo fue NDRG1 80,89%. Sin embargo, esto sólo era 44.23% en el grupo negativo NDRG1. Además, el tiempo de supervivencia global estimada fue de 75,7 ± 2,6 meses en el grupo positivo NDRG1 y 47,2 ± 4,8 meses en el grupo negativo NDRG1. El grupo positivo NDRG1 mostró una tasa de supervivencia libre de cáncer mejor significativa en comparación con el grupo negativo NDRG1 (
p = 0,000
) (Figura 3B). Por lo tanto, NDRG1 podría ser un marcador ideal para la supervivencia y la recuperación libre de enfermedad en pacientes de CRC.
Expresión NDRG1 puede considerarse como un factor de riesgo para CRC Paciente
Tal como se demuestra en la Tabla 6, univariado El análisis indicó que la diferenciación patológica (
p = 0,008
), pT
(p = 0,030
), pN (
p
= 0,001), pM (
p
= 0.000), el estadio clínico (
p
= 0,001) y NDRG1 expresión (
p
= 0,000) se encontró que eran factores de riesgo independientes para la supervivencia global. El tamaño del tumor (
p = 0,044
), Pt (
p = 0,006
), PN (
p = 0,014
), estadio clínico (
p
= 0,000) y NDRG1 (
p
= 0,000) fueron considerados como factores de riesgo independientes para la recidiva.
Del mismo modo, el análisis multivariante (tabla 7) indicó, además, que el pT (
p = 0,002
), pN (
p
= 0,007), pM (
p = 0,004
), estadio clínico (
p = 0,032
) y NDRG1 (
p
= 0,001) fueron factores de riesgo independientes para la supervivencia global. Sin embargo, sólo el estadio clínico (
p = 0,021
) y NDRG1 (
p
= 0,003) fueron los factores significativos de riesgo independientes para la recidiva. Tomados en conjunto, NDRG1 es un biomarcador independiente prometedor para la evaluación de recaída de la enfermedad y la supervivencia en pacientes con CCR.
Discusión
A pesar de los avances en las terapias quirúrgicas y no quirúrgicas para el CDN, la metástasis y la recurrencia aún permanecen los principales retos para los cirujanos y oncólogos [4]. Recurrencia y metástasis representan la principal causa de muerte en pacientes con CCR después de cirugías radicales [1], [29]. Los biomarcadores disponibles clínicos, incluyendo PCNA, CEA, CA19-9, p53, K-ras, MSI y VEGF, se han utilizado para la detección temprana y el seguimiento de UPS para la recurrencia postoperatoria y la metástasis [25]. A pesar de estos biomarcadores pueden proporcionar información útil para predecir el resultado del paciente, hay una falta de buena relación lineal con el CRC metástasis y la tasa de recurrencia [25]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos biomarcadores de pronóstico con mayor especificidad y sensibilidad se beneficiará de pacientes con CRC en la intervención terapéutica.
La mayoría de los tumores sólidos humanos se caracterizan por alta tasa metabólica, la migración celular y activa la capacidad de invasión y la aberración de la transducción de señalización que desempeñan un papel clave en la metástasis [30]. Teniendo en cuenta estos rasgos en las células tumorales, estas células se hacen crecer en un entorno con una escasez de oxígeno y nutrientes hasta que la angiogénesis tumoral o la implantación al nuevo ambiente [31], [32]. Así, los genes inducidos por hipoxia, tales como NDRG1 [33], puede afectar a la supervivencia de células de cáncer y la metástasis. Nosotros y otros demostraron que NDRG1 es una novela supresor de tumor metastásico en diferentes células tumorales, incluyendo CRC [9], [10], [12]. En este estudio, se investigó la expresión de NDRG1 en muestras de pacientes de CRC. Hemos demostrado que la expresión NDRG1 se redujo significativamente en los tejidos de CRC en comparación con los tejidos no tumorales pareadas, apoyando además una función supresora de tumores de NDRG1 en el CCR como se informó anteriormente [11], [22]. Resultados similares se observaron también en páncreas, próstata, mama y tejido de carcinoma de esófago donde el ARNm NDRG1 y los niveles de proteína fueron ambos disminuyó en comparación con sus homólogos normales [21], [34] - [38]. En contraste, se encontró NDRG1 ser altamente expresado en tejidos de cáncer de cuello de útero y de hígado y su expresión se asoció con la invasión vascular, metástasis y mal pronóstico [13], [16], [17]. Es plausible que el papel de NDRG1 en la progresión del cáncer está regulada por sus posibles mutaciones en diferentes enfermedades cancerosas, lo que lleva a una "pérdida de función" o por el mecanismo genético intrínseca de los órganos específicos.
Varias investigaciones tienen ha informado en referencia a los mecanismos detallados de NDRG1 en la inhibición de la migración del cáncer colorrectal, la invasión y la metástasis
in vitro
[9], [10], [12].
NDRG1
mRNA, así como la expresión de proteínas se informó que se sobre-expresa en los tejidos normales epiteliales de colon humano [39]. Además, Li y Chen informó de que NDRG1 juega un papel vital en la supresión de la metástasis del tumor y es silenciado frecuentemente en los cánceres de colon metastásico [12]. Ellos demostraron una correlación entre el aumento de la H3S10p histonas y silenciamiento del gen NDRG1 en la línea celular de cáncer de colon SW620, lo que sugiere un posible mecanismo de la represión NDRG1 durante la metástasis del cáncer de colon. Estudios recientes demostraron nuevas funciones de NDRG1 en la inhibición de la transición epitelial-mesenquimal inducida por TGF-β (EMT) [9] y de filamentos de actina conjunto de polimerización y el estrés de la fibra a través de la modulación de la vía Rock1 /pMLC2 en líneas celulares de CRC [10]. Estos resultados revelaron posibles mecanismos que subyacen a la función supresora de tumores de NDRG1 en CRC observó en este estudio.
Los estudios previos indicaron que la expresión era NDRG1 disminuido factores pronósticos desfavorables independientes para la supervivencia de los pacientes con estadio II del cáncer colorrectal alto riesgo [ ,,,0],22]. En apoyo de esto, se incluyeron 240 muestras de CRC con diversos estadios TNM (I-IV) para investigar el potencial clínico de NDRG1 solo como un factor pronóstico independiente. En estos casos de CCR que se sometieron a procedimientos laparoscópicos, la expresión NDRG1 inversamente correlacionada con pT, pN, pM y el estadio TNM. Curiosamente, el análisis de Kaplan-Meier mostró que los pacientes con tumores negativos CRC NDRG1 tenían peor pronóstico significativo tanto en la supervivencia global y la supervivencia libre de cáncer. Por lo tanto, NDRG1 fue un factor pronóstico independiente de la supervivencia global y la recurrencia y su positividad podría ser un biomarcador pronóstico favorable para la aplicación clínica en pacientes con CCR. Dada la importancia de otros biomarcadores conocidos, incluyendo PCNA, K-ras y MSI en el CCR, es de importancia clínica para examinar la asociación de NDRG1 con estos biomarcadores en pacientes con CCR.
Reconocimientos
Agradecemos el Centro Municipal de Shanghai para el control de Enfermedades & amp; Prevención de las investigaciones de seguimiento de los pacientes. También damos las gracias especialmente el profesor Qian Zhao y el Dr. Ying Zheng de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine por sus valiosos comentarios y revisión del manuscrito.