Extracto
Antecedentes
La vigilancia activa (EA) es una opción prometedora para los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo (CaP), sin embargo los criterios actuales no podían seleccionar a los pacientes correctamente, muchos pacientes que cumplían los criterios recientes como experimentaron patológica Gleason de actualización (PGU) después de la prostatectomía radical (PR). En este estudio, que tuvo como objetivo desarrollar un modelo preciso para predecir PGU entre los pacientes con CaP de bajo riesgo mediante el uso de genotipificación exoma.
Métodos
Estamos genotipo 242,221 polimorfismos de nucleótido único (SNP) s en una costumbre HumanExome BeadChip v1.0 (Illuminam Inc.) en el ADN de sangre de 257 pacientes con CaP de bajo riesgo (PSA & lt; 10 ng /ml, la puntuación de Gleason de la biopsia (GS) ≤6 y el estadio clínico ≤T2a) que fueron sometidos a prostatectomía radical. Los datos genéticos fueron analizados utilizando una regresión logística no condicional para calcular un odds ratio como una estimación del riesgo relativo de PGU, que define GS patológicos superior a 7. Entre ellos, se seleccionaron los SNP persistentes después de múltiples ensayos utilizando FDR método, y se compararon las precisiones de la modelo logístico multivariado incorporación de factores clínicos entre SNP información seleccionada incluidos y excluidos.
resultados
Tras el análisis de genotipificación exoma, 15 SNPs fueron significativos para predecir PGU en pacientes con CaP de bajo riesgo. Entre ellos, un SNP - rs33999879 sigue siendo significativa después de múltiples ensayos. Cuando un modelo multivariado de factores de Epstein definición que incorpora - densidad del PSA, GS biopsia, número de la base positiva, tumor por ratio de core y la edad fue ideado para la predicción de PGU, la exactitud predictiva del modelo multivariado fue del 78,4% (IC del 95%: 0,726 -0,834). Mediante la adición del factor de rs33999879 en el modelo multivariado anterior, la exactitud de predicción fue del 82,9%, que se aumentó de forma significativa (p = 0,0196).
Conclusión
El rs33999879 SNP es un predictor de PGU. La adición de la información genética de la secuenciación del exoma mejorar de manera efectiva la exactitud predictiva del modelo multivariado para establecer criterios adecuados de vigilancia activa
Visto:. Oh JJ, Parque S, SE Lee, Hong SK, Lee S, G Choe , et al. (2014) El uso de Exoma genotipificación para predecir la puntuación de Gleason patológico actualización después de la prostatectomía radical en el bajo riesgo del cáncer de próstata pacientes. PLoS ONE 9 (8): e104146. doi: 10.1371 /journal.pone.0104146
Editor: Kin Lau Mang, la Universidad China de Hong Kong, Hong Kong
Recibido: 26 Marzo, 2014; Aceptado: 10 de julio de 2014; Publicado: 5 Agosto 2014
Derechos de Autor © 2014 Oh et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el subsidio no. 12-2013-015 de la (Bundang Hospital de la Universidad Nacional de Seúl) Fondo de Investigación SNUBH y apoyado en parte por la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) subvención financiados por el gobierno de Corea (Ministerio de Ciencia, TIC y planificación de futuro) (No. 2011 a 0.009.963). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la vigilancia activa (AS) de cáncer de próstata (CaP) con intervención retardada representa una opción atractiva gestión, ya que retrasa y posiblemente evita la morbilidad y la mortalidad potencial asociado con prostatectomía radical (PR) o diversas alternativas de radioterapia [1 ] - [2]. A pesar de los prometedores resultados de varias de las principales cohortes de vigilancia, y su supervivencia específica de la enfermedad de 10 años de 97-100% [3], la estimación de si los pacientes deben ser tratados de forma activa para CaP de bajo riesgo sigue siendo controvertido, ya que varios estudios han informado de que una proporción considerable de hombres que califican para AS tiene características tumorales agresivas en el momento de RP [4] - [5]. Por lo tanto, un criterio de selección bien establecida entre los pacientes con CaP es importante. Epstein et al. [6] desarrollado un conjunto de criterios para la predicción de CaP clínicamente insignificante (CIPC) antes del tratamiento definitivo. Al igual que con criterios de Epstein, la National Comprehensive Cancer Network, (NCCN), define muy bajo riesgo CaP como que con el antígeno prostático específico (PSA) & lt; 10 ng /ml, la densidad de PSA ≤0.15 ng /ml /cm
3, ≤T1c estadio clínico, grado de Gleason (GS) ≤6, número de cilindros positivos ≤ 2, y la participación del cáncer por núcleo ≤50% [7] - [8]. Estos criterios de muy bajo riesgo CaP son actualmente ampliamente utilizados en la selección de pacientes para AS [9]. Sin embargo, incluso estos criterios no son ideales, ya que el 20% de los pacientes que cumplían estos criterios tenían características patológicas CaP desfavorables (GS patológicos o ≥ 7 ≥T3 etapa patológica) en RP [10]. Otros estudios han demostrado 24-48,6% patológica puntuación de Gleason actualizar (PGU) que se definió patológica GS 7 o superior, o eclipsar después de la PR, entre los hombres que cumplían los criterios para CIPC [10] - [11]. Por lo tanto, muchos estudios han puesto de relieve la importancia de los biomarcadores moleculares novedosas para predecir los resultados patológicos desfavorables entre los hombres con clínicamente no agresivo CaP. un biomarcador Tal podría ser actuar como un criterio de selección adecuados para AS. Por lo tanto, la investigación genómica intensiva está actualmente en curso para identificar marcadores moleculares que pueden predecir el resultado de CaP [12].
En el presente estudio, se analizaron las variantes genéticas, que se asociaron significativamente con PGU en baja pacientes con riesgo de CaP, con el uso de la secuenciación del exoma, y que aplican esta información genética de un modelo clínico para predecir PGU, la incorporación de diversos factores, entre los criterios de Epstein. Nuestro objetivo en este estudio fue identificar un biomarcador que tiene la exactitud de predicción adicional para seleccionar los pacientes adecuados para AS.
Materiales y Métodos
Ética declaración
El estudio fue aprobado por nuestra junta de revisión institucional, la junta de revisión de la Universidad Nacional de Seúl Bundang el hospital institucional (IRB número: B-1312 /232-302) y sigue las reglas atated en la Declaración de Helsinki. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito y fueron reembolsados por su participación.
Estudio de la población
Después de obtener la aprobación del comité de revisión institucional, 1002 pacientes con CaP se inscribieron en este estudio a partir de noviembre de 2003 y julio de 2013. La sangre muestras se recogieron de forma prospectiva de todos los pacientes. Se excluyeron los pacientes que se sometieron a la terapia hormonal o radioterapia neoadyuvante, se sometió a una biopsia de próstata en otra institución, y se sometió a una biopsia de próstata con & lt; 12 núcleos tomados. Para encontrar los factores que influyen en los pacientes con CaP de bajo riesgo, PGU (PSA & lt; 10 ng /ml, la biopsia GS 6 y ≤T2a estadio clínico), sometidos a PR, se incluyeron en este análisis. En consecuencia, 257 pacientes fueron incluidos, con un registro completo de suero PSA, estadio clínico, GS biopsia, número de cilindros positivos, la duración acumulada de los núcleos en todos los cilindros de la biopsia de próstata, y los resultados patológicos disponibles. Los 257 pacientes fueron estratificados en dos grupos según la presencia de PGU.
Evaluación patológica
La ecografía transrectal (ETR) guiada por varios núcleos (≥ 12) se tomaron biopsias de todos los hombres que usan una mecanismo de disparo automático. La próstata es la biopsia cerca de la base, a mediados de la glándula, y el ápice, de forma bilateral, con al menos seis biopsias por lado. Por lo tanto, se tomaron 12 biopsias de referencia en todos los hombres, y se tomaron biopsias adicionales para incluir las lesiones que aparecen sospechosas de ser necesario. Todas las muestras de RP se procesaron de acuerdo con el protocolo de Stanford [13]. Todas las muestras de biopsia y RP fueron sometidos a análisis patológico por un solo patólogo genitourinario (G. C.). PGU se definió por GS patológicos de 7 o superior.
Genotipado y control de calidad
estudio de muestras se procesaron en el HumanExome BeadChip 12v1-1 (Illumina, Inc., San Diego, CA), que incluye 242,901 marcadores se centraron en las variantes de proteínas que alteran. Los detalles sobre el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) contenido y las estrategias de selección se pueden encontrar en la página web de la gama de diseño exoma (http://genome.sph.umich.edu/wiki/Exome_Chip_Design).
llamada genotipo se llevó a cabo GenTrain usando la versión 2.0 algoritmo de agrupamiento de Illumina con el software GenomeStudio (V2011.1). límites de las agrupaciones se determinaron utilizando archivos de clúster estándar de Illumina. Después de la inspección adicional visual de SNPs con un tipo de referencia de & lt; 0,99, y SNPs con la frecuencia del alelo menor de & lt; 0,002, 242,186 de 242,901 (99.71%) intentos de marcadores se genotipo con éxito, con una tarifa de llamadas de & gt; 95% (promedio tarifa de llamadas 99,98%). En total, 1.008 de 1.009 (99,9%) individuos fueron genotipo con éxito (tasa de llamar a & gt; 98%). Para los 242,186 SNPs que pasan el control de calidad, el genotipo de concordancia entre los 104 pares de muestras duplicadas ciego fue 99,998%. Un ejemplar por cada par de seis pares de gemelos conocidos y seis duplicados aparentes inexplicables fueron excluidos. Se realizó un análisis de componentes principales (PCA) dos veces, una con exclusión de las muestras del HapMap para identificar valores atípicos de población, y luego incluyendo muestras del HapMap para ayudar a interpretar los valores atípicos. Para evitar resultados de artefactos debido a la relación de la familia, se calculó utilizando componentes principales cargas SNP estimados a partir de un subconjunto de 7.304 no-acercamientos familiares. Definimos como parientes cercanos de los cuales era el idénticos por descendencia (IBD) la proporción de todo el genoma estimado de alelos compartidos & gt; 0,10. Se estimó la EII usando "-Genome" option38 de PLINK, y llevamos a cabo usando PCA SMARTPCA37 en un conjunto podado desequilibrio de unión de 22.464 SNPs autosómicos. Estos se obtuvieron mediante la eliminación de las regiones de alta LD a gran escala, SNPs con un lt MAF y; 0,01, o SNPs con valor HWE P & lt; 10-6, y llevar a cabo la poda LD utilizando la opción PLINK: "-indep-pairwise 50 5 0,2 ". La inspección de los primeros 10 ordenadores, se identificaron 12 valores extremos de población, 9 de los cuales había la percepción subjetiva de ascendencia no finlandés; se excluyeron estos 12 individuos de análisis posteriores.
SNP análisis de la secuenciación del exoma
SNP genotipo frecuencias fueron examinados para Hardy-Weinberg (HWE) utilizando la χ
2 estadística, y todos se encontró que eran consistentes, (P & gt; 0,05), con HWE entre los controles coreanas. Los datos se analizaron utilizando una regresión logística incondicional para calcular una razón de posibilidades (OR) como una estimación del riesgo relativo de PGU asociado con genotipos SNP. Para determinar la asociación entre las distribuciones de genotipo y haplotipo, se realizó un análisis logístico de controlar por edad (valor constante) como covariable para eliminar o reducir los factores de confusión que podrían influir en los resultados. D de Lewontin '(| D' |) y el coeficiente LD r
2 se examinó para medir el desequilibrio de ligamiento entre todos los pares de loci bialélicas [14]. Los haplotipos se infiere de los SNPs genotipo con éxito utilizando el algoritmo ver FASE. 2.0 [15], utilizando SAS versión 9.1 (SAS Inc, Cary, NC, EE.UU.). El número efectivo de loci marcador independiente se calculó para corregir las múltiples pruebas, utilizando el software SNPSpD (http://www.genepi.qimr.edu.au/general/daleN/SNPSpD/), que se basa en la descomposición espectral ( SPD) de las matrices de par-sabia LD entre los SNPs [16]. El número resultante de loci marcador independiente (23.1), se aplicó a corregir las múltiples pruebas. Todos los valores de p se corrigieron los resultados de múltiples ensayos mediante el control de la tasa de falso descubrimiento (FDR) [17].
El análisis estadístico
Un total de 257 pacientes con CaP de bajo riesgo eran estratificado en dos grupos de acuerdo con PGU. Al comparar los pacientes con y sin PGU, se evaluó la diferencia en los perfiles clínico-patológicas de los pacientes mediante la prueba de chi-cuadrado, prueba exacta de Fisher y la prueba de Mann-Whitney. multivariante de regresión logística con ajuste de los factores clínicos de Epstein tales como la densidad del PSA, estadio clínico, número de núcleo de biopsia positiva, porcentaje de tumor en un núcleo, y la edad, se realizó para identificar un predictor independiente de PGU. la exactitud de predicción para el modelo de regresión logística multivariante antes mencionado se evaluó con el área derivada de las características de funcionamiento del receptor en el marco del análisis de la curva (AUC). Otro modelo de regresión logística multivariable se construyó con la adición de la información genética derivada de la secuenciación del exoma, la exactitud de predicción fue evaluada por mismo método. Los dos AUC se compararon mediante una prueba de Mantel-Haenszel. El paquete de software SPSS versión 15.0 (Statistical Package for the Social Sciences, Chicago, IL, EE.UU.) y el software de la versión 11 MediCalc (Mariakerke, Bélgica) se utilizó para el análisis estadístico. Un P & lt 2 colas; 0,05 fue considerado significativo para todos los análisis
Resultados
Entre los pacientes con CaP de bajo riesgo 257, 203 pacientes (78,9%) mostraron PGU.. las características del paciente de acuerdo con PGU se describe en la Tabla 1. Los 257 pacientes en el grupo de PGU tenían una mayor densidad de PSA, volumen prostático menor, el porcentaje de núcleo más alta positiva, y el porcentaje tumoral mayor en los núcleos, de los 54 pacientes en el grupo sin PGU.
Las frecuencias genotípicas en tanto PGU y sin PGU se analizaron mediante un modelo de regresión logística (Fig. 1). Los resultados de la genotipificación de SNP 242,186 en una costumbre HumanExome BeadChip 12v1-1 (iluminación Inc) en el ADN de la sangre, mostraron que 15 SNPs (rs3795832, rs606149, rs4927635, rs3770657, rs61740794, rs3770655, rs12469465, rs33999879, rs1823068, rs117692893, rs3857984, rs12895416 , rs4805162, rs641738 y rs1801164) se asociaron significativamente con PGU en hombres con CaP de bajo riesgo (Tabla 2). Los cinco principales asociaciones encontrados para PGU eran no es sinónimo SNPs: rs33999879 (SMC4, Asn356Ser, OR = 0,07, P = 5,4 × 10
-7), rs117692893 (KIAA0319, Ser255Thr, OR = 0,16, P = 9,7 × 10
-6), rs641738 (TMC4, Gly17Glu, OR = 0,39, P = 8,1 × 10
-5) y rs4805162 (ZNF565, Thr188Ile, OR = 0,43, P = 9,6 × 10
-5 ) se correlacionaron negativamente con PGU. El rs4927635 (SNTG2, Thr495Met, OR = 2,69, P = 3,1 × 10
-5) se correlacionó positivamente con el PGU después del análisis logístico. Otro de los SNP rs61740794 - significativas (OR: 2,14), rs12469465 (OR: 2,16), y rs12895416 (OR: 2,21) se correlacionaron positivamente con PGU, sin embargo, todos los demás se correlacionaron negativamente con PGU. Entre estos los mejores SNPs, rs33999879 retenido importancia después de la corrección menos estrictas para múltiples pruebas, la estimación de un FDR de & lt; 50% para P & lt;. 0,01, (Ver ajustado p-valor en la Tabla 2)
La línea azul representa p = 1 × 10
-5.
los modelos multivariantes que incorporan las variables de edad, la densidad de PSA, estadio clínico, número de cilindros positivos, y el porcentaje de tumores en los que los núcleos incluidos y excluidos rs33999879, se muestran en la Tabla 3. La densidad del PSA, número de cilindros positivos, y el porcentaje de tumores en los núcleos, fueron predictores significativos de PGU en pacientes con CaP de bajo riesgo sometidos a PR. Los precisión de predicción para el modelo multivariado, que incluye y excluye rs33999879, fueron 82,9% y 78,3%, respectivamente, entre los pacientes con CaP de bajo riesgo. Incluyendo rs33999879 en el modelo que consisten en criterios de Epstein, aumentó significativamente la exactitud predictiva (IC del 95%: ,0000737-0,0893, p = 0,0196) (Fig. 2)
Discusiones
El presente estudio se realizó para investigar los potenciales biomarcadores genéticos para PGU en pacientes con CaP de bajo riesgo. El análisis de regresión logística indicó que un SNP, (rs33999879), fue significativamente inversamente asociado con un riesgo de PGU en cáncer de próstata, en comparación con aquellos que no experimentaron PGU. Además, se aplicó esta información de estudios genéticos para un modelo clínico real basado en los factores previamente establecidos, y nos encontramos con una ganancia de predicción adicional en el descubrimiento de CIPC.
AS es una opción prometedora para CaP, para reducir el tratamiento activo relacionado complicaciones y para mantener la calidad de vida, sin embargo, no ha habido preocupación por el retraso del tratamiento [10], [11]. Por lo tanto, la selección precisa de los candidatos a la AS es muy importante, y numerosos criterios se han introducido y validado [18]. Entre ellos, el criterio para la predicción de Epstein CIPC es probablemente el más útil en el entorno clínico real. En la actualidad, el criterio de Epstein, que es utilizado por la NCCN, podría ser posiblemente la mejor herramienta para la predicción del CIPC. Sin embargo los estudios de validación se informó anteriormente de los criterios de Epstein mostraron resultados decepcionantes. Bastian et al. [19] mostró que los criterios de Epstein eran inexactos en la predicción del tumor insignificante en el 16% de los casos. Jeldes et al. [20] también mostró que el 24% de los hombres incluidos en los criterios de Epstein habían experimentado mejora GS patológica después de la PR en cohortes europeas. En Corea, la misma etnia que en este estudio, Lee et al. [21] mostró un 30,5% patológica mejora GS después de la PR, en los hombres que cumplían los criterios de Epstein. Más recientemente, Sundi et al. [11] mostró un 27,3% de los hombres afroamericanos con muy bajo riesgo de CaP exhibió mejora GS patológica.
Para superar esta discordancia entre los criterios clínicos y los resultados clínicos reales, las investigaciones sobre nuevos biomarcadores para mejorar la capacidad de categorizar CaP son esenciales [18]. Debido a los avances en la comprensión de la biología molecular de la carcinogénesis de próstata, múltiples genes de susceptibilidad, y muchos otros mecanismos implicados en la carcinogénesis y la progresión del cáncer se han descubierto [22]. Sin embargo, ningún marcador biológico es capaz de mejorar los parámetros clínicos comunes incluidos en los modelos de predicción que se utilizan actualmente. El estudio de Haese et al. [23], investigó el uso de PCA3 (antígeno de cáncer de próstata 3) las pruebas en un entorno re-biopsia de pacientes con una biopsia de próstata negativa. En su trabajo, la capacidad de detectar el riesgo CaP aumentó con el aumento de las puntuaciones de PCA3, y por lo tanto las pruebas de PCA3 podría ser aplicable a la vigilancia sin tratamiento activo. Sin embargo, Deras et al. [24] mostró que el PCA3 fue independiente del volumen del tumor, por lo que el verdadero valor de PCA3 momento clara.
Recientes estudios de asociación de genoma completo (GWAS) del CP han identificado muchas regiones en el genoma que alberga la susceptibilidad alelos que confieren riesgo de CaP. Eeles et al. [12] identificaron 23 nuevos loci de susceptibilidad CaP en un bien organizado, gran cohorte, estudio. Schumacher et al. [25] mostró que 2q37.3 (rs2292884) fue un nuevo locus de susceptibilidad general asociada con CaP. Sin embargo, estos estudios se originaron a partir de estudios de casos y controles en el que el grupo control fue de una población sana normal. Nuestro estudio es el primero dirigido a la identificación de marcadores genéticos para mejorar la exactitud predictiva del PGU entre los hombres homogéneos sometidos a PR.
El rs33999879 SNP se encuentra en la región 3q26.1 dentro mantenimiento estructural del cromosoma 4 (SMC4) , lo cual es fundamental para la condensación de los cromosomas mitótico y la reparación del ADN. Un estudio previo sobre SMC4 en el cáncer de hígado y linfoma mostró que SMC4 se asoció con el tamaño del tumor y las etapas avanzadas del cáncer [26], sin embargo, no existen estudios que examinan SMC4 y PCA. Por la investigación bio-molecular de aproximadamente SMC4 en el cáncer de próstata, debemos confirmar el mecanismo de SMC4 en el CaP. Los puntos fuertes de nuestro estudio fueron que hemos aplicado la información de la genética para un entorno clínico real, ajustando factores -tales previamente establecidos como la densidad de PSA, estadio clínico, y el volumen del tumor biopsia, que son factores en los criterios de Epstein. Después de incluir la información genética, el poder predictivo con respecto PGU se incrementó significativamente, por lo tanto, esta información genética puede ser un marcador genético apropiado para seleccionar pacientes para AS.
El presente estudio tiene varias limitaciones. tamaño de la muestra y discrepancia de cada grupo representa uno de ellos, sin embargo de todos los hombres incluyen en este estudio fueron de una población racial homogénea. El CaP diagnosticado en hombres asiáticos, americanos y europeos puede tener diferencias innatas asociadas con factores raciales y /o ambientales. Como CaP es dependiente de hormonas, varios investigadores han sugerido que las variaciones raciales en los niveles séricos de testosterona, junto con sus derivados, pueden contribuir a las diferencias en el CaP riesgos y pronósticos, entre diferentes razas [27], [28]. Algunos han sugerido que tales diferencias en el entorno hormonal, además de la falta de la prueba de PSA, pueden también desempeñar un papel en el perfil generalmente más agresivos del CaP diagnosticado en hombres coreanos contemporáneos, en comparación con sus homólogos occidentales [29]. Estos efectos de la diferencia racial pueden tener su origen en diferencias genéticas; Por lo tanto, nuestros datos de una población asiática pueden diferir de la del estudio de la población occidental. Otra limitación fue elevado número de PGU en pacientes con CaP de bajo riesgo. El único patólogo que tiene una especialidad de uro-oncología revisado todos los especímenes incluidos en este estudio a través de la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP) la recomendación de modificar la puntuación de Gleason, que anunció en 2005 después de la manipulación por muy delgada seccionado. Sin importar la extensión del tumor, cualquier patrón 4 de Gleason se encontró en ninguna sección en la pieza de prostatectomía radical con el 99% patrón de Gleason 3, por lo tanto, la puntuación de Gleason fue de 3 + 4. En nuestros resultados, 174 pacientes (85,7%) fueron mejorados patológicamente a la puntuación de Gleason 3 + 4 y sólo 29 pacientes (14,3%) a la puntuación de Gleason 4 + 3 entre los 203 pacientes habían experimentado PGU después de la PR. Nuestros datos anteriores hospitalarios mostró 30,5% PGU entre el cáncer de próstata insignificante clínica [21], sistema de puntuación de Gleason sin embargo recién revisado tenía tendencial una mayor tasa de PGU después de la PR. A pesar de estas limitaciones, el marcador predictivo potencial debe ser juzgado por su capacidad para mejorar el modelo predictivo optimizado preexistente en lugar de simplemente en su estado como una variable independiente [30]. Nuestro hallazgo es útil para los pacientes y los médicos que se ocupan de las decisiones de tratamiento complejos, y que puede haber identificado una novela, clínicamente útil, biomarcadores, que por supuesto tienen que ser validado en una gran escala, el estudio multirracial
.
conclusiones
Nos mostraron que rs33999879 fue un predictor significativo de la PGU, y que la adición de la información genética de la secuenciación del exoma mejorar de manera efectiva la exactitud predictiva del modelo multivariado, que incorpora varios factores, incluyendo criterios para AS. Estos resultados deben ser validados en un estudio futuro, y esto podría dar lugar a un modelo exacto que permite a los pacientes de CIPC adecuados para ser seleccionados para AS.