Extracto
Aplicaciones
Varios estudios epidemiológicos han evaluado la asociación entre anti-esteroideo se variaron inflamatorios no esteroideos (AINE) y el riesgo de cáncer de vejiga y los resultados. Por lo tanto, se realizó un metanálisis integral de los estudios dedicados exclusivamente a la relación entre las 3 analgésicos más utilizados y el riesgo de cáncer de vejiga.
Métodos
Una búsqueda sistemática de la literatura hasta noviembre de 2012 fue de realizado en la base de datos PubMed para 3 categorías de analgésicos: acetaminofeno, aspirina o AINE sin aspirina. las estimaciones de riesgo específicas de estudios se combinaron mediante un modelo de efectos aleatorios.
Resultados
Diecisiete estudios (8 y 9 de cohorte de casos y controles), con un total de 10.618 casos de cáncer de vejiga, eran contribuido al análisis. Se encontró que el acetaminofeno (riesgo relativo [RR] 1,01, 95% intervalo de confianza [IC] 0,88 a 1,17) y aspirina (RR 1,02; IC del 95%: 0,91 a 1,14) no se asociaron con el riesgo de cáncer de vejiga. Aunque los AINE sin aspirina se asoció significativamente con un menor riesgo de cáncer de vejiga entre los estudios de casos y controles (pero no los estudios de cohorte), el riesgo global no fue estadísticamente significativa (RR 0,87; IC del 95%: 0,73 a 1,05). Por otra parte, también hemos encontrado que el uso de AINE sin aspirina se asoció significativamente con una reducción del 43% en el riesgo de cáncer de vejiga entre los no fumadores (RR 0,57; IC del 95%: 0,43 a 0,76), pero no entre los fumadores actuales.
Conclusión
Los resultados de nuestro meta-análisis sugieren que no existe una asociación entre el uso de acetaminofeno, aspirina o AINE sin aspirina y el riesgo de cáncer de vejiga. Sin embargo, el uso de AINE sin aspirina podría estar asociado con una reducción del riesgo de cáncer de vejiga para los no fumadores
Cita:. Las drogas Zhang H, D Jiang, Li X (2013) El uso de antiinflamatorios no esteroideos y cáncer de vejiga riesgo: Un meta-análisis de estudios epidemiológicos. PLoS ONE 8 (7): e70008. doi: 10.1371 /journal.pone.0070008
Editor: Bharat B. Aggarwal, la Universidad de Texas Centro de Cáncer MD Anderson, Estados Unidos de América
Recibido: 6 Abril 2013; Aceptado: June 14, 2013; Publicado: July 19, 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de vejiga es el tumor maligno más frecuente de la sistema urinario. De acuerdo con la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer de 2008, alrededor de 386.300 personas fueron diagnosticadas con cáncer de vejiga y 150.200 murieron como resultado. La mayoría de cáncer de vejiga se produce en los hombres y las mayores tasas de incidencia se encuentran en los países de Europa, América del Norte y África del Norte [1]. En los EE.UU., el cáncer de vejiga es la cuarta causa más común de cáncer entre los hombres y la novena causa más común de muerte por cáncer entre los hombres [2]. La importancia general de salud pública de cáncer de vejiga aumenta con la creciente población de edad avanzada.
El consumo de cigarrillos y la exposición ocupacional son los principales factores de riesgo para el cáncer de vejiga en los países occidentales, mientras que la infección crónica por Schistosoma haematobium en el desarrollo de países representa aproximadamente el 50% de la carga total [3]. Otros factores ambientales, incluyendo la ingesta de selenio [4], subproductos de la cloración [5] y los bajos niveles de dosis de arsénico en el agua [6], también se han asociado con el cáncer de vejiga beber, pero no están tan bien establecida.
los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son algunos de los medicamentos que se utilizan con mayor frecuencia en todo el mundo. La evidencia experimental y epidemiológica sugiere fuertemente que la aspirina y los AINE sin aspirina han demostrado ser prometedores como agentes quimiopreventivos [7]. La mayoría de los estudios epidemiológicos han reportado asociaciones inversas entre los AINE uso y el riesgo de cáncer de mama [8], [9], y colorrectal cáncer gástrico [10]. Sin embargo, si el uso de los AINE pueden reducir el riesgo de cáncer de vejiga sigue siendo poco clara. Ha habido pocos meta-análisis de los AINE uso y el riesgo de cáncer en general, que incluía algunos estudios de cáncer de vejiga y no se centran exclusivamente en esta enfermedad [11]. El efecto de los AINE sobre el riesgo de cáncer de vejiga que queda por determinar. Por lo tanto, se realizó un metanálisis integral de los estudios dedicados exclusivamente a la relación entre las 3 analgésicos más utilizados y el riesgo de cáncer de vejiga.
Materiales y Métodos
Estrategia de Búsqueda
Una búsqueda sistemática de la literatura hasta el 1 de noviembre del 2012 se realizó en la base de datos PubMed para identificar los estudios elegibles. Los términos de búsqueda incluyeron "paracetamol", "aspirina", "agentes anti-inflamatorios no esteroideos," o "NSAID" combinada con "cáncer de vejiga", "neoplasias de vejiga," o "carcinoma de vejiga". Los títulos y resúmenes de los estudios identificados en la búsqueda fueron escaneadas para excluir los estudios claramente irrelevantes. Se leyeron los textos completos de los artículos restantes para determinar si contenían información sobre el tema de interés. Por otra parte, también se realizaron búsquedas manualmente las listas de referencias de todos los artículos recuperados y artículos de revisión encontrar estudios publicados adicionales. Todas las búsquedas se llevaron a cabo de forma independiente por 2 autores (HZ y DJ). Los resultados se compararon, y cualquier pregunta o discrepancias se resolvieron mediante iteración y el consenso
Selección de los estudios
Para ser elegibles, los estudios debían cumplir los siguientes criterios de inclusión: 4. 1) tenía un caso -control o de estudio prospectivo; 2) los resultados sobre la aspirina, AINE sin aspirina o acetaminofén uso reportado; 3) el resultado fue la incidencia del cáncer de vejiga o la mortalidad; y 4) informó de la estimación del riesgo relativo (RR) con su correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC) (o los datos suficientes para calcular la medida de estos efectos). Los estudios que informan diferentes medidas de RR como cociente de riesgos, razón de tasas, razón de riesgo (HR), y la odds ratio (OR) fueron incluidos en el meta-análisis. En la práctica, estas medidas de efecto producen una estimación similar de RR, ya que el riesgo absoluto de cáncer de vejiga es baja.
Extracción de datos
resumen de los datos se llevó a cabo de forma independiente por 2 investigadores (HZ y DJ ), los desacuerdos se resolvieron por consenso. Se recogieron los siguientes datos: el primer apellido del autor, año de publicación, país en el que se realizó el estudio, diseño del estudio, los años de seguimiento o el período de estudio, los participantes del estudio rango de edad, número de sujetos y el número de cáncer de vejiga casos, los fármacos utilizados, definición de la exposición, la fuente de información, de control de factores de confusión, haciendo coincidir o ajuste, y las estimaciones de RR con sus correspondientes IC del 95%. Si un estudio proporcionó varias estimaciones de riesgo, se extrajo la estimación más ajustada completamente. Las diferencias en la extracción de datos se resolvieron mediante consenso y consulta al artículo original.
El análisis estadístico
Se realizaron análisis separados de acuerdo con el uso de acetaminofeno, aspirina y los AINE sin aspirina. estimaciones específicas de estudios de las estimaciones de riesgo se extrajeron de cada artículo, y log de riesgo fueron ponderados por la inversa de sus varianzas para obtener una estimación del riesgo combinado. Se agruparon los RR de registro específicos del estudio para calcular un RR general y su IC del 95% para el normal /cualquier uso en comparación con el grupo de referencia de cada estudio. Para el grupo de referencia, que se definió como "sujetos que nunca tomaron analgésicos o que no eran tomadores regulares". Cuando se disponía de datos para diferentes niveles de ingestión o diferente duración del uso, que posteriormente se restringió el análisis a la ingesta más alta o la más larga duración dada por cada estudio. Los estudios se combinaron mediante el modelo de DerSimonian y Laird efectos aleatorios, que tiene en cuenta tanto las variaciones intra e inter-estudio [12].
La heterogeneidad estadística entre los estudios se evaluó mediante la estadística Q de Cochrane, y se cuantificó la inconsistencia con el
me
2
estadística que calcula el porcentaje de variación total entre los estudios debido a la heterogeneidad en lugar del azar [13]. Para la estadística Q, un
P
valor & lt; 0,10 fue considerado estadísticamente significativo para la heterogeneidad;
Me
2
, un valor & gt; 50% se considera una medida de la heterogeneidad grave. Cuando se detectó heterogeneidad estadística, se realizaron análisis de sensibilidad. El sesgo de publicación se evaluó con la prueba de regresión de Egger en la que
valor de p menor de 0,10
se consideró representativa estadísticamente significativa de sesgo de publicación [14]. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software Stata 10 (Stata Corporation, College Station, Texas). Se realizó este meta-análisis de acuerdo con las directrices de los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) de los estados [15].
Resultados
Literatura Buscar
Los pasos detallados de la búsqueda bibliográfica se muestran en la Figura 1. en pocas palabras, nuestra estrategia de búsqueda inicial recuperado un total de 363 citas. Después de los títulos y los resúmenes fueron examinados, 339 artículos fueron excluidos porque eran estudios de laboratorio, artículos de revisión, o irrelevante para el presente estudio. Se identificaron 24 artículos potencialmente relevantes. Tres artículos fueron excluidos debido a que informaron sobre población similar [16] - [18]. Dos publicaciones se excluyeron porque no había resultados de cáncer de vejiga [19], [20], uno se excluyó porque no proporcionó RR estimado [21] y el restante se excluyó porque no reportó el uso de analgésicos de nuestro interés [ ,,,0],22]. Por último, los artículos 17 [23] - [39]. Se incluyeron en este meta-análisis (Figura 1)
Se publicaron los 17 estudios relevantes entre 1985 y 2012, incluyendo 8 estudios de cohortes [28] - [31], [35] - [38] y 9 estudios de casos y controles [23] - [27], [32] - [34], [39]. Un total de 1,008,800 participantes, incluyendo 10.618 casos de cáncer de vejiga estuvieron involucrados en estos estudios y seguido de 3-21 años. Se utilizaron diez estudios para el análisis de acetaminofeno utiliza [23] - [28], [33] - [35], [39], 11 para el uso de aspirina [25], [26], [29], [31], [ ,,,0],33] - [39] y el 6 de AINE sin aspirina utilice [30], [32], [33], [36], [38], [39]. Las características de los estudios incluidos para los 3 analgésicos más utilizados se resumen en la Tabla 1. La mayoría de los estudios proporcionaron estimaciones de riesgo que se ajustaron por edad (16 estudios), el sexo (14 estudios) y el tabaquismo (12 estudios); menos se ajustaron para la carrera (6 estudios), el índice de masa corporal (4 estudios), y educación (4 estudios). Las definiciones de exposición de los estudios incluidos se muestran en la Tabla 2.
El acetaminofeno
Los RR multivariable ajustado de cáncer de vejiga para Regular /cualquier uso de acetaminofén en observacional individuo estudios y estimación de resumen se muestran en la Figura 2. regular /cualquier uso de paracetamol no se asoció con el riesgo de cáncer de vejiga (RR 1,01; IC del 95%: 0,88 a 1,17). La prueba Q de Cochran resultó en un
P = 0,38
(Q = 9,70), y la cantidad correspondiente
Me
2
fue del 7,3%, lo que indica que tanto los resultados de esos estudios se homogéneo. El
P valor
para la prueba de Egger fue
P
= 0,23, lo que sugiere una baja probabilidad de sesgo de publicación. Las asociaciones de uso de paracetamol con el riesgo de cáncer de vejiga no difieren según el tipo de estudio (Tabla 3).
Los cuadrados indican las estimaciones de riesgo específicos del estudio (tamaño del cuadrado refleja el peso estadístico específico del estudio, es decir, la inversa de la varianza); líneas horizontales indican intervalos de confianza del 95% (IC); diamantes indican estimación de riesgos resumido con su correspondiente intervalo de confianza del 95%
Además, [24], [26] seis estudios -. [28], [33], [39] se informó RR estimaciones de la asociación entre la ingesta elevada de paracetamol y el riesgo de cáncer de vejiga (Tabla 3). Basándose en los resultados de esos estudios, se encontró el RR combinado calculado para el cáncer de vejiga en el alto consumo de acetaminofeno para ser 1,08 (IC del 95% 0,81 a 1,44). Y la asociación también no fue significativa (RR 0,80, IC del 95%: 0,43 a 1,48) con una larga duración de uso de paracetamol entre número limitado de estudios con la información disponible [33], [34], [39]. El análisis estratificado por país no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa en las estimaciones de resumen entre los estratos.
La aspirina
Los RR multivariable ajustado de cáncer de vejiga para Regular /cualquier uso de la aspirina en los estudios de observación individuales y estimación de resumen se muestran en la Figura 3. El RR combinado de cáncer de vejiga para Regular /cualquier uso de la aspirina fue de 1,02 (IC del 95% 0,91 a 1,14). Se observó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios (
P = 0,035
,
Me
2
= 48,7%). La prueba de Egger no mostró evidencia de sesgo de publicación de la aspirina (
P = 0,686
). Las asociaciones de uso de la aspirina con el riesgo de cáncer de vejiga no difieren según el tipo de estudio (Tabla 3).
Los cuadrados indican las estimaciones de riesgo específicos del estudio (tamaño del cuadrado refleja el peso estadístico específico del estudio, es decir, la inversa de la varianza); líneas horizontales indican intervalos de confianza del 95% (IC); diamantes indican estimación de riesgos resumido con su correspondiente intervalo de confianza del 95%.
Para explorar la heterogeneidad entre los estudios del uso de la aspirina y el cáncer de vejiga, se realizó un análisis de sensibilidad. Mediante el uso de un proceso paso a paso, se determinó que la mayor parte de la heterogeneidad fue explicada para el estudio de Fortuny et al [34]. Después de la exclusión de este único estudio, no hubo heterogeneidad estudio (
P = 0.20
,
Me
2
= 26,4%), y el RR era esencialmente sin cambios (RR 1.05, 95% CI 0,96-1,15).
El consumo elevado o larga duración del uso de la aspirina también no se asoció con el riesgo de cáncer de vejiga (Tabla 3). Además, el análisis estratificado por el consumo de tabaco, el sexo y el país no mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa en las estimaciones de resumen entre los estratos.
AINE sin aspirina
Seis estudios [30], [32] , [33], [36], [38], [39] fueron reportados RR estimaciones de la asociación entre los AINE sin aspirina usar y el riesgo de cáncer de vejiga (Figura 4). No se observó ninguna asociación entre el /cualquier uso AINE sin aspirina regular y el riesgo de cáncer de vejiga (RR 0,87; IC del 95%: 0,73 a 1,05). Se observó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios (
P Hotel & lt; 0,001,
Me
2
= 79,3%). La prueba de Egger no mostró evidencia de sesgo de publicación de la aspirina (
P = 0,118
). Y hemos encontrado que el uso de AINE sin aspirina fue estadísticamente significativamente asociado con un menor riesgo de cáncer de vejiga entre los estudios de casos y controles, pero no entre los estudios de cohorte (Tabla 3).
Los cuadrados indican las estimaciones de riesgo específicos del estudio (tamaño de la plaza refleja el peso estadístico específico del estudio, es decir, la inversa de la varianza); líneas horizontales indican intervalos de confianza del 95% (IC); diamantes indican estimación de riesgos resumido con su correspondiente intervalo de confianza del 95%.
Para explorar la heterogeneidad, también se realizaron análisis de sensibilidad. Mediante el uso de un proceso paso a paso, se determinó que la mayor parte de la heterogeneidad fue explicada por el estudio Sørensen et al [30]. Después de la exclusión de este único estudio, no hubo heterogeneidad estudio (
= 0,19
,
Me
2
= 34,7% P), y se observó una asociación significativa (RR 0,83; 95% . CI 0,74-0,94)
Además, el análisis estratificado por el consumo de tabaco se encontró que el uso de AINE sin aspirina fue estadísticamente significativamente asociada con 43% menor riesgo de cáncer de vejiga entre los no fumadores (RR 0,57; IC del 95%, 0,43 -0.76), pero no entre los fumadores actuales (RR 1,24; IC del 95%, 0,63 a 2,46) (Tabla 3). Y hemos encontrado que el uso de AINE sin aspirina fue estadísticamente significativamente asociado con un menor riesgo de cáncer de vejiga entre los estudios de los EE.UU., pero no en los estudios realizados en Europa.
Discusión
Esta presente meta-análisis incluidos 17 estudios de cohortes (8 y 9 estudios de casos y controles), con un total de 10.618 casos de cáncer de vejiga. En este meta-análisis de los 3 analgésicos más utilizados y el riesgo de cáncer de vejiga, se encontró que el paracetamol y la aspirina no se asociaron con el riesgo de cáncer de vejiga. Aunque los AINE sin aspirina se asoció significativamente con un menor riesgo de cáncer de vejiga entre los estudios de casos y controles (pero no los estudios de cohorte), el riesgo global no fue estadísticamente significativa. Además, los AINE sin aspirina se asoció significativamente con una reducción del 43% en el riesgo de cáncer de vejiga entre los no fumadores.
Hemos encontrado que el uso de paracetamol no se asoció con el riesgo de cáncer de vejiga con un RR combinado = 1,01 a partir de 10 estudios . El paracetamol es un metabolito de la fenacetina, un cancerígeno prohibido conocido que ha sido más que vinculado a la pelvis renal tumor [40]. Recientemente, un meta-análisis encontró que el uso de paracetamol se asoció con un 21% menor riesgo de cáncer de riñón y el riesgo fue mayor con la mayor ingesta. En este meta-análisis, no encontramos las asociaciones de largo plazo y alta dosis de uso de paracetamol con el riesgo de cáncer de vejiga.
En nuestro meta-análisis, que no encontramos que el uso de aspirina se asoció con el cáncer de vejiga riesgo de 11 estudios. Nuestros resultados están de acuerdo con un ensayo aleatorio controlado grandes [41]. En el Estudio de Salud de la Mujer, dosis bajas de aspirina (100 mg en días alternos) durante un promedio de diez años no disminuyó la incidencia de cáncer de vejiga. Y en el meta-análisis de la aspirina y el riesgo de cáncer, el riesgo combinado de cáncer de vejiga (IC del 95%: 0,83 a 1,07) 0,95 [11].
Nos encontramos a partir de 6 estudios que el uso de AINE no aspirina se no asociado con el riesgo de cáncer de vejiga en general. Sin embargo, hubo una heterogeneidad significativa por el estudio. Después de excluir el estudio de Sørensen et al [30], se encontró una asociación inversa significativa. En este registro de estudios de ligamiento de Dinamarca con los casos de cáncer de vejiga 330, los AINE sin aspirina prescritos aumentó ligeramente el riesgo de cáncer de vejiga (RR 1,2; IC del 95%, 1,0-1,3), aunque no se observó relación dosis-respuesta. La clasificación errónea es probable que en los estudios que dependen exclusivamente de los datos de prescripción como muchos AINE de uso común no requieren receta médica. Por lo tanto, debido a la limitada información publicada y relativamente pequeño número de casos, todavía no podemos sacar la conclusión firme sobre que no contenga aspirina utilizan AINE y el riesgo de cáncer de vejiga. Otros estudios con un mayor número de sujetos pueden ser capaces de discriminar los efectos de los AINE específicos con mayor claridad.
Por otra parte, un hallazgo interés en nuestro meta-análisis, aunque más limitado, es que el consumo de tabaco podría modificar la asociación del uso de AINE sin aspirina con el riesgo de cáncer de vejiga. El tabaquismo es un factor de riesgo conocido para el cáncer de vejiga. Hay más de 60 carcinógenos, incluyendo nitrosaminas, aminas aromáticas e hidrocarburos aromáticos policíclicos, se han detectado en el humo del cigarrillo. la activación metabólica de estos carcinógenos conduce a la formación de aductos de ADN, causando error de codificación y otras mutaciones [42]. Aunque se han mostrado los fumadores que han aumentado la ciclooxigenasa (COX) -2 expresión y actividad en sus tejidos uroteliales [43], es posible que los efectos anticancerígenos de los AINE sin aspirina contra la COX-2 se ven abrumados por los efectos cancerígenos de fumar. Por lo tanto, una disminución en el riesgo de cáncer de vejiga asociado a los AINE sin aspirina ha demostrado en los no fumadores en nuestro meta-análisis
Nuestro estudio tiene varios puntos fuertes:. Que es la más crítica hasta a la fecha completa de analgésicos en una tipo específico de cáncer, cáncer de vejiga. Incluye los 3 fármacos actuales más utilizados y se incluyeron 17 estudios observacionales en nuestra meta-análisis, la presentación de datos de más de 1 millón de participantes, entre los pacientes con cáncer de vejiga 10.618. El metanálisis de estudios con un gran número de casos incidentes proporciona alta potencia estadística para estimar la relación entre la exposición y el riesgo de resultado. Por otra parte, en un meta-análisis de estudios publicados, el sesgo de publicación podría ser motivo de preocupación ya que los pequeños estudios con resultados nulos tienden a no ser publicado. En este meta-análisis, sin embargo, hemos encontrado poca evidencia de sesgo de publicación.
Sin embargo, varias limitaciones son dignos de mención. En primer lugar, un meta-análisis no es capaz de resolver problemas con factores de confusión que podrían ser inherentes a los estudios incluidos. El control inadecuado de los factores de confusión puede sesgar los resultados en cualquier dirección, hacia la exageración o subestimación de las estimaciones de riesgo. Sin embargo, estudios más observacionales en este meta-análisis ajustados por otros factores de riesgo conocidos y potenciales para el cáncer de vejiga. En segundo lugar, la heterogeneidad puede introducirse debido a las diferencias metodológicas entre los estudios y demográficos. Se utilizó criterios de inclusión muy motivados apropiadas para maximizar la homogeneidad, y se realizó un análisis de sensibilidad y de subgrupos para investigar las posibles fuentes de heterogeneidad. En tercer lugar, los estudios utilizaron diferentes definiciones de uso de analgésicos, lo que podría tener limitada comparabilidad de los resultados entre los estudios. Sin embargo, nuestros resultados eran estables y robustos en los análisis de subgrupos. En cuarto lugar, los usuarios de analgésicos a largo plazo pueden cambiar el tipo de analgésicos que se utilizan con el tiempo. Debido a que los analgésicos casi todos los estudios evaluados utilizan solamente en la línea de base, no ha sido posible evaluar el impacto del cambio de uso de analgésicos. Además, el estudio no distingue claramente entre múltiples exposiciones a los analgésicos. La posibilidad de confusión sería especialmente relevante para los usuarios de larga duración, ya que esos pacientes podrían haber utilizado fenacetina muchos años antes. Por último, debido a la falta de datos, no fue posible abordar las cuestiones importantes de la dosis y la duración del uso necesario para lograr efectos.
En resumen, los resultados de este meta-análisis de 17 estudios observacionales indicaron que uso de acetaminofeno, aspirina o AINE sin aspirina no se asoció con el riesgo de cáncer de vejiga. Sin embargo, el uso de AINE sin aspirina podría estar asociado con una reducción del riesgo de cáncer de vejiga para los no fumadores.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA Lista de verificación para el metanálisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0070008.s001 gratis (DOC)