Extracto
A pesar de que los estudios de asociación de genoma completo han identificado muchos loci de riesgo asociados con el cáncer colorrectal, las bases moleculares de estas asociaciones aún no están claros. El objetivo de inferir conocimientos biológicos y poner de relieve los genes candidatos de interés dentro de los GWAS loci riesgo. Hemos utilizado un
in silico
tubería basado en la anotación funcional, loci de rasgos cuantitativos mapeo de genes que actúan en cis, PubMed texto de minas, estudios de interacción proteína-proteína, solapamientos genéticos con mutaciones somáticas cáncer y fenotipos ratón knockout, y el análisis funcional de enriquecimiento de dar prioridad a los genes candidatos loci en el riesgo de cáncer de colon. Sobre la base de estos análisis, se observó que estos genes eran los objetivos de terapias aprobadas para el cáncer colorrectal, y sugirió que los fármacos aprobados para otras indicaciones pueden ser reutilizados para el tratamiento del cáncer colorrectal. Este estudio pone de relieve el uso de datos disponibles públicamente como una solución rentable para derivar conocimientos biológicos, y proporciona una evidencia empírica de que la base molecular del cáncer colorrectal puede proporcionar pistas importantes para el descubrimiento de nuevos fármacos
Cita.: Zhang J, Jiang K, Lv L, Wang H, Shen Z, Z Gao, et al. (2015) El uso de estudios de asociación de genoma completo para la Investigación del Cáncer y el reposicionamiento de drogas. PLoS ONE 10 (3): e0116477. doi: 10.1371 /journal.pone.0116477
Editor Académico: Giuseppe Novelli, Tor Vergata Universidad de Roma, Italia
Recibido: 27 de septiembre de 2014; Aceptado: December 8, 2014; Publicado: 24 Marzo 2015
Derechos de Autor © 2015 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Programa Nacional de Key Technology Support (Grant número: 2104000032), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (número de artículo: 81372290) y Nacional Natural Fundación de Ciencias de China (número de artículo: 81372291).
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Desde el advenimiento de alta densidad polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) matrices de genotipos, los investigadores han utilizado estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para identificar innumerables loci asociados con una multitud de enfermedades. La gran mayoría de SNPs identificados por GWAS están dentro de las regiones intergénicas o intrónicas (aproximadamente 88%) [1,2]. GWAS también ha permitido el descubrimiento de muchas variaciones genéticas de cáncer colorrectal (CCR). El siguiente paso fue identificar los genes que se vieron afectados por las variantes causales, que nos permitan traducir los SNPs de riesgo a una perspectiva interesante sobre la patogénesis.
La mayoría de los informes han implicado simplemente el gen más cercano a un GWAS golpeó como una objetivo de la variante funcional sin ninguna evidencia [1]. La identificación de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) se ha propuesto como un método prometedor para encontrar los genes candidatos asociados con un riesgo de enfermedad [3] [4]. Cabe señalar que la identificación de un eQTL sólo proporciona una evidencia indirecta de una relación entre el genotipo y la transcripción de genes [1].
Por lo que sabemos, simplemente no hay buena manera de identificar estos genes diana, la cual es clave para entender el mecanismo por el cual los GWAS variantes acto. Así que nos propusimos un gasoducto bioinformática para dar prioridad a los genes candidatos más probables mediante el uso de varios conjuntos de datos biológicos. se adoptaron siete criterios para priorizar los genes candidatos. El ampliamente utilizado eQTL criterio mencionado anteriormente es sólo uno de los siete criterios en la tubería.
Una forma de acelerar la traducción de los datos de GWAS en beneficios clínicos, es utilizar los resultados para identificar nuevas indicaciones para el tratamiento con existente moléculas. GWAS puede ser usado para construir redes relacionadas con las drogas, ayudando reposicionamiento de fármacos. Aunque GWAS no se identifica directamente la mayor parte de los objetivos de medicamentos existentes, hay varias razones para esperar que los nuevos objetivos, sin embargo, serán descubiertos utilizando estos datos [5,6]. Los resultados iniciales de estudios de reutilización de fármacos mediante el análisis de redes son alentadores y sugieren direcciones para el desarrollo futuro [7]. Mediante la integración de los resultados genéticos de la artritis reumatoide con el catálogo de medicamentos aprobados para la artritis reumatoide y otras enfermedades, Okada Y et al proporcionan un conjunto de datos empíricos a lo que indica que los enfoques genéticos pueden ser útiles para el apoyo a la genética impulsada por los esfuerzos de descubrimiento de fármacos genómicos en los rasgos humanos complejos [8 ].
en el presente estudio, se utilizó el
in silico
tubería de integrar de forma sistemática datos sobre loci riesgo de CCR biología y el descubrimiento de fármacos a partir de una variedad de bases de datos.
materiales y Métodos
Una visión general del diseño del estudio se ilustra en la Fig. 1. Los genes candidatos biológicos se obtuvieron a partir identificado loci-GWAS el riesgo de CCR. A continuación, los datos genéticos se integraron con los resultados de los análisis estadísticos, métodos de cálculo y datos de gran tamaño a disposición del público establece para dar prioridad a los genes obtenidos, y proponer nuevos objetivos para los tratamientos con fármacos.
Ciento cuarenta y siete candidato genes se obtuvieron de 50 loci riesgo de CCR. Una tubería de bioinformática fue desarrollado para la priorización de estos genes candidatos. Se utilizaron siete criterios para anotar los genes: (1) la variante CRC sentido erróneo de riesgos; (2)
cis
-eQTL; (3) minería de texto PubMed; (4) PPI; (5) la mutación somática cáncer; (6) fenotipo de ratón knockout; y (7) el enriquecimiento funcional. También se evaluó el grado de solapamiento con genes diana para fármacos aprobados CRC.
CRC loci riesgo de GWAS
Hemos descargado SNPs riesgo de CCR desde el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) GWAS base de datos de catálogo 31 de enero de 2014 [2]
genes candidatos biológicos de riesgo CRC loci
es un hecho bien conocido que el riesgo SNPs haplotipos indica en la que residen las variantes funcionales.; Por lo tanto, el siguiente paso fue identificar los genes diana. Mediante la adopción de múltiples anotaciones entre los SNPs de riesgo y sus genes circundantes, el
snp2gene
permitido anotación convencional debido a su proximidad, así como el desequilibrio de ligamiento [9].
Para cada uno de los SNPs GWAS involucrados, se utilizó el
snp2gene
para identificar los genes candidatos. Para cada gen en el locus de riesgo, se evaluó si el gen era el gen más cercana al SNP riesgo de CCR en el locus de riesgo.
Priorización de genes candidatos
Mediante el uso de varios conjuntos de datos biológicos, ideamos un gasoducto bioinformática para dar prioridad a los genes candidatos más probables.
en primer lugar, las anotaciones funcionales para SNPs riesgo de CCR fueron identificados por
ANNOVAR
[10]. variantes rasgo asociado se enriquecieron dentro de las marcas de la cromatina, en particular en H3K4me3 [11]. H3K4Me3 de datos de 34 tipos de células podrían proporcionar el mapeo fino de SNPs asociados para identificar la variación causal en los estudios anteriores [12]. Así se evaluó si los SNPs CRC de riesgo y los SNPs en el desequilibrio de ligamiento (r
2 & gt; 0,80) se solapaban con picos H3K4Me3 de 34 tipos de células. Los datos H3K4Me3 se obtuvieron de los Institutos Nacionales de Salud Roadmap Epigenomics Mapping Consortium, por un procedimiento de permutación con 10
5 iteraciones [12]. Se identificaron los genes para los SNP o SNP riesgo de CCR de desequilibrio de ligamiento (r
2 & gt; 0,80) que fueron anotados como variantes missense
En segundo lugar, se evaluó la
cis
-expresión cuantitativa. loci de caracteres (
cis
-eQTL) efectos utilizando los datos de 5.311 sujetos europeos a partir del estudio de las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) [13]. Westra HJ et al. había hecho un navegador disponible para todas significativas
cis
-eQTLs, detectada a una tasa de falsos descubrimiento de 0.50. (Http://genenetwork.nl/bloodeqtlbrowser/) En su estudio, se consideraron eQTLs
cis
-eQTLs cuando la distancia entre la posición cromosómica SNP y el punto medio de la sonda era menos de 250 kb. Los eQTLs fueron asignadas mediante correlación de Spearman en dosis genotipo imputados. correlaciones resultantes se convierten en valores de P, y sus respectivas puntuaciones z fueron ponderados por la raíz cuadrada del tamaño de la muestra.
Para evaluar
cis
-eQTL genes de los SNP de riesgo, sólo era necesario proporcionar toda SNP riesgo. Cuando el SNP riesgo de CCR no estaba disponible en los conjuntos de datos eQTL, que, alternativamente, utilizamos los mejores resultados de SNP de proxy en desequilibrio de ligamiento con el más alto r
2 Valor (r
2 & gt; 0,80).
en tercer lugar, mediante el uso de las relaciones entre los genes implicados Loci (
GRAIL
), se evaluó el grado de relación entre los genes dentro de las regiones de la enfermedad.
GRAIL
es una herramienta para examinar las relaciones entre los genes en diferentes loci enfermedad asociada. Dadas las muchas regiones genómicas o SNPs asociados con el CRC,
GRAIL
búsquedas de similitudes en el texto científico publicado entre los genes asociados [14]. Un valor de p & lt; 0,05 se consideró significativo. Para evitar publicaciones que informaron sobre o fueron influenciados por las regiones de enfermedades descubiertas en los últimos scans, que utilizan únicamente los PubMed resúmenes publicados antes de diciembre de 2006, antes de la reciente avalancha de papeles GWA identificación de nuevas asociaciones, evitar cualquier fuerte sesgo hacia los genes cercanos a los SNPs asociados. Este enfoque evita eficazmente este problema. [14].
A continuación, se utilizó la Asociación de la Enfermedad proteína-proteína Enlace Evaluador
(DAPPLE)
para evaluar la presencia de la conectividad física significativa entre las proteínas codificadas por genes candidatos por la interacción proteína-proteína (PPI), reportados en la literatura. El
DAPPLE
toma una lista de SNPs de semillas que los convierte en los genes sobre la base de la superposición. La hipótesis detrás de DAPPLE es que una variación genética afecta a un conjunto limitado de mecanismos subyacentes que son detectables por PPI [15]. Un valor de p & lt; 0,05 se consideró significativo
Nido, obtuvimos cáncer genes mutación somática a partir del Catálogo de mutaciones somáticas en el Cáncer (
COSMIC
) base de datos [16], y el golpe de gracia descargado. ratón etiquetas fenotipo y la información genética a partir de la base de datos del genoma del ratón Informática (MGI) [17], el 8 de abril de 2014. Se define todos los genes de riesgo de CRC incluidos en los loci riesgo de CCR, y se evaluó la superposición con fenotipos de cáncer con mutaciones somáticas registrados, y etiquetas fenotipo de los genes de ratón knockout con ortólogos humanos. Se utilizó la prueba distribución hipergeométrica para los análisis estadísticos de solapamiento con significación a un valor de p. & lt; 0,05
Por último, se realizó un análisis de enriquecimiento de la función de investigar si los genes afectados por SNPs fueron enriquecidos por categorías funcionales específicas o caminos. Los recursos de bioinformática a David que incluye ontología de genes (GO), Kyoto Enciclopedia de genes y genomas (KEGG) y la línea de herencia mendeliana en el hombre (OMIM) se utilizaron para los análisis. [18] Los resultados obtenidos se consideraron significativas a un
p
valor de & lt; 0,05
Se clasificó cada uno de los genes mediante el uso de los siguientes criterios de selección, y se calculó el número de los criterios satisfechos:. (1) genes con variantes de cambio de sentido; (2)
cis
-eQTL genes de los SNP de riesgo; (3) los genes priorizados por la minería de texto PubMed; (4) los genes priorizados por la red PPI; (5) de cáncer de genes somáticos de mutación; (6) los genes priorizados por los fenotipos asociados ratón knockout; y (7) genes priorizados por el análisis funcional de enriquecimiento
.
Las correlaciones de los criterios de priorización de genes candidatos fueron evaluados por el análisis de correlación de Pearson. Cada gen se obtuvo en base al número de criterios que se han cumplido (puntuaciones oscilaron 0-7 para cada gen) en caso de correlaciones débiles. Los genes con una puntuación de ⩾2 se definieron como "genes de riesgo biológicos.
validación y descubrimiento de fármacos
Si la genética humana pueden validar dianas de medicamentos, entonces se puede utilizar para identificar si el aprobado los fármacos utilizados actualmente para el tratamiento de otras indicaciones se pueden utilizar para el tratamiento de la CRC. Presentamos aquí un análisis de la posible aplicación de los datos de GWAS, el reposicionamiento de fármacos.
obtenido genes diana de drogas y la información correspondiente fármaco de Banco de Drogas [19] y dianas terapéuticas base de datos (TTD) [20] el 18 oct , 2013. Se seleccionaron los genes diana de drogas que tenían actividades farmacológicas y eran eficaces en modelos ortólogos humanos, y los que anotan con cualquiera de los, ensayo clínico aprobado o medicamentos experimentales.
los genes diana de drogas anotado a los medicamentos CRC se extrajeron manualmente por los oncólogos profesionales. Para disminuir las tasas de los falsos positivos, sólo los fármacos en uso clínico actual participaron en el estudio, que se podría encontrar en las guías de práctica clínica de la NCCN en el cáncer colorrectal. [21]
Se extrajeron los genes de la directa PPI con genes biológicos riesgo de CCR mediante el uso de la red de interacción de proteínas análisis del tipo 2 (
PINA2)
, que integra seis bases de datos de PPI manualmente curada bien conocidos [22].
Se evaluó la posibilidad de explorar productos de proteína de los genes identificados biológicos de riesgo, o cualquier genes de una red PPI directa como dianas de los fármacos aprobados CRC o medicamentos para otras indicaciones. Sea X el conjunto de los genes biológicos de riesgo de CRC y los genes en PPI directo con ellos (n
x genes), y el conjunto de genes con productos de proteína que son el blanco directo de las drogas CRC aprobados (n
genes y), y Z el conjunto de genes con productos de proteína que son el blanco directo de todos los medicamentos aprobados (n
Z genes). Definimos n
x∩y y n
x∩z como el número de genes superpuestos entre X e Y, y entre X y Z, respectivamente. pruebas de distribución hipergeométrica se utilizaron para los análisis estadísticos de solapamiento, y un valor de p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
Resultados
En el presente estudio, 50 SNPs asociados-CRC se obtuvieron de NHGRI (. Tabla 1), y 140 genes fueron obtenidos con base en la proximidad y el desequilibrio de ligamiento con el
snp2gene gratis (S1 Tabla).
anotaciones funcionales de SNPs riesgo de CCR
la mayoría de los SNPs (62%) se encuentran en las regiones intergénicas (S2 Tabla). Dos SNPs se identificaron en desequilibrio de ligamiento con missense SNPs (r
2 & gt; 0,80; Tabla S3). A continuación, se evaluó 50 CRC loci riesgo de marcas epigenéticas de la cromatina enriquecidos [12]. De los 34 tipos de células investigadas, se observó un enriquecimiento significativo de alelos de riesgo de CRC con picos H3K4Me3 en células de la mucosa rectal (p
= 0,00014 y 0,00023, respectivamente) (Tabla S4).
Cis -expresión loci de rasgos cuantitativos (
cis
-eQTL)
Uso de la
cis
-eQTL datos obtenidos a partir del estudio de PBMC [13], encontramos que 13 SNPs mostraron riesgo
cis
-eQTL efectos (p & lt; 0,0016 y FDR & lt; 0,5). (Tabla S5)
PubMed texto de minas
Veinticuatro genes se basan en priorizado los datos obtenidos por la minería de texto en PubMed utilizando
GRAIL
con genes basados en p & lt; 0.05 [14] (Tabla S6)
interacción proteína-proteína (PPI)
Dos genes fueron priorizados por la red PPI usando basada en los genes
DAPPLE
con p & lt.; 0.05 [15] (Tabla S7).
Cáncer mutación somática
Entre los 522 genes con mutaciones somáticas registrados obtenidos de la base de datos COSMIC [16], se observó un solapamiento significativo en los genes asociados en cánceres no hematológicos (5/6, p = 2.41E -05) (S8 Tabla).
knockout fenotipo del ratón
Se evaluó solapamiento con genes implicados en knockout fenotipos de ratón [17]. Entre las 30 categorías de fenotipos, se observó nueve categorías enriquecido de manera significativa con los genes de riesgo de CRC (p & lt; 0,05)., Dirigidos por el fenotipo craneofacial (S9 Tabla)
enriquecimiento funcional análisis
GO análisis indicaron que algunos genes fueron enriquecidos en tres categorías (Tabla S10); dos con KEGG vías observadas en el cáncer (p = 0,002), y uno con cáncer de pulmón de células pequeñas (p = 0,011) eran funcionalmente relacionados (Tabla S11). Análisis funcional de OMIM demostró conjuntos de genes enriquecido en las enfermedades colorrectales (S12 Tabla)
Sobre la base de estos nuevos hallazgos, se ha adoptado las siguientes siete criterios para dar prioridad a cada uno de los 140 genes de los loci de riesgo del 50 CRC:. (1 ) genes con la variante CRC missense riesgo (n = 2); (2)
cis
-eQTL genes (n = 13); (3) los genes priorizados por la minería de texto PubMed (n = 24); (4) los genes priorizados por PPI (n = 2); (5) los genes del cáncer de mutación somática (n = 6); (6) los genes asociados priorizados por los fenotipos de ratones knockout (n = 40); y (7) genes priorizado por el análisis funcional de enriquecimiento (n = 31)
Debido a que estos criterios mostraron correlaciones débiles entre sí (R
2 & lt; 0,48; Tabla S13)., cada gen se basa anotado del número de criterios que se han cumplido (las puntuaciones variaron de 0-7 para cada gen)
Treinta y cinco genes (25,2%) tuvieron una puntuación & gt;. 2, que se define como "genes de riesgo biológicos '( S1 Fig.). Tres loci incluyen múltiples genes biológicos riesgo de CCR, (por ejemplo, ROS1 y GOPC por rs2057314) (Tabla 2).
Para proporcionar evidencia empírica de la tubería, se analizaron las puntuaciones de genes. Los genes con las puntuaciones más altas biológicos eran más propensos a ser más cercana al SNP de riesgo (62,8% para el gen marcador ⩾ 2, el 24% de la puntuación gen & lt; 2; p & lt; 0,001). Mientras tanto, las células de la mucosa rectal demostraron proporciones significativas con la superposición de picos H3K4Me3 en comparación con otros tipos de células.
Por último, se evaluó el posible papel de la genética en relación con el descubrimiento de fármacos para el tratamiento del CCR. pruebas de distribución hipergeométrica se utilizaron para los análisis estadísticos de solapamiento. Obtuvimos 11303 genes pares de bases de datos de PPI curada. Se obtuvieron 871 genes diana de medicamentos correspondientes a aprobado, en ensayos clínicos o medicamentos experimentales para enfermedades humanas (S14 Tabla). En aras de la fiabilidad de cálculo, sólo las drogas CRC en el tratamiento de primera línea estaban involucrados en el estudio. Ocho genes diana de los fármacos aprobados CRC se incluyeron (S15 Tabla)
.
Treinta y un CRC genes de riesgo biológicos solapados con 533 genes de la red PPI expandido (S2 Fig. S3 y Fig.). Encontramos un solapamiento de 5/8 genes diana de drogas de medicamentos aprobados CRC (5/8 vs 70/781, de enriquecimiento 12,09 veces, p = 0,00013). Todos los genes diana 871 drogas (independientemente de indicación de la enfermedad) se superponen con 70 genes de la red PPI, que sugirió que el enriquecimiento era 1,55 veces mayor que el esperado por azar (p = 0,00012), pero menos de 7,78 veces en comparación CRC con fármacos actualmente aprobados (p = 1,78 × 10
-5). Los ejemplos de terapias aprobadas CRC identificados por este análisis incluyen irinotecán, regorafenib, y cetuximab (Fig. 2).
Las líneas negras indican las conexiones.
Correlación de medicamentos aprobados para otras enfermedades con también se evaluó el riesgo de CCR gen biológico. Un ejemplo de reposicionamiento de drogas (Fig. 3) es el uso de crizotinib, un fármaco aprobado para el cáncer de pulmón de células no pequeñas para el tratamiento de CRC [16]. El trióxido de arsénico vrinostat, dasatinib, estramustina, y tamibarotene son todos los fármacos prometedores para el tratamiento de la CRC (Fig. 4).
Discusión
GWAS han identificado innumerables disease- variantes genéticas asociadas. Sin embargo, los obstáculos significativos han obstaculizado nuestra capacidad para identificar los genes afectados por variantes causales y en la elucidación del mecanismo por el cual las influencias genotipo fenotipo.
La mayoría de los informes han implicado simplemente el gen más cercano a un GWAS golpear sin evidencia sustancial [1] . En este estudio se dio prioridad a los genes diana más probables. Se identificaron un total de 31 genes biológicos riesgo de CCR. Aunque los genes biológicos de riesgo de CRC son más propensos a ser genes causales, esto aún debe ser confirmada por estudios moleculares básicos que utilizan tecnologías avanzadas. Edwards et al proporcionado una tubería para estudios de seguimiento, que incluye mapeo fino de los SNP de riesgo, la priorización de SNPs funcionales putativos, y in vitro e in vivo la verificación experimental de los mecanismos moleculares predichos en para la identificación de los genes específicos [1].
GWAS es criticado por su falta de traducción clínica debido a la magnitud del efecto. Sin embargo, los pequeños tamaños de los efectos individuales no necesariamente se oponen a la utilidad clínica. Sanseau y col propuso el uso de GWAS para el reposicionamiento de drogas, que se considera como una estrategia prometedora en la medicina traslacional. En un estudio de investigación de 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A, un medicamento para reducir el colesterol conocido, SNPs dentro de este gen se asociaron de forma inequívoca con los niveles de colesterol lipopolisacárido de baja densidad en los datos GWAS. [6] El estudio incluyó a todos los genes asociados a GWAS que fueron seleccionados en el catálogo de GWAS, sin el logro de las drogas CRC.
En el presente estudio, nos hemos centrado en la reutilización de fármacos para CRC basado en la priorización de genes candidatos en los loci identificados-GWAS. Por ejemplo, el crizotinib, trióxido de arsénico, vrinostat, dasatinib, estramustina, y tamibarotene también son prometedores fármacos reutilizados para CRC. A pesar de que son necesarias nuevas investigaciones para confirmar los resultados de este estudio, opinamos que estos fármacos diana seleccionados podrían ser candidatos a fármacos prometedores en el tratamiento del CCR.
Los datos GWAS es útil para proporcionar conocimientos sobre la biología de las enfermedades, sino que también puede traducirse estos clientes potenciales en oportunidades rentables en el desarrollo de fármacos. Sin embargo, los datos de GWAS no proporciona información detallada fisiopatológico; por lo tanto, los usos identificados recientemente de medicamentos antiguos, posiblemente, puede haber efectos secundarios [23]. reutilización exitosa de un fármaco implica la combinación de los resultados de la literatura publicada, y la investigación clínica
.
A pesar de que hubo una serie de aspectos positivos de este estudio, hubo algunas limitaciones. En primer lugar, se utilizaron los datos del estudio de PBMC para
cis
-eQTL análisis. Aunque eQTLs identificados a partir de un tipo de tejido pueden ser un sustituto útil para estudiar la genética de la expresión génica en otro tejido [24], el uso de eQTLs específicos de tejido es probablemente más útil en la comprensión de la patogénesis de la CRC [25]. En segundo lugar, de los 34 tipos de células investigadas, sólo se observó un enriquecimiento significativo del riesgo de SNP con picos H3K4Me3 en células de la mucosa rectal. Sin embargo, el enriquecimiento no fue significativa para las células de la mucosa del colon.
En este estudio, hemos integrado los datos genéticos y análisis estadístico, métodos de cálculo y los datos públicamente disponibles grandes conjuntos de dar prioridad a los genes candidatos, y proponer nuevos objetivos para tratamientos farmacológicos CRC. Creemos que los genes diana y fármacos seleccionados por este enfoque podría ser prometedores clientes potenciales en el desarrollo de fármacos candidatos para el tratamiento del CCR, aunque, nuevas investigaciones están garantizados por la confirmación de estos resultados.
Apoyo a la Información
S1 Fig. . Histograma de distribución de las puntuaciones de genes
Treinta y cinco genes con una puntuación de & gt; 2 fueron definidos como "genes de riesgo biológicos '
doi: 10.1371 /journal.pone.0116477.s001 gratis (TIF)
. S2 figura La superposición de los 31 genes biológicos, además de 553 genes en PPI directa con ellos y los genes diana de fármacos.
Encontramos solapamiento de 5 genes de los genes diana de fármacos 8 de medicamentos aprobados (CRC enriquecimiento de 12,09 veces, p = 1,78 × 10
-5). Todos los genes diana 871 drogas (independientemente de indicación de la enfermedad) se superponen con 70 genes de la red PPI, lo que indica un enriquecimiento de 1,55 veces mayor de lo esperado por azar (p = 1,20 × 10
-4); pero inferior a 7,78 veces el enriquecimiento en comparación con los fármacos CRC (p = 1,30 × 10
-4)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s002 gratis (TIF)
S3 Fig. red PPI de los genes biológicos de riesgo CRC y los genes diana de drogas
rosa:. genes diana de drogas; genes de riesgo; CRC: Naranja Cian:. Genes PPI directos en la base de datos PINA2
doi: 10.1371 /journal.pone.0116477.s003 gratis (TIF)
Tabla S1. Resumen de los 140 genes candidatos basada en la proximidad y vinculación desequilibrio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s004 gratis (XLSX)
Tabla S2. SNPs riesgo anotados por
annovar
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s005 gratis (XLSX) sobre Table S3. missense variante en desequilibrio de ligamiento (r
2 & gt; 0,8) con polimorfismos de nucleótido único riesgo anotados por
ANNOVAR
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s006 gratis (XLSX)
Tabla S4. La superposición de riesgo de cáncer colorrectal polimorfismos de nucleótido único con picos H3K4Me3 en células
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s007 gratis (DOCX)
S5 tabla.
cis-expresión
loci de rasgos cuantitativos de polimorfismos de nucleótido único riesgo de cáncer colorrectal
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s008 gratis (XLSX)
S6 tabla. Los genes priorizados por la minería de texto PubMed
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s009 gratis (XLSX)
S7 Tabla. . Priorizados por los genes red de interacción proteína-proteína
doi: 10.1371 /journal.pone.0116477.s010 gratis (XLSX)
S8 tabla. La superposición de genes de riesgo de cáncer colorrectal con cáncer de genes de mutación somática
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s011 gratis (XLSX) sobre Table S9. Los genes priorizados por fenotipo de ratón knockout utilizando la prueba de distribución hipergeométrica
doi: 10.1371. /Journal.pone.0116477.s012 gratis (DOCX) sobre Table S10. Priorizados por los genes van análisis de enriquecimiento
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s013 gratis (XLSX)
S11 tabla. Priorizados por los genes de enriquecimiento de análisis KEGG
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s014 gratis (XLSX) sobre Table S12. Priorizados por los genes de enriquecimiento de análisis OMIM
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s015 gratis (XLSX) sobre Table S13. Las correlaciones de los criterios de priorización de genes candidatos biológicos
doi: 10.1371. /Journal.pone.0116477.s016 gratis (XLSX)
S14 tabla. Una lista de los genes diana de drogas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s017 gratis (DOCX) sobre Table S15. Resumen de los fármacos aprobados para el cáncer colorrectal y de destino genes
doi:. 10.1371 /journal.pone.0116477.s018 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Gracias por la ayuda de los datos El análisis desde Suzhou Bionovo de gene Co., LTD
fuente de financiación:.
Este trabajo fue apoyado por el Programa Nacional de Key Technology Support (Grant número: 2104000032), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (artículo número: 81372290) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (número de artículo: 81372291)
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