Extracto
Antecedentes
Los fibratos comprenden una clase de agentes antilipémicos bien establecidos que reducen significativamente los eventos cardiovasculares. Teniendo en cuenta las preocupaciones de cáncer con el tratamiento con fibratos, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis para investigar los efectos de los fibratos sobre los resultados del cáncer.
Métodos
búsquedas sistemáticas en Medline, Scopus, SCI Expanded y la Cochrane Library para los estudios publicados hasta 2012. Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que evaluaron un tratamiento con fibratos en comparación con el placebo, con una duración mínima de dos años, e informó de datos sobre la incidencia de y /o muertes por cáncer durante el juicio. Los comentarios de cada estudio se realizaron y se resumieron los datos relativos. Las estimaciones agrupadas de riesgo relativo (RR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) se calcularon utilizando el inverso de la varianza ponderada enfoque. También se llevaron a cabo los subgrupos, sensibilidad y meta-análisis de regresión.
Resultados
Diecisiete ECA con 44,929 participantes con una media de seguimiento de 5,2 años, ha contribuido al análisis. El grado de variabilidad entre los ensayos fue consistente con lo que se espera que ocurra por casualidad. La síntesis cuantitativa de los datos recuperados de los ECA no era indicativo de un efecto sobre la incidencia de cáncer de fibratos (780 [fibrato] frente a 814 [control]; RR = 1,02; IC del 95%: 0,92 a 1,12) o muerte por cáncer (385 [fibrato] vs 377 [control]; RR = 1,06 IC del 95%: 0,92 a 1,22). Cuando el análisis se restringió a las principales ECA, los resultados no cambian sustancialmente. Del mismo modo, no se encontraron pruebas de efectos diferenciales de longitud de seguimiento o el tipo de fibrato. También se obtuvieron resultados significativos para el papel de los fibratos en los cánceres de las vías respiratorias, de mama, de colon, tracto gastrointestinal, próstata, tracto genitourinario, o en el melanoma.
Conclusión
Nuestros hallazgos demuestran que fibratos tienen un efecto neutro sobre los resultados del cáncer. Sin embargo, es importante continuar el seguimiento de sus perfiles de seguridad a largo plazo
Visto:. Bonovas S, Nikolopoulos GK, Bagos PG (2012) El uso de fibratos y riesgo de cáncer: una revisión sistemática y meta-análisis de 17 Los ensayos aleatorios a largo plazo controlados con placebo. PLoS ONE 7 (9): e45259. doi: 10.1371 /journal.pone.0045259
Editor: Christian Gluud, Hospital de la Universidad de Copenhague, Dinamarca
Recibido: 29 de mayo de 2012; Aceptado: August 16, 2012; De publicación: septiembre 19 de, 2012
Copyright: © Bonovas et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los fibratos comprenden una clase importante de agentes terapéuticos para el gestión de la dislipidemia. Ellos son agonistas del proliferador de peroxisoma activados los receptores alfa (PPAR-
α
), que se expresan principalmente en el hígado, corazón y músculo esquelético [1]. Los fibratos se han mostrado para estimular la expresión de genes implicados en el ácido graso y el metabolismo de las lipoproteínas, lo que resulta en un cambio de la síntesis de grasa hepática a la oxidación de grasa [2]. Esto conduce a una reducción sustancial de los triglicéridos en suero y un aumento de los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad. A pesar de la protección cardiovascular utilizando agentes antilipémicos en gran parte ha estado dominada por la coenzima 3-hidroxi-3-metilglutaril inhibidores de la reductasa (estatinas) desde la década de 1990, los fibratos han sido particularmente útil en pacientes con hipertrigliceridemia primaria, hiperlipidemia mixta, y en pacientes con el tipo 2 la diabetes y dislipidemia caracterizada por niveles altos de triglicéridos y las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad bajo.
Sin embargo, en la era actual de las terapias intensivas hipolipemiantes para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, aún hay debate sobre la relación potencial entre los fibratos uso y el cáncer. Las preocupaciones acerca de un posible aumento en las muertes relacionadas con el cáncer surgieron inicialmente debido a la contribución de los fibratos 'a la mortalidad total observada durante el período "en espera de juicio" de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estudio cooperativo [3], aunque la posterior extensión de seguimiento mostraron una menor diferencia en la incidencia de las tasas de mortalidad por cáncer entre los brazos de tratamiento y control [4], [5]. Por otro lado, una revisión de las pruebas de carcinogenicidad en roedores informó que los fármacos hipolipemiantes, incluyendo los fibratos, inician ni promueven el cáncer en ratas y ratones [6]. Sin embargo, en la mayoría de los estudios revisados las dosis utilizadas fueron sustancialmente superiores a las dosis recomendadas para los seres humanos y los bioensayos empleadas fueron criticadas por ser insuficientes para predecir la carcinogenicidad en los seres humanos [7].
Dado que el uso de fibratos ha aumentado de forma constante durante la última década [8], se necesita más información sobre la relación entre estos medicamentos y el cáncer. Para abordar esta cuestión, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de ensayos aleatorios controlados con placebo publicados en la literatura revisada por pares.
Materiales y Métodos
Estrategia de Búsqueda
identificar los estudios de interés, se buscaron las siguientes bases de datos: (i) Medline, (ii) Scopus, y (iii) Science Citation Index Expanded, a partir de la fecha de inicio de cada base de datos a enero de 2012. los términos de búsqueda incluyeron: "fibrato" o "ácido fíbrico" o "fenofibrato" o "bezafibrato" o "ciprofibrato" o "clofibrato" o "gemfibrozil". La búsqueda se limitó a los ensayos controlados aleatorios (ECA), los sujetos humanos. También se examinó el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados. El título y el resumen de los estudios identificados en la búsqueda electrónica fueron escaneadas para excluir cualquier que eran claramente irrelevantes. Se leyó el texto completo de los artículos restantes para determinar si contenía información sobre el tema de interés. Se revisaron las listas de referencias de los artículos para identificar citas de otros estudios sobre el mismo tema. No se impusieron restricciones de idioma.
Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios considerados en este meta-análisis fueron ECA que evaluaron la exposición a los fibratos y el riesgo de cáncer. Ellos fueron considerados elegibles si habían evaluado una terapia con fibratos en comparación con el placebo, tuvieron una duración mínima de dos años, e informaron datos sobre la incidencia de y /o muertes por cáncer durante el juicio. Se excluyeron los ensayos que evaluaron las terapias múltiples de intervención donde el efecto del fibrato no podía ser separado.
No se evaluó la calidad metodológica de los estudios primarios como la evaluación de la calidad en el metanálisis es objeto de controversia y los resultados se ser muy engañosa [9], [10]. En su lugar, se realizó un análisis de subgrupos y de sensibilidad de acuerdo a las características del estudio.
Extracción de datos
Dos revisores (SB, GN) resumieron los datos de forma independiente. La siguiente información se recogió de cada estudio: (i) Datos de publicación: primero el apellido del autor, año de publicación y la ubicación geográfica del estudio; (Ii) el diseño del estudio; (Iii) número de participantes; (Iv) características de la población; y (v) los parámetros de intervenciones ", incluyendo el tipo de fármaco, la dosis y la duración. Estudio de relaciones de riesgo de nivel y sus 95% de intervalo de confianza (IC) se calcularon mediante la reconstrucción de tablas de contingencia basado en el número de pacientes asignados al azar y el número de pacientes que habían experimentado episodios de cáncer (análisis por intención de tratar). Cuando hay eventos cáncer se presentaron en uno o ambos brazos, se añadió una corrección de continuidad de 0,5 a cada celda de la tabla de contingencia respectiva. los cánceres de piel no melanoma no se incluyeron en el análisis porque no fueron ni registran ni informan de forma rutinaria en los estudios primarios. Las diferencias en la extracción de datos se resolvieron mediante consenso y consulta al artículo original.
Datos cuantitativos Síntesis
Se utilizó el método ponderado de la varianza inversa para calcular estimaciones de resumen efecto. sesgo de informe de resultado se evaluó usando la Begg-Mazumdar rango ajustado prueba de correlación [11] y la prueba de asimetría de regresión Egger [12]. Para evaluar si los resultados de los estudios eran homogéneos, se utilizó la prueba Q de Cochran [13]. También se calculó la cantidad I
2 [14], [15] que describe el porcentaje de variación entre los estudios debido a la heterogeneidad y no al azar. Se consideró un
valor I2 menos del 40% como indicativo de "no es importante heterogeneidad" y un valor superior al 75% como indicativo de "heterogeneidad considerable" [16].
Los análisis de subgrupos por tipo fibrato también se realizaron para investigar potencialmente diferentes efectos sobre el riesgo. Nosotros, a continuación, realizó un análisis de sensibilidad mediante la restricción de los meta-análisis: (i) a los ensayos con una duración mínima de 5 años, (ii) a los ensayos que incluyeron al menos 1.000 sujetos, y (iii) a las principales ensayos que cumplieron tanto criterios anteriores. Por último, se realizó un análisis de sitio específico para evaluar la asociación entre el uso de fibratos y el tipo de diagnóstico de cáncer (subtipos de cáncer respiratorio, mama, genitourinarios, próstata, gastrointestinales, colorrectal y melanoma). En esos análisis, la presentación de informes sólo ECA se incluyeron al menos un nuevo diagnóstico de cáncer de sitio específico.
También se realizó un análisis de regresión meta-[17] para investigar el impacto de ciertas características de los estudios sobre las estimaciones del estudio de relativa riesgo. Nos convierte en primer lugar todas las relaciones de riesgo por la transformación logarítmica para lograr una distribución más simétricos. El logaritmo natural del cociente de riesgos fue la variable dependiente, y (i) la edad media de los participantes al inicio del estudio, y (ii) la duración media del seguimiento, se introdujeron como covariables. Este análisis fue una forma indirecta para tratar aspectos tales como la posibilidad de modificación del efecto por la edad, y examinar para aumentar o disminuir los riesgos al aumentar la duración del consumo de drogas, una característica a menudo asociada con las relaciones causales. Se aplicó un modelo de regresión ponderada, de modo que los estudios más precisos tienen más influencia en el análisis. El peso de cada ensayo fue igual a la inversa de la suma de la varianza dentro del ensayo y la varianza residual entre los ensayos, lo que corresponde a un análisis de meta-regresión de efectos aleatorios [18]. La estimación de la varianza residual entre los ensayos se basa en un método de máxima verosimilitud restringida [19].
Este trabajo fue realizado de acuerdo con la declaración PRISMA para la realización de los metanálisis de estudios de intervención [20]. Para todas las pruebas, un nivel de probabilidad menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras. Stata 9 fue utilizado para los análisis estadísticos (Stata Corp, College Station, Texas, EE.UU.).
Resultados
Resultados de la búsqueda de
Nuestra búsqueda inicial produjo 3.586 citas bibliográficas (Figura 1). Sin embargo, la mayoría de los resúmenes eran duplicados o no abordan específicamente el tema de nuestro análisis y fueron excluidos del análisis de texto completo. Se recuperaron 127 manuscritos potencialmente relevantes. El texto completo se leyó y se verificaron las listas de referencias. Se identificaron 20 estudios de los fibratos [3], [21] - [39], que se ajusten a los criterios de inclusión. Diecisiete de estos [3], [21] - [36] evaluaron los efectos adversos e informaron datos sobre la incidencia y /o de las muertes por cáncer durante el juicio, y hemos sido capaces de llevar a cabo análisis post-hoc para calcular los cocientes de riesgos. Para varios estudios, datos utilizables adicionales fueron extraídos de otras publicaciones [40] - [44]. Todos los 17 estudios fueron ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, y todos menos uno [23] fueron doble ciego
Nota al pie:. * Para ser incluidos en este meta-análisis, los estudios tuvieron que ser (i) los ensayos aleatorios de fibratos, (ii) controlado con placebo, y (iii) tienen una media (o mediana) la duración del seguimiento de los pacientes de al menos 2 años.
un total de 44,929 personas participaron en estos ensayos ; 21.627 en los grupos de tratamiento y de 23.302 en los grupos de placebo. Los participantes tenían una edad media de 55 años al inicio del estudio, y el promedio de seguimiento fue de 5,2 años. se alcanzó un total de 232.000 personas-año. Dieciséis ECA informaron los datos sobre las muertes por cáncer durante el juicio [3], [21] - [23], [25] - [36]. La mortalidad general por cáncer fue 1,82% (762 muertes por cáncer durante el seguimiento) que corresponde a una tasa de 0,36% por año. Por otro lado, 10 ECA informaron datos sobre los nuevos diagnósticos de cáncer [3], [22], [24] - [26], [28] - [30], [32], [36]. La incidencia global de cáncer fue del 4,48% (1.594 diagnósticos de cáncer) que corresponde a una tasa de 0,86% por año.
El bezafibrato había sido evaluado en cuatro ensayos [22], [24], [31], [35] , clofibrato en seis [3], [23], [25], [27], [33], [34], fenofibrato en tres [21], [26], [28], y gemfibrozilo en cuatro ensayos [29 ], [30], [32], [36]. Cuadros 1 & Amp; 2 Lista de los ECA incluidos en el meta-análisis, junto con la droga respectiva prueba, el número y las características de los pacientes de resumen, la duración del seguimiento y las relaciones de riesgo estimados y su IC del 95%.
El metanálisis de los fibratos uso y mortalidad por cáncer
Dieciséis ECA [3], [21] - [23], [25] - [36] informaron datos sobre el cáncer muertes relacionadas. El metaanálisis de estos ensayos no mostró evidencia de una asociación entre el tratamiento con fibratos y la mortalidad por cáncer (RR = 1,06 IC del 95%: 0,92 a 1,22) (Tabla 3). La Figura 2 representa gráficamente las relaciones de riesgo y la correspondiente IC del 95% a partir de los estudios individuales y los resultados combinados. La prueba Q de Cochran tenía un valor de p de 0,90 y el correspondiente I
2 fue 0%, lo que ambos indican muy pequeña entre los estudios variabilidad (Tabla 3). Los valores de p para la Begg de y las pruebas de la Egger fueron p = 0,89 yp = 0,18, respectivamente, ambos lo que sugiere que la asunción de ningún sesgo de notificación es razonable
Nota al pie:. Las relaciones de riesgo y su confianza del 95% intervalos se muestran en una escala logarítmica. El tamaño de los marcadores de datos representa el peso relativo de la prueba según el tamaño y la ocurrencia del resultado que se mide.
Después de estratificar los datos en subgrupos, de acuerdo con el tipo de fibrato, no encontramos ninguna asociación estadísticamente significativa entre bezafibrato, clofibrato, fenofibrato o gemfibrozilo uso y la mortalidad por cáncer (Tabla 3, Figura 3).
Cuando el análisis se restringió a los estudios con una duración mínima de 5 años (9 ensayos), también encontraron evidencia de una asociación (RR = 1,08 IC del 95%: 0,93 a 1,26). Del mismo modo, cuando sólo ECA que incluyeron al menos 1.000 sujetos contribuyeron al análisis (7 ensayos), la estimación del efecto combinado se mantuvo significativa (RR = 1,08 IC del 95%: 0,94 a 1,24) (Tabla 3, Figura 3). Por último, se realizó un meta-análisis de seis grandes ensayos [3], [21], [25], [28], [29], [36] que cumple los dos criterios anteriores. Una vez más, no hubo asociación estadísticamente significativa entre el uso de fibratos y la mortalidad por cáncer (RR = 1,09 IC del 95%: 0,94 a 1,27). En este análisis restringido, no hubo evidencia de sesgo de notificación (de Begg p = 0,99, p de Egger = 0,89) o heterogeneidad. (Prueba Q de Cochran: p = 0,49, I
2 = 0%) (Tabla 3)
análisis de metarregresión, utilizando la media de edad de los participantes y la duración media del seguimiento como covariables, no reveló ninguna asociación significativa (Tabla 4).
el metanálisis de fibrato uso y la incidencia de cáncer
Diez ECA [3], [22], [24] - [26], [28] - [30], [32], [36] informó de datos sobre los nuevos diagnósticos de cáncer . La síntesis cuantitativa de estos estudios proporcionan evidencia de una asociación entre el uso de fibratos y la incidencia de cáncer. El efecto estimación calculada indicó un efecto neutral de los fibratos (RR = CI 1,02, 95%: 0,92 a 1,12) (Tabla 3). La Figura 4 presenta un diagrama de bosque de las relaciones de riesgo y su IC del 95% a partir de los 10 estudios primarios, y las estimaciones combinadas. Un sesgo de información (p de Begg = 0,72; p de Egger = 0,28) o heterogeneidad significativa (p de Cochran = 0,75; I
2 = 0%) no se detectaron en este análisis (Tabla 3)
Nota al pie.: las relaciones de riesgo y sus intervalos de confianza del 95% se muestran en una escala logarítmica. El tamaño de los marcadores de datos representa el peso relativo de la prueba según el tamaño y la ocurrencia del resultado que se está midiendo.
El análisis de subgrupos, según el tipo de fibrato, no demostró ninguna asociación significativa entre bezafibrato, clofibrato, fenofibrato o gemfibrozilo uso y la incidencia de cáncer (Tabla 3, Figura 5).
Cuando nos limita el análisis a los estudios con una duración mínima de 5 años (8 ensayos), también encontrado ninguna evidencia de asociación (RR = 1,02 IC del 95%: 0,93 a 1,13). Del mismo modo, cuando sólo ECA con una duración mínima de 5 años y más de 1.000 participantes (6 ensayos) [3], [24], [25], [28], [29], [36] contribuyeron al análisis, la efecto global estimado sugiere un efecto neutro de los fibratos sobre la incidencia de cáncer (RR = CI 1,02, 95%: 0,93 a 1,13; de Begg p = 0,99; Egger p = 0,60; p de Cochran = 0,57; I
2 = 0%) ( Tabla 3, Figura 5).
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con fibratos frente a placebo para cualquiera de los subtipos de cáncer pre-especificados (Tabla 3, Figura 5). La heterogeneidad o sesgo de información que no se observó en ninguno de estos análisis específicos del lugar (p & gt; 0,14 para todos) con la excepción de cáncer gastrointestinal (p de Egger = 0,033, Tabla 3)
Por último, en la meta. el análisis de regresión, los resultados no mostraron ningún impacto ya sea de la edad media de los participantes o de la duración del seguimiento de las estimaciones del estudio de riesgo relativo (Tabla 4).
en un nuevo análisis, con exclusión de toda ensayos que informaron cero eventos de cáncer en uno o ambos brazos, o estadísticamente significativas se produjeron diferencias clínicamente vs los análisis iniciales (tanto para la mortalidad por cáncer y la incidencia de cáncer).
Discusión
los fibratos comprenden una clase de hipolipemiante agentes que reducen significativamente los eventos cardiovasculares a través de una reducción sustancial en los niveles séricos de triglicéridos y efectos modestos en los niveles de baja densidad y lipoproteínas de alta densidad de colesterol [45], [46]. Las preocupaciones de que los fármacos hipolipemiantes (incluyendo los fibratos) podría aumentar el riesgo de cáncer han estado presentes por tres décadas [6], [47] - [51]. Sin embargo, mientras que para la coenzima 3-hidroxi-3-metilglutaril A reductasa (estatinas) varios meta-análisis de los datos existentes han demostrado de forma convincente que no causa ningún cambio sustancial en general [52], [53] o específica del sitio el riesgo de cáncer [54] - [59], este es el primer meta-análisis que se centra específicamente en la relación entre el cáncer y los fibratos
Nuestro estudio abarcó 17 ensayos aleatorios controlados con placebo que involucran 45.000 personas con una amplia gama. de las características iniciales, y una experiencia acumulada total de 232.000 personas-año. El análisis no proporciona ninguna evidencia de que el uso de fibratos afecta significativamente la incidencia de cáncer o muerte relacionada con el cáncer. Cuando el análisis se restringió a las principales ECA, los resultados se mantuvieron prácticamente sin cambios. Del mismo modo, cuando el bezafibrato, clofibrato, fenofibrato y gemfibrozilo fueron evaluados por sí sola, no encontramos impacto en los resultados del cáncer. También se observaron resultados significativos para los cánceres de las vías respiratorias, de mama, de colon, tracto gastrointestinal, próstata, tracto genitourinario, o la piel (melanoma) cuando se utilizaron los fibratos.
Los resultados neutrales del presente estudio están en línea con varios estudios observacionales bien diseñados que han analizado el cáncer en general [60], [61] específicos del sitio y tipos de cáncer [62] - [64] en los usuarios fibratos, y excluir el fuerte efecto protector de los fibratos que se encuentran en el estudio PRIME [ ,,,0],sesenta y cinco]. Este gran cohorte observacional, lo que sugiere que la mortalidad por cáncer fue significativamente menor en los usuarios de fibrato en comparación con los sujetos no tratados con dislipidemia (razón de riesgo: 0,52 IC del 95%: 0,28-0,97), pueden haber sido afectados por la confusión no controlados (no medida) o residual u otro sesgos, los problemas conocidos que abundan en los estudios bien diseñados, incluso porque carecen de la asignación al azar experimental de la intervención necesaria para probar las hipótesis de exposición en los resultados [66].
Nuestro estudio tiene varios méritos. Hemos llevado a cabo una extensa búsqueda en la literatura para recuperar todos los ensayos elegibles pertinentes. Por otra parte, la ausencia de heterogeneidad significativa entre los estudios, la pequeña probabilidad de sesgo de información importante, así como la estabilidad de los resultados en subgrupos y análisis de sensibilidad, refuerzan nuestra confianza en la validez de la conclusión de que fibrato uso tiene un efecto neutro sobre el cáncer los resultados. Los puntos fuertes de esta síntesis cuantitativa deben, sin embargo, se pesaron en contra de algunas limitaciones. En primer lugar, los ensayos incluidos en este meta-análisis no fueron diseñados específicamente para analizar la relación entre los fibratos y el riesgo de cáncer. Se han evaluado los resultados del cáncer como criterios de valoración secundarios (de seguridad). Por lo tanto, pueden existir problemas en la detección del cáncer y los informes. Sin embargo, la definición usada y la intensidad de vigilancia fueron consistentes dentro de cada estudio para los grupos de fibrato y de placebo, por lo que el impacto relativo todavía deben ser precisos. En segundo lugar, nuestra búsqueda se limitó a estudios publicados y no buscó para datos no publicados /originales. Sin embargo, no se impuso ninguna criterios de exclusión con respecto al idioma, lugar de publicación o la calidad del estudio. Por último, una cuestión principal que queda fuera de nuestro control es la latencia del cáncer. A medida que la exposición y el tiempo de seguimiento sólo duró durante casi cinco años, las estimaciones de riesgo de cáncer resultante de la exposición ya que los fibratos no son posibles. Por lo tanto, nuestros resultados deben ser interpretados con precaución.
En conclusión, la síntesis de los datos existentes de ensayos aleatorios controlados con placebo soporta un efecto neutro de los fibratos sobre el riesgo de cáncer en el corto plazo. No encontramos ningún tipo de sitio específico de cáncer cuyo riesgo se vio afectada por los fibratos, o subtipo de fibratos que influyeron en el riesgo de cáncer. Sin embargo, dada la cada vez mayor uso de fibratos durante la última década [8], y las indicaciones para el largo plazo y quizás al uso de toda la vida, es importante seguir vigilando sus perfiles de seguridad a largo plazo.
Agradecimientos
acceso a datos y responsabilidad
Stefanos Bonovas había acceso completo a todos los datos en el estudio, se responsabiliza de la integridad de los datos y la exactitud del análisis de datos y actúa como garante del papel .