Extracto
El cáncer de pulmón causa más de un millón de muertes cada año en todo el mundo. Sin embargo, los métodos de prevención y tratamiento de esta grave enfermedad son limitados. La identificación de nuevas sustancias químicas relacionadas con el cáncer de pulmón puede ayudar en la prevención de enfermedades y el diseño de tratamientos más eficaces. Este estudio empleó una red ponderada, construido usando información de la interacción química-químico, para identificar nuevas sustancias químicas relacionadas con dos tipos de cáncer de pulmón: cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de pulmón de células pequeñas. Entonces, una prueba de aleatorización, así como información interacción química-químico y la estructura química se utilizaron para realizar selecciones adicionales. Un análisis final de estos nuevos productos químicos en el contexto de la literatura actual indica que varios productos químicos están fuertemente relacionados con el cáncer de pulmón
Visto:. Chen L, J Yang, Zheng M, X Kong, Huang T, Cai YD (2015) El uso de la interacción química-química y la estructura química para identificar nuevos productos químicos propuestos relacionados con el cáncer de pulmón. PLoS ONE 10 (6): e0128696. doi: 10.1371 /journal.pone.0128696
Editor Académico: Jung weon Lee, Universidad Nacional de Seúl, República de Corea
Recibido: 29 Diciembre, 2014; Aceptado: April 29, 2015; Publicado: 5 Junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Programa Nacional de Investigación básica de China (2011CB510101, 2011CB510102), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (61202021, 31371335, 61373028, 61303099 ), el Programa de Innovación de la Comisión Municipal de Shanghai Educación (12YZ120, 12ZZ087), y una beca de "la disciplina de primera clase de Universidades en Shanghai" de la Fundación de Desarrollo de la Educación de Shanghai (12CG55). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Con más de un millón de casos por año en todo el mundo, el cáncer de pulmón hace que un número significativamente mayor de mortalidad que los otros tipos de cáncer [1]. Por otra parte, debido al retraso en el diagnóstico, la tasa de supervivencia global a los 5 años se mantiene en sólo el 15% [2]. Basado principalmente en consideraciones histológicas, el cáncer de pulmón puede ser categorizado como no pequeñas de cáncer de pulmón (NSCLC) o cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), con el primero que representa aproximadamente el 85% de los casos. Los NSCLCs se dividen en tres subtipos: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células grandes. Los primeros dos subtipos comprenden el 90% de los casos de NSCLC [3,4].
Hay varias moléculas que participan en la tumorigénesis y el tratamiento, la mayoría de los cuales afectan a la función de los genes de mutación conductor. Además, algunas moléculas exóticas o sintéticos han sido utilizados como fármacos eficaces en la quimioterapia. El quimioterapéutico doblete de platino estándar se ha utilizado para tratar eficazmente NSCLC [2]. Se ha observado que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) mutaciones se asocian con aproximadamente 15% de los pacientes de NSCLC, y administración de gefitinib, un agente quimioterapéutico selectivo dirigido a EGFR, llevó a la supervivencia del paciente más tiempo [5,6,7,8] . En el tratamiento de segunda línea para el CPCP, la administración de topotecan, un medicamento a base de camptotecina, la mejora de la supervivencia de los pacientes de 14 a 26 semanas [9,10]. HER2, también conocido como ErbB2 (erb-b2 receptor tirosina quinasa 2), es un receptor tirosina quinasa, que se sobreexpresa en más de 20% de NSCLC y mutado en aproximadamente el 2% de NSCLC [11,12,13,14]. En los ensayos clínicos, BIBW 2992 se evaluó para el tratamiento de NSCLC y ha demostrado ser eficaz en pacientes con adenocarcinoma de pulmón [15]. PIK3CA, un miembro de la fosfatidilinositol 3-quinasas, es un mediador clave entre los receptores del factor de crecimiento y la red de señalización corriente abajo [16]. Las mutaciones en PIK3CA se han identificado en aproximadamente el 2% de los casos de NSCLC, con especial enriquecimiento en el exón 9 [17,18,19]. En ratones, BEZ235, un inhibidor de molécula pequeña, inhibió el crecimiento de células tumorales por la orientación PI3K y la proteína mTOR y está siendo utilizado en el desarrollo clínico temprano [20].
Además de las moléculas que participan en la quimioterapia, muchas sustancias contribuyen al complejo proceso de la carcinogénesis. En varias etapas, canales iónicos juegan un papel clave en la tumorigénesis de pulmón y el cáncer de la patología. Ca
2 + canales están asociados con la acción pro-proliferativa de mitógeno en líneas celulares de cáncer de pulmón [21]. El aumento de expresión también se ha observado en Na
+ y K
+ canales en los tumores de pulmón [22,23]. Sin embargo, el mecanismo detallado todavía no está claro. Mg
2 + es una parte importante de muchas enzimas esenciales implicados en la carcinogénesis pulmonar como TSLL2, que participa en la adhesión celular [24]. El oxígeno y el estrés oxidativo función como mensajeros y reguladores de la proliferación celular, la apoptosis y la supervivencia. daño en el ADN, incluyendo roturas de la doble hebra de ADN /concretas y modificaciones de purina /pirimidina, son inducidos por las especies reactivas de oxígeno (ROS). El pulmón es el principal órgano afectado por los contaminantes ambientales y endógenos Ross. La inflamación crónica y la activación de los leucocitos, que generan alta dosis de ROS y afectan a la densidad normal de las células, son inducidos por la exposición a los cigarrillos [25,26]. Además, muchos otros materiales peligrosos, como el amianto, arsénico y los hidratos de carbono aromáticos policíclicos, fueron identificados como potenciales factores patógenos en el cáncer de pulmón [27].
A pesar de que los químicos tienen una asociación probada con cáncer de pulmón, este conocimiento es todavía limitada en comparación con la cantidad de productos químicos recién descubiertos. Descubrimiento de nuevas sustancias químicas que pueden influir en la función de cáncer de pulmón es útil para disminuir la incidencia de esta enfermedad y diseñar tratamientos efectivos. Sin embargo, es mucho tiempo y es costoso utilizar métodos tradicionales para detectar nuevas sustancias químicas relacionadas con el cáncer de pulmón debido a que hay demasiados productos químicos propuestos para permitir un análisis detallado. Afortunadamente, el desarrollo de la informática proporciona un método de cribado alternativo mediante la introducción de métodos computacionales eficaces. Dada la aplicación con éxito de la informática para hacer frente a diversos problemas biológicos en muchos estudios anteriores [28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38], que anticipamos métodos computacionales eficaces para el descubrimiento de nuevos productos químicos propuestos relacionados con el cáncer de pulmón.
Recientemente, Li
et al
. [39] propuso un método de cálculo para identificar nuevos genes candidatos en una red de interacción proteína-proteína. Este método se puede generalizarse fácilmente para identificar productos químicos candidatos. En este estudio, se aplicó el método generalizado para estudiar dos tipos de cáncer de pulmón: NSCLC y SCLC. Hemos construido una red ponderada de acuerdo a la información química químico recuperado de la interacción de puntada (Herramienta de Búsqueda para las interacciones de sustancias químicas) (última versión 4.0) [40,41]. Para detectar nuevas sustancias químicas relacionadas con el cáncer de pulmón, se emplearon los productos químicos relacionados con el cáncer de pulmón conocido recuperados de la CTD (base de datos comparativa Toxicogenómica) [42]. Mediante la aplicación de un algoritmo del camino más corto en la red construida, se realizaron búsquedas en todos los caminos más cortos que conectan los dos productos químicos conocidos relacionados con el cáncer de pulmón. Productos químicos que ocurren en cualquier camino se consideraron los productos químicos propuestos. Por otra parte, se ejecutó una prueba de aleatorización para controlar falsos descubrimientos, y la puntuación de la interacción proporcionada en puntada y puntuaciones de similitud compuestos fueron empleados para otros productos químicos de pantalla que tienen fuertes vínculos con el cáncer de pulmón. Por último, analizamos la relación entre los productos químicos propuestos y los dos tipos de cáncer de pulmón. Curiosamente, la mayoría de los productos químicos propuestos son potenciales fármacos de quimioterapia. La identificación de múltiples moléculas relevantes mejorará la comprensión y el tratamiento de cáncer de pulmón.
Materiales y Métodos
2.1 Productos químicos relacionados con el cáncer de pulmón
Los NSCLC y las relacionadas con los productos químicos SCLC fueron descargados de la CTD (consultado el 19 de junio de 2014) [42] en los sitios web http://ctdbase.org/detail.go?type=disease&acc=MESH:D055752&view=chem~~number=plural y http: //ctdbase.org/detail.go?type=disease&acc=MESH:D002289&view=chem, respectivamente. En el CTD, las relaciones de enfermedades y químicas fueron extraídos manualmente de la literatura. Sólo utilizamos productos químicos con evidencia directa de una asociación con NSCLC o SCLC, tal como un marcador, mecanismo o terapéutico. Después de excluir a los productos químicos y sin un registro en la red establecida (ver sección 2.2), se obtuvieron 16 sustancias químicas relacionadas con NSCLC y 13-químicos relacionados con SCLC (que se enumeran en la Tabla 1). Para mayor comodidad, sea S
NSCLC y S
SCLC ser juegos o conjuntos constituidos por 16 sustancias químicas relacionadas con NSCLC y 13-químicos relacionados con SCLC, respectivamente.
2.2 Construcción de la red ponderada
Algunos estudios han demostrado que los productos químicos interactivos (
i
.
e
., los productos químicos que pueden interactuar entre sí) siempre comparten funciones similares [29,31,43]. Es tentador inferir que los productos químicos conocidos relacionados con el cáncer de pulmón tiene algunas funciones relacionadas con el cáncer de pulmón común. Por lo tanto, el producto químico interactivo de estos productos químicos también es probable comparte estas funciones. Para investigar esta posibilidad, hemos construido una red ponderada de los datos de interacciones químicas-químicas. Estos datos fueron descargados de puntadas (versión 4.0, http://stitch.embl.de/) [40,41], una base de datos a gran escala que consiste en interacciones conocidos y previstos de los productos químicos y proteínas, que se derivan de experimentos, bases de datos y la literatura. En el archivo obtenido (chemical_chemical.links.v4.0.tsv.gz), cada interacción contiene dos sustancias químicas y una puntuación que se obtiene mediante la integración de diversas informaciones, incluyendo las estructuras, actividades, reacciones,
etc
., por lo tanto ampliamente tomando nota de las asociaciones entre los productos químicos. En los cálculos, el resultado de la interacción entre las sustancias químicas
c
1 y
c
se observa
2 como
S
i
(
c
1,
c
2). En particular, si los productos químicos
c
1 y
c
2 no se presentan como una interacción en el archivo obtenido (chemical_chemical.links.v4.0.tsv. gz),
S
i gratis (
c
1,
c
2) se establece como cero. Además, para reducir el espacio de búsqueda, sólo se consideran las interacciones entre las sustancias químicas que tienen registros en KEGG [44].
La red construida interpretarse como nodos productos químicos. Dos nodos estaban conectados por un borde si y sólo si los productos químicos correspondientes interactuaron. Además, al utilizar el hecho mencionado en el párrafo anterior y usando el algoritmo del camino más corto para identificar nuevos productos químicos propuestos, cada borde se le asignó un peso definido por 1000-
S
i
(
c
1,
c
2), donde
c
1 y
c
2 había dos productos químicos correspondientes de los puntos finales del borde.
2.3 Método utilizado para identificar nuevos productos químicos propuestos
Como se mencionó en la sección 2.2, los productos químicos interactivos pueden compartir funciones comunes. En concreto, los productos químicos interactivos con puntuaciones más altas tienen una mayor probabilidad de compartir funciones comunes que aquellos con puntuaciones bajas. En vista de esto, en la red construida en la Sección 2.2, los productos químicos que ocurren en el camino más corto que conecta dos productos químicos relacionados con el cáncer de pulmón conocido pueden tener algunas funciones compartidas por los productos químicos conocidos. Por lo tanto, hemos utilizado el algoritmo de Dijkstra [45], implementado en un paquete de software de la teoría de grafos de arce 14 (http://www.maplesoft.com/), para buscar todos los caminos más cortos que conectan cualquier par de químicos conocidos relacionados con el cáncer de pulmón y recogido todos los productos químicos se producen en al menos una trayectoria como nodos internos. Estos productos químicos recién descubiertos se denominan productos químicos propuestos. Además, contamos el número de rutas que contienen cada producto químico propuesto como un nodo interior y definimos este valor como intermediación. De hecho, intermediación indica la relación directa e indirecta de los productos químicos propuestos y los productos químicos conocidos [46].
Además, algunos productos químicos pueden tener una posición especial en la red construida (
i
.
e
., estos productos químicos pueden ocurrir siempre y recibir alta intermediación), incluso si se seleccionaron al azar algunos productos químicos para buscar caminos más cortos que conectan cualquier par de ellos. Sin embargo, estos productos químicos tienen una débil relación con el cáncer de pulmón. Para excluir esta clase de productos químicos, se ejecutó una prueba de azar de la siguiente manera. Hemos construido al azar 500 juegos químicas que tenían tamaños iguales a la del conjunto que consta de sustancias químicas conocidas. Luego, para cada conjunto, se encontró que todos los caminos más cortos que conectan cualquier par de sustancias del conjunto, y se determinó la intermediación de cada producto químico candidato. Por último, se calculó la permutación FDR de cada producto químico propuesto, que se definió como "el número de series químicas en las que la intermediación era superior a la de la conocida serie química" /500. De hecho, la permutación FDR puede medir más las asociaciones entre los productos químicos candidatos y cáncer de pulmón. Específicamente, bajo permutación FDR de un producto químico candidato indica que su intermediación para el conjunto químico conocido es mayor que o igual a los de los conjuntos químicos más construidos al azar e implica que este producto químico candidato es específica para el cáncer de pulmón. FDR alta permutación de un producto químico candidato indica que su intermediación para el conjunto químico conocido es más pequeño que los de los conjuntos construidos químicos más al azar, lo que sugiere que este producto químico candidato es el eje general de la red construida y no es específico de cáncer de pulmón. Por lo tanto, seleccionamos los productos químicos propuestos con los FDR de permutación de menos de 0,05, que se utiliza a menudo como el punto de corte de nivel de significación de la prueba tradicional.
2.4 La selección adicional mediante la vinculación de los candidatos y cáncer de pulmón relacionado con los productos químicos
Después de ejecutar el método mencionado en la sección 2.3, algunos productos químicos propuestos para el NSCLC y SCLC fueron extraídos de la red construida en la Sección 2.2. En esta sección, se le dio un método adicional para medir la relación entre cada cáncer de pulmón químico candidato y, seleccionando de este modo los productos químicos propuestos que tienen asociaciones centrales con cáncer de pulmón. Como se mencionó anteriormente, los productos químicos interactivos pueden compartir funciones comunes [29,31,43]. Sin embargo, los productos químicos con estructuras similares siempre tienen funciones similares [47]. Por lo tanto, medimos las asociaciones entre los productos químicos propuestos y el cáncer de pulmón basado en los dos puntos siguientes: (1) las interacciones químicas-químicas entre los productos químicos propuestos y productos químicos relacionados con el cáncer de pulmón; . (2) similitudes de estructura química entre los productos químicos propuestos y productos químicos relacionados con el cáncer de pulmón
Para un producto químico propuesto
c Red de NSCLC o SCLC, su puntuación máxima interacción puede ser calculado por: (1) (2) se puede observar que el alto o alto indica que el producto químico propuesto
c
es una sustancia química interactiva de una sustancia química relacionada con NSCLC o SCLC-químico relacionado con una puntuación alta, lo que implica la química candidata
c
está estrechamente relacionado con NSCLC o SCLC. A continuación, se seleccionaron 900 como un umbral (
i
.
e
., Productos químicos propuestos con la interacción máxima puntuación mayor o igual a se seleccionaron 900) 900 porque está dispuesto a ser el umbral de el nivel de confianza más alto de puntada.
por otra parte, también se mide la relación entre los productos químicos propuestos y el cáncer de pulmón en función de sus estructuras. SMILES (Sistema de entrada de línea de entrada simplificado Molecular) [48] es uno de los sistemas de representación química más conocidos. Sobre la base de este tipo de representación y una huella digital particular, una puntuación de similitud se puede calcular para medir la similitud estructura de dos productos químicos, que se da por el coeficiente de Tanimoto (Tc) [49], en el que los productos químicos que son idénticos tienen una Tc de 1,0 y compuestos que son disímiles tienen una Tc de 0. a continuación, FP2 de huellas digitales y Open Babel 2.3.2 [50] fue utilizado para el cálculo Tc por parejas. Para la formulación, dejar que
S
s gratis (
c
1,
c
2) ser la puntuación de similitud de productos químicos
c
1 y
c
2. Entonces, similar a las ecuaciones 1 y 2, la puntuación máxima similitud de un producto químico propuesto
c Red de NSCLC o SCLC se calculó (3) (4) Del mismo modo, alta o alta indica una estrecha relación entre el
c
y NSCLC o SCLC. A continuación, se seleccionaron 0,4 como umbral (
i
.
e
., Productos químicos propuestos con la máxima similitud puntuación mayor o igual a 0,4 fueron seleccionados) ya que este valor suele indicar que los dos compuestos químicos compartir subestructuras básicas similares. Además, un punto de corte de Tc 0,35-0,45 también se ha utilizado con frecuencia para andamio saltando y golpear la identificación de los estudios computacionales de diseño de fármacos [51]
.
En resumen, los productos químicos propuestos obtenidos por el método mencionado en la sección 2.3 se más filtrada mediante la selección de las sustancias químicas con las puntuaciones máximas de interacción mayores o iguales a 900 o máximas puntuaciones de similitud mayor que o igual a 0,4. Los productos químicos candidatos restantes se considera que tienen una fuerte asociación con el cáncer de pulmón y los productos químicos propuestos denominado significativos.
Resultados y Discusión
3.1 Los productos químicos para el NSCLC y SCLC
En el CPNM, examinamos los caminos más cortos que conectan cualquier par de las 16 sustancias químicas relacionadas con CPNM conocidos. Se obtuvieron 120 caminos más cortos (véase Tabla S1 para más detalles), que se ilustran en la figura 1. Puede verse en la figura 1 que otros 23 productos químicos estaban implicados en estos caminos más allá de los 16 productos químicos relacionados con NSCLC. Estos 23 productos químicos fueron seleccionados como los productos químicos propuestos para el NSCLC, que se enumeran Tabla 2. Para excluir falsos descubrimientos, una prueba de aleatorización fue ejecutado mediante el cálculo de la permutación FDR para cada producto químico propuesto, que se enumera en la columna 5 de la Tabla 2. Se seleccionaron 0,05 como el umbral (
i
e
, sólo los productos químicos con los FDR de permutación menor que 0,05 fueron considerados..), lo que excluye a tres productos químicos (véase químicos marcados con "C" en la Tabla 2): oxígeno, trifosfato de adenosina, radicales hidroxilo, y la obtención de 20 productos químicos propuestos para el NSCLC (ver los primeros 20 productos químicos de la Tabla 2).
rectángulos amarillos representan a 16 sustancias químicas relacionadas con CPNM-y rectángulos rojos representan otros 23 productos químicos que participan en estos 120 caminos más cortos. Los números en los bordes representan pesos de las aristas en la red.
Siguiendo los mismos procedimientos, 78 caminos más cortos (ver Tabla S2 para más detalles) que conecta cualquier par de 13 sustancias químicas relacionadas con SCLC conocidos se obtuvieron en la red ponderada, que se ilustran en la figura 2. Un total de otros 22 productos químicos también estaban involucrados en uno de estos caminos más allá de los 13 productos químicos relacionados con SCLC; estos 22 productos químicos fueron seleccionados como los productos químicos propuestos para el CPCP. Estos productos químicos propuestos se enumeran en la Tabla 3. Del mismo modo, estos productos químicos propuestos se filtraron por una prueba de aleatorización, calculando así la permutación FDR para cada producto químico propuesto, que se enumeran en la columna 5 de la Tabla 3. Al igual que en el CPNM, también seleccionamos 0,05 como el umbral. Por lo tanto, los cinco productos químicos (véase químicos marcados con "C" en la Tabla 3):. Magnesio, zinc, calcio, glicerol, fueron excluidos trifosfato de adenosina, y se mantuvo 17 productos químicos propuestos (ver los primeros 17 productos químicos de la Tabla 3)
rectángulos amarillos representan 13 sustancias químicas relacionadas con CPNM-y rectángulos rojos representan otros 22 productos químicos implicados en estos 78 caminos más cortos. Los números en los bordes representan pesos de las aristas en la red.
3.2 químicos candidatos importantes para el NSCLC y SCLC
De acuerdo con los procedimientos descritos en la Sección 2.4, para cada uno de 20 candidatos productos químicos de NSCLC, se calculó la puntuación máxima interacción (ver ecuación 1) y la puntuación máxima similitud (ver ecuación 3); estos valores se enumeran en la columna 6 y 7 de la Tabla 2, respectivamente. Después de comprobar estos resultados, se excluyeron diez productos químicos propuestos (ver químicos marcados con 'b' en la Tabla 2) debido a que sus puntuaciones máximas de interacción eran más pequeñas que 900 y la máxima puntuación de similitud fueron menores que 0,4. permanecieron diez productos químicos propuestos (ver los primeros diez productos químicos de la Tabla 2), que se considera altamente relacionada con CPNM, y estos compuestos se denominan productos químicos propuestos significativas para el NSCLC.
En SCLC, la puntuación de la interacción máxima y puntuación máxima similitud química de cada candidato se calcula por la ecuación 2 y la ecuación 4, respectivamente. Estas puntuaciones se enumeran en la columna 6 y 7 de la Tabla 3, respectivamente. Seis productos químicos propuestos recibieron puntuaciones máximas de interacción mayores o iguales a 900 o máximas puntuaciones de similitud mayor que o igual a 0,4, y once productos químicos (véase químicos marcados con 'b' en la Tabla 3) fueron excluidos. Los seis candidatos restantes productos químicos se considerará que tienen fuertes asociaciones con CPCP y denominado químicos candidatos importantes para el CPCP.
3.3 Análisis de los productos químicos propuestos significativas para el CPCNP
En este estudio, hemos identificado diez nuevos candidatos sustancias químicas relacionadas con NSCLC (ver los primeros diez productos químicos de la Tabla 2). De estos diez productos químicos propuestos, tres productos químicos: uracilo, iones magnesio, iones de calcio (ver los tres primeros productos químicos de la Tabla 2) se han reportado estar relacionada con NSCLC en algunos estudios anteriores [52,53,54,55]. Para los siete productos químicos candidatos restantes, cinco fueron encontrado que tienen asociaciones con NSCLC de acuerdo con sus funciones actualmente conocidos (señaladas en las filas 4-8 de la Tabla 2). Los siguientes párrafos proporcionan una discusión detallada de las asociaciones entre estos productos químicos y NSCLC.
tretinoína.
Este producto químico fue identificado como un producto químico candidato importante para el NSCLC (ver la fila 4 de la Tabla 2). Tretinoína, o todo-trans-retinoico (ATRA), se deriva de la vitamina A y juega un papel importante en la regulación de la expresión génica. Ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (APL) porque ATRA inhibe el crecimiento de células de mieloma mediante la restricción de interleucina 6 (IL-6) y su receptor (IL-6R) [56,57]. Por otra parte, se informó recientemente de que la proliferación de fibroblastos de pulmón inducidos por la irradiación es inhibida por ATRA, también a través de la supresión de las citoquinas IL-6 y IL-6R [58]. TGF-β y PDGF también son objetivos potenciales de ATRA [59]. Ha habido intentos de usar ATRA como un agente quimioterapéutico para el tratamiento de cáncer de pulmón [60,61]. Sin embargo, los efectos de ATRA en la tumorigénesis son complejos. En las células A549, una línea celular de adenocarcinoma de pulmón humano, ATRA regula al alza la expresión de VEGF, que da lugar a la angiogénesis y el crecimiento del cáncer [62,63]. Si el VEGF inducida puede ser contrarrestado, ATRA es un fármaco prometedor para la terapia del cáncer de pulmón.
Zinc.
Este producto químico fue identificado como un producto químico candidato importante para NSCLC (ver fila 5 de la Tabla 2 ). Zinc (fórmula molecular: Zn) es un elemento metálico, que es necesario para más de 300 enzimas y 2.000 factores de transcripción implicados en muchas funciones enzimáticas y metabólicas [64]. En nuestro estudio, el zinc tuvo una puntuación de intermediación de 44 y un enlace a la máxima puntuación de compuestos conocidos de 940, lo que indica una relación significativa con NSCLC. Se ha observado que una deficiencia de zinc puede estar relacionado con el aumento del riesgo de cáncer en estudios epidemiológicos [65]. La función inmune, tales como la actividad de células asesinas naturales y las células T citolíticas se reduce en la deficiencia de zinc [65]. La regulación a la baja de la IL-2 e IL-2 receptores puede ser debido a la supresión de NF-kB causada por deficiencia de zinc [66]. Además, la deficiencia de zinc da lugar a la producción excesiva de ROS, lo cual es un factor esencial en la tumorigénesis [65]. En pacientes con cáncer de cabeza y cuello, el tamaño del tumor y el estadio estaban estrechamente asociados con la deficiencia de zinc [67]. Estos efectos adversos son reversibles con la administración de suplementos de zinc, lo que sugiere que los suplementos de zinc puede ser un agente para la quimioprevención del cáncer de pulmón.
FAD.
Este producto químico fue identificado como un producto químico candidato importante para el NSCLC (ver fila 6 de la Tabla 2). Involucrado en muchas reacciones esenciales, dinucleótido de flavina adenina (FAD) es un cofactor redox con dos estados redox: FAD y FADH
2. Nuestros datos revela que el FAD tiene una puntuación de intermediación de 2 y un enlace a máximo conocido puntuación compuestos de 900. En CaP (cáncer de próstata) células, los derivados de acetilo de espermidina y espermina se oxidan por la acetil poliamina oxidasa (APAO), el exceso de ROS se producen, y FAD se libera [68,69]. La concentración de la FAD se incrementó por la actividad enhancive APAO dentro de las células debido a la FADH
2 a la conversión FAD [70,71,72]. La función de p53, un supresor de tumor clave, es afectar, la degradación de proteínas NADH quinona oxidorreductasa 1 mediada por MDM2-independiente, que es probablemente debido al desequilibrio de FAD /NAD in vitro [73]. El papel de la FAD en el cáncer no está clara y requiere más investigación.
ouabaína.
Este producto químico fue identificado como un producto químico candidato importante para el NSCLC (véase la fila 7 de la Tabla 2). Ouabaína es un glucósido cardíaco, que ha sido identificada como una hormona humana. Muchos estudios muestran que la ouabaína juega un papel importante en el cáncer y posee actividad anti-tumor [74,75]. Ouabaína se ha encontrado para mediar la apoptosis celular a través de TRAIL (necrosis relacionada con el factor inductor de apoptosis leyenda) [76] y mejorar el desprendimiento de células de cáncer de pulmón [77]. En líneas celulares de cáncer de pulmón, ouabaína suprime la metástasis mediante la regulación de la integrina, lo que provocó la resistencia a los agentes quimioterapéuticos [78,79]. Ouabaína también es un Na +, K + -ATPasa que pueden mediar su función anti-tumor [80]. En nuestro estudio, se observó una estrecha relación entre la ouabaína y NSCLC.
La digoxina.
Este producto químico fue identificado como un producto químico candidato importante para el NSCLC (ver fila 8 de la Tabla 2). La digoxina, también conocido como 12-beta-hydroxydigitoxin, es un glucósido cardíaco y se ha utilizado para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el corazón, pero puede ser tóxico para Heath. La digoxina es un conocido inhibidor de Na + /K + ATPasa y se altera el equilibrio en Ca intracelular
2 + y Na
+ concentraciones [81], que puede ser el mecanismo de la apoptosis inducida por la digoxina. En la línea 549 de células (la línea celular de NSCLC), el VEGF condiciones de hipoxia inducida (Vascular endotelial factor de crecimiento) y NDRG1 (N-Myc downregulated gen 1) sobreexpresión, y proliferación de células tumorales fue suprimida por la digoxina, probablemente a través de la inhibición de la HIF1 -α (factor inducible por hipoxia-1α) [82]. En un modelo de ratones de neuroblastoma, el crecimiento tumoral fue inhibido por digoxina [83]. En nuestro estudio, la digoxina tiene una puntuación de 15 intermediación y se asocia significativamente con NSCLC. La evidencia anterior indica que la digoxina es un fármaco de quimioterapia potencial para pacientes con CPNM. Sin embargo, la ventana de dosificación entre la toxicidad y la terapia es pequeña, y los seres humanos son más sensibles a la toxicidad de la droga que los ratones [84], lo que indica que debe ser cuidadosamente probado clínicamente.
Para los dos productos químicos propuestos significativos restantes ( ácido 2 'desoxiuridílico, glicerol), pero no hemos encontrado ninguna asociación de información entre ellos y la literatura NSCLC. Sin embargo, su posibilidad no puede ser excluida. Les enumeramos en filas 9-10 de la Tabla 2 y la esperanza de que puedan ser estudiados más a fondo en el contexto de NSCLC.
3.4 Análisis de los productos químicos propuestos significativas para el CPCP
Al igual que en el CPNM, nos identificado seis nuevos productos químicos propuestos relacionados con SCLC. De estos seis productos químicos candidatos importantes, una sustancia química, el oxígeno (véase la fila 1 de la Tabla 3), se ha informado que estar relacionado con SCLC en algunos estudios anteriores [85,86]. Entre los cinco productos químicos propuestos significativas restantes, tres fueron encontrado que tienen asociaciones con CPCP (señaladas en las filas 2-4 de la Tabla 3). Los siguientes párrafos proporcionan una discusión detallada de las asociaciones entre estos productos químicos y SCLC.
daunorrubicina.
Este producto químico fue identificado como un producto químico candidato importante para el CPCP (véase la fila 2 de la Tabla 3). La daunorrubicina, o daunomicina (DAUD), es un antineoplásico aminoglucósido, aislado de
Streptomyces peucetius
y otras bacterias. DAUD se usa para tratar varios tipos de cáncer debido a sus efectos antineoplásicos [87,88]. Sin embargo, debido a los efectos secundarios, su aplicación clínica es limitada. El mecanismo de los efectos antineoplásicos citotóxicos y no está claro. Se ha especulado que puede estar implicado en el ADN y la síntesis de ARN (daño en el ADN a través de la interferencia con la topoisomerasa II, la apoptosis de células y el equilibrio de canal de hierro) [89,90,91]. Las reductasas aldo-ceto (AKRs) y reductasas carbonilo (CBR), que tienen diferente actividad enzimática en líneas celulares DAUD estimulada, han sido implicados en el metabolismo de DAUD [92]. AKRs y los IC desempeñan papeles esenciales en diversas funciones biológicas en el cáncer de pulmón. Nuestro estudio reveló que DAUD está estrechamente asociada tanto con CPNM y CEP. Como fármaco antitumoral ampliamente utilizado, DAUD es un fármaco potencial para tratar el cáncer de pulmón. Teniendo en cuenta los efectos secundarios de DAUD, se necesitan más estudios sobre la dosis adecuada y el mecanismo que subyace a los efectos antineoplásicos y la citotoxicidad.
prednisona.
Este producto químico fue identificado como un producto químico candidato importante para el CPCP (véase la fila 3 de la Tabla 3). Prednisone, también conocido como Meticorten y corto para la RCP, es un glucocorticoide sintético obtenido a partir de la cortisona. CPR se utiliza como un agente de terapia de múltiples fármacos para el tratamiento de algunos tumores [93]. La terapia de combinación de fármacos de mitoxantrona y prednisona en dosis bajas tenía menos efectos secundarios y una mejor calidad de vida en comparación con los pacientes que toman solos RCP [94,95]. En los pacientes de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), la terapia de combinación de prednisona, azacitidina y docetaxel con el apoyo del factor de crecimiento (GF) es eficaz [96], aunque el mecanismo responsable de su actividad anti-tumor y la citotoxicidad no está claro. En nuestro estudio, la RCP se asoció estrechamente con SCLC y puede ser un fármaco de quimioterapia eficaz para el cáncer de pulmón.
Ácido Monomethylarsonic.
Este producto químico fue identificado como un producto químico candidato importante para el CPCP (ver fila 4 de la Tabla 3). ácido Monomethylarsonic (MMA V) es sinónimo de ácido Methylarsonous (MMA III) en el título (MeSH). MMA V es el metabolito metilados de arsénico inorgánico (IAS) y se reduce a MMA III [97]. MMA III es el metabolito metilados de arsénico inorgánico (IAS), ambos de los cuales son posibles materiales cancerígenos en roedores [98,99,100]. En nuestro estudio, MMA III mostró una puntuación de intermediación de 12 y un máximo de puntuación de enlace compuesto conocido de 936, lo que indica una estrecha relación con NSCLC.