Extracto
Antecedentes
Fuente de verificación de datos (SDV) es un método intensivo de los recursos de la garantía de calidad que se utiliza con frecuencia en los ensayos clínicos. No hay evidencia empírica que sugiera que SDV tendría un impacto en los resultados comparativos del efecto del tratamiento de un ensayo clínico.
Métodos
discrepancias entre los datos y los efectos del tratamiento comparativos obtenidos tras 100% SDV se compararon con los basados en los datos sin SDV. La supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) se compararon mediante curvas de Kaplan-Meier, log-rank pruebas y modelos de Cox. Se compararon las clasificaciones tumorales de respuesta y comparativos de tratamiento odds ratio (OR) para la tasa de respuesta objetiva de resultado y el número de eventos adversos graves (reacciones adversas graves). OS estimaciones basadas en datos de SDV se compararon con las estimaciones obtenidas a partir de los datos monitorizados de forma centralizada.
Hallazgos
discrepancias entre los datos fueron identificados entre los diferentes procedimientos de vigilancia de la mayoría de las variables examinadas, con alguna variación en tasas de discrepancia . No hubo patrones sistemáticos a discrepancias y su impacto fue insignificante en el sistema operativo, el resultado primario del ensayo (HR (IC del 95%): 1.18 (0.99 a la 1.41), p = 0,064 con 100% SDV; 1,18 (0,99 a la 1,42) , p = 0,068 sin SDV; 1,18 (0,99-1,40), p = 0,073 con monitorización central). Los resultados fueron similares para los SLP. No se encontraron diferencias más extremas para el resultado subjetivo global de respuesta objetiva (OR (IC del 95%): 1,67 (1,04 a la 2,68), p = 0,03 con 100% SDV; 2.45 (1.49 a la 4.04), p = 0,0003 sin ningún SDV), que era sobre todo debido a las diferentes tomografías computarizadas.
Interpretación
métodos de garantía de calidad utilizados en los ensayos clínicos deben ser informados por la evidencia empírica. En esta comparación empírica, SDV era caro e identificó los errores aleatorios que hicieron poco impacto en los resultados y conclusiones clínicas del ensayo. monitoreo central utilizando una fuente de datos externa era un enfoque más eficiente para el resultado primario del sistema operativo. Para la respuesta objetiva resultado subjetivo, un sistema de comité de revisión ciego y seguimiento independiente para controlar faltan datos de exploración podrían ser más eficiente que SDV
Visto:. Tudur Smith C, Stocken DD, J Dunn, Cox T, P Ghaneh , Cunningham D, et al. (2012) El valor de la fuente de datos de verificación en un estudio clínico de cáncer. PLoS ONE 7 (12): e51623. doi: 10.1371 /journal.pone.0051623
Editor: M. Salomon Stemmer, Davidoff Center, Israel
Recibido: May 4, 2012; Aceptado: 5 Noviembre 2012; Publicado: December 12, 2012
Derechos de Autor © 2012 Tudur Smith et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. CTS es apoyada por el Consejo de Investigación médica [número de concesión G0800792]. El estudio clínico de cáncer fue financiado por el Cancer Research UK. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) Buena Práctica clínica (BPC) directrices [1] define la observación de juicios como "el acto de supervisar el progreso de un ensayo clínico y de asegurar que se lleve a cabo, registro y difusión de acuerdo con el protocolo, procedimientos operativos estándar, BPC y los requerimientos regulatorios aplicables (s) ". El objetivo principal de la observación de los juicios debe ser asegurar la seguridad del paciente y la calidad de los datos. Si bien existen varios enfoques para el seguimiento de los ensayos clínicos, que se clasifican generalmente bajo los títulos de
en el sitio de monitoreo
y
monitorización central
.
En las instalaciones de monitoreo incluye una gama de las diferentes modalidades de control, cada uno con un tema común que se requiere un miembro del equipo del ensayo clínico para visitar uno o más de los sitios que participan en uno o más puntos de tiempo durante el juicio. Los procedimientos realizados durante las visitas in situ son numerosos y pueden incluir la comprobación de la rendición de cuentas de drogas, discutiendo cifras de reclutamiento y retención para el sitio, y la revisión de los registros de selección y los formularios de consentimiento. Uno de los procedimientos más comunes realizados durante el seguimiento in situ es de origen de datos de verificación (SDV), un procedimiento que se utiliza para comprobar que los datos registrados en el juicio del caso Formulario de memoria (CRF) coinciden con los datos de fuente primaria que están contenidas en el correspondiente documento de origen, tales como la historia clínica del paciente.
central de vigilancia también incluye una variedad de diferentes procedimientos, pero se caracteriza por el uso de procedimientos centralizados en lugar de las visitas al sitio. Los procedimientos pueden incluir la exploración de acumulación de datos centralizada para comprobar si hay consistencia en el tiempo y en los distintos elementos de datos, técnicas estadísticas para identificar patrones de datos inusuales dentro ya través de los sitios participantes, y la validación externa de los elementos de datos, como por ejemplo a través de los registros de nacimiento y de defunción.
BPC de la ICH no es específica acerca del formato de monitorización en ensayos clínicos, pero sugiere que "en general, existe una necesidad de un control in situ, antes, durante y después del juicio y el uso del monitoreo central en combinación con otros procedimientos puede justificarse en circunstancias excepcionales "[1]. Por desgracia, la directriz es frecuentemente mal interpretado y los ensayos clínicos a menudo incluyen una monitorización rutinaria en el lugar que puede ser ineficaz, innecesario y puede dar lugar a los recursos ya limitados que se dirigen a los procedimientos de control de calidad que pueden ser de importancia. Debido a la creciente preocupación por la eficacia y la eficiencia de las prácticas de supervisión, y la falta de evidencia empírica para determinar qué prácticas a lograr los objetivos de la observación de los juicios indicados en la HIC, el Clinical Trials proyecto (CTTI) Iniciativa de transformación de una supervisión eficaz y eficiente [ ,,,0],2], fue iniciado para identificar las mejores prácticas y proporcionar criterios sensatos patrocinadores para ayudar a seleccionar los métodos de control más apropiadas para un ensayo clínico. Una salida reciente de este proyecto es un estudio de la práctica actual, que pone de relieve la variedad de enfoques para el seguimiento y la falta de evidencia empírica suficiente para determinar qué in situ las prácticas de control conducen a la mejora de la calidad y la seguridad de los datos del paciente [3]. El proyecto CTTI recomiendan la construcción de la calidad en el diseño del ensayo y centrándose supervisión sobre los errores que tienen más probabilidades de afectar negativamente a la calidad del ensayo, reconociendo que los elementos de datos varían en su impacto en la seguridad de los participantes o de la fiabilidad de los resultados del ensayo de tal manera que una sola -minded centrarse en comprobar que garantiza la precisión /de cada punto de datos es un error [2].
Bakobaki et al [4] buscado en la literatura recientemente y no se identificaron ensayos que evaluaron formalmente las técnicas de supervisión in situ o directamente en comparación múltiples estrategias de supervisión de unos contra otros. Posteriormente realizaron una revisión retrospectiva de una muestra seleccionada de los informes de supervisión in situ de un gran ensayo de prevención del VIH, concluyendo que el 95% de los resultados de supervisión in situ revisados podrían identificarse utilizando estrategias de supervisión centrales. Por otra parte, Buyse et al [5], Baigent et al [6] y otros han propuesto que la central de monitoreo es un enfoque más eficiente para la identificación de fraude y anomalías de los datos que son más propensos a tener un impacto en los resultados. Baigent et al [6] destacar un ejemplo de la segunda European Stroke Prevention Study, en el que fabricó datos sobre 438 pacientes de un sitio se detectó por primera vez por los métodos centrales de control que en el lugar había fracasado monitoreo de identificar.
el, humanos y de recursos de tiempo financiera requerida para la vigilancia in situ es mayor que para el control central y esto es probable que sea un factor importante en la elección del método utilizado por los ensayos clínicos con fines comerciales o no comerciales. Los resultados de una encuesta a empresas farmacéuticas suecas en 2005 sugirieron que el cincuenta por ciento del coste de las actividades relacionadas con GCP-en ensayos de fase III se debió a SDV, con un coste real estimado de SDV para un programa de fase III estimado que 90 millones de dólares estadounidenses [ ,,,0],7]. En un estudio diferente, se estimó un seguimiento in situ para representar aproximadamente 25 a 30% de los costes en la fase III de ensayos clínicos cardiovasculares [8]. En 2000, Favalli
et al.
[9] evaluado el coste medio por visita al sitio en un ensayo de oncología para ser 1500 dólares estadounidenses sin incluir los salarios perdidos por el tiempo tomado de tareas habituales. Debido a los altos costos asociados con las visitas y SDV, y la incertidumbre sobre la eficacia de estos enfoques, hay una necesidad urgente de investigar el valor añadido de vigilancia sobre el terreno en términos de mejora de la calidad de los datos y la seguridad del paciente. La elección de la práctica de vigilancia, en la medida de lo posible, basarse en la evidencia empírica que en la actualidad no existe en esta importante área.
Los datos están disponibles desde una línea paralela, de etiqueta abierta, multicentro (Reino Unido), la fase III, la superioridad de control ECA que comparó con los tratamientos experimentales en pacientes con cáncer avanzado. El ensayo se diseñó e inició antes de la introducción del Reino Unido (UK) Reglamentos clínicos en mayo de 2004 (Instrumento Estatutario 2004 Número 1031) y originalmente incluía un grado de supervisión central de datos faltantes o inusuales identificados en cada análisis intermedio y una planificada cegado revisión de todos los datos de respuesta. Durante las etapas de recolección de datos final, hacia el final del estudio, el Grupo de Gestión de Ensayos acordó llevar a cabo el 100% SDV través de visitas in situ para reforzar las conclusiones del estudio, asegurando la calidad de los datos. Este documento describe una comparación empírica de la fuente 100% verificado los datos contra los datos no verificados correspondiente y explora el valor de SDV para este ensayo. También se explora el valor de los procedimientos centralizados en este entorno.
Métodos
Entre mayo de 2002 y enero de 2005, el ensayo reclutó a 533 pacientes de 75 centros de atención secundaria y terciaria en el Reino Unido, todos los cuales tenido experiencia en la investigación, pero variable en cantidad. se recogieron y se introducen en la base de datos de prueba hasta marzo de 2006. Durante la realización del ensayo de datos de seguimiento y la muerte del paciente, se recogieron todos los datos de los CRF de papel e ingresados en una base de datos central. Las actividades de garantía de calidad de forma prospectiva planificadas realizadas a lo largo incluyen una base de datos programada diseñado para minimizar los errores de entrada (por ejemplo, la lista desplegable en lugar de entrada manual, cheques de fecha en relación con las fechas de entrada y tratamientos), prevista análisis intermedios (análisis de 3 interina a cabo) que incluía limpieza de los datos estadísticos de las variables clave, y la revisión cegada de los datos de respuesta. Este conjunto de datos se conoce como la
Los datos originales
.
Después del juicio había cerrado al reclutamiento, pero con algunos pacientes en seguimiento activo, un plan de seguimiento retrospectivo fue desarrollado para incluir 100 SDV% de todos los importantes elementos de datos identificados para todos los pacientes para verificar que los datos en el formulario común eran consistentes, completa y correcta cuando se compara con la fuente, como las notas del hospital del paciente. Un pequeño equipo de monitores experimentados fueron empleados para llevar a cabo las actividades de SDV primarias planificadas de forma paralela al juicio mismo entre 2006 y 2007. Todas las fuentes verificados fueron re-introdujo los datos en una nueva base de datos, independiente de la base de datos de prueba original, con manual y el ordenador comprobaciones de verificación generados. Este conjunto de datos se refiere como los
los datos de SDV.
Desde el SDV se llevó a cabo hacia el final de la prueba algunos de los eventos observados en los datos de SDV se debieron a haber observado una ya seguimiento de los pacientes en comparación con los datos originales. Por lo tanto, para aumentar la comparabilidad y garantizar en la medida de lo posible que las diferencias observadas se deben a SDV, una "fecha de censurar 'común, elegida como la última fecha de la muerte registrada en la base de datos original (08/03/06), se utilizó en todos ambos conjuntos de datos. Se utilizaron los datos de seguimiento de la visita antes de esta fecha censura en su caso en los cálculos y los datos registrados después de esta fecha censura fueron ignorados para el propósito de esta comparación empírica. Un análisis de sensibilidad haciendo caso omiso de esta fecha censura también se exploró para el resultado primario.
Con el fin de explorar el valor de SDV en este ajuste se evaluó si SDV descubierto errores en los datos relacionados con los artículos críticos, pero más importante aún si estos datos errores afectaron a los principales resultados de los ensayos y conclusiones relacionadas. Por lo tanto, ambos conjuntos de datos se compararon en términos de datos de referencia, resultado primario (supervivencia global (OS)), y los resultados secundarios (supervivencia libre de progresión (SLP); Respuesta objetiva; Eventos adversos graves (reacciones adversas graves)) del ensayo. El ensayo también recoger datos para dos pacientes informó de los resultados, sino SDV tiene un valor limitado para estos resultados como datos de origen son los cuestionarios completados paciente originales que fueron devueltos de forma rutinaria a la Unidad de Ensayos Clínicos (CTU).
La siguiente se calcularon para cada paciente utilizando dos conjuntos de datos:
tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa o el último seguimiento para aquellos pacientes con vida a la fecha de censura común
tiempo desde la aleatorización hasta la progresión o muerte por cualquier causa, o el último seguimiento para aquellos pacientes todavía vivos y sin progresión en la fecha censura común
respuesta evaluado de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) criterios para la respuesta de la enfermedad (criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST)) Directrices [10] y reportados como mejor respuesta conseguida con criterios determinados de la siguiente manera:
la respuesta completa (RC): desaparición de todas las lesiones diana
la respuesta parcial (PR): en menos una disminución del 30% en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo, tomando como referencia la suma de referencia diámetro más largo
la enfermedad estable (SD): ni la contracción suficientes para poder recibir respuesta parcial ni suficiente aumento para calificar para enfermedad progresiva, tomando como referencia la suma de diámetro más pequeño más larga ya que el tratamiento comenzó
la enfermedad progresiva (PD): al menos un aumento del 20% en la suma del diámetro más largo de las lesiones objetivo, tomando como referencia la suma más pequeña diámetro más largo registrado desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas
el número de discrepancias identificadas se resumen las características basales clínicamente relevantes que son reportados en el controlado aleatorio ensayos (ECA) en este contexto clínico en particular. Para los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento (SG y SLP), Kaplan Meier de supervivencia, log-rank análisis, y no ajustado y ajustado (ajustado por factores de estratificación en la aleatorización por sólo OS) Hazard Ratio (HR) calcula con intervalos de confianza del 95% ( CI) obtenido a partir de modelos de regresión de Cox, se compararon a través de conjuntos de datos de forma descriptiva. Para cada conjunto de datos, la respuesta general fue comparada entre los grupos de tratamiento usando una prueba de chi-cuadrado y calculando la odds ratio (OR) e IC del 95%. Se realizó una comparación simple de la serie de reacciones adversas graves registradas por paciente en cada conjunto de datos. Las diferencias en los métodos de grabación entre conjuntos de datos hacen más comparaciones en profundidad de los AAG difícil.
central de vigilancia para la supervivencia global
La Oficina Nacional de Estadísticas (ONS) recoge el registro de nacimientos y muertes de datos que pueden se pondrá a disposición para estudios de investigación a través de abanderamiento, siempre que las aprobaciones de ética adecuados estén en su lugar. El uso de nacimiento obtenida de forma independiente los datos y la muerte es una forma de monitoreo central y es útil para confirmar la existencia, fecha y causa de muerte entre los participantes en los ensayos clínicos.
Las marcas ONS no fue planeado de forma prospectiva para este estudio y por lo colección retrospectiva era necesario. Una aplicación de la sección 60 se presentó a la información del paciente grupo asesor (PIAG) para obtener la aprobación para recoger identificadores de los pacientes de los centros participantes. El comité de ética de investigación multicéntrico (MRec) fueron notificados, y una modificación sustancial presentado al Medicamentos y productos Sanitarios Agencia Reguladora (MHRA). A raíz de estas aprobaciones, el número de NHS, el nombre y la fecha de nacimiento se obtuvieron de los sitios participantes y se utiliza para hacer coincidir por el ONS. Las copias en papel de los datos de mortalidad ONS fueron luego entró en una base de datos por el equipo de prueba y verificado a través de la entrada de datos doble.
Los datos de la ONS proporcionan una fuente adicional para la comparación empírica del sistema operativo de resultado primaria. Tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte ONS, o el último seguimiento para aquellos pacientes con vida a la fecha de censura común, se calcula y se compara con los datos originales y SDV utilizando los métodos descritos anteriormente para el sistema operativo.
Resultados
los datos para los 533 participantes asignados al azar han sido verificadas en los datos de origen. No se detectaron diferencias en las características basales entre los datos originales y SDV (Tabla 1). El porcentaje de pacientes con una discrepancia para cada característica fue en general baja y distribuido por igual en todos los grupos de tratamiento (Tabla 1) y los sitios participantes (datos no mostrados). En los datos originales, 4 pacientes fueron identificados como no elegible después de la asignación al azar. Tres pacientes tenían una tomografía computarizada de pre-asignación al azar fuera del intervalo de 30 días permitido y un paciente tenía un tipo de cáncer diferente a la que aparece como elegible en el protocolo. Sin embargo, el proceso de SDV no pudo identificar estos cuatro pacientes como no elegible que condujeron a la discrepancia en la Tabla 1. Aparte de esto, no hubo patrones sistemáticos a la dirección de discrepancias.
supervivencia global
(i) Comparación de SDV frente a los datos originales.
un total de 13 (2,4%) participantes tenían una discrepancia en la fecha de la muerte entre el SDV y los datos originales. La proporción, la magnitud, la dirección y el tipo de discrepancia en fechas fueron similares sin patrón sistemático en todos los grupos de tratamiento (Tabla 2) o sitios (datos no presentados), y sugieren que los errores de transcripción eran la explicación más probable en la mayoría de los casos. Por un período de 29 (5,4%) participantes, el proceso SDV identificó una fecha de la muerte que no había sido registrada en los datos originales que levantó una discrepancia. La proporción de estas discrepancias también se distribuye por igual en todos los grupos de tratamiento [15] (5,6%) en el grupo de control y 14 (5,2%) en el grupo experimental). Todas las muertes adicionales identificados a través de SDV se produjeron después de la última fecha de seguimiento registra en el conjunto de datos original y eran en su mayoría muertes que se produjeron hacia el final de la prueba. La curva de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia global (Figura 1) muestra las curvas casi idénticas para los datos originales y SDV con un efecto insignificante en el análisis de la efectividad del tratamiento, independientemente de si ajustado por
etapa
y
el rendimiento o no estado
(Tabla 3). Los resultados fueron casi idénticos en un análisis de sensibilidad utilizando todos los datos disponibles de SDV, independientemente de la fecha de censura utilizado en la comparación empírica.
(ii) Comparación de la central de monitoreo (datos de la ONS) frente a SDV.
Hubo 53 (9,9%) discrepancias en la fecha de la muerte entre los datos de la ONS y SDV. En el momento del análisis final de los datos de prueba ONS fueron incapaces de confirmar una fecha de muerte de 5 de estos pacientes. Los datos de SDV y originales acordados en cuatro de estos casos y fecha de la muerte también fue confirmada posteriormente por el personal del sitio. Sin embargo, para uno de estos pacientes que no pudieron ser confirmados como muertos por el ONS, los datos originales grabados al paciente como sigue vivo, mientras que los datos grabados SDV estado de este paciente como "sigue vivo", sino también grabada una fecha de la muerte (01/04/2005 ). Aunque probablemente la paciente había muerto por el momento del análisis y por lo tanto debería haber sido incluido en los registros de datos de la ONS, incluimos el paciente como una observación censurada en estos análisis. Para un paciente más, el ONS identificó una fecha de la muerte que no se había registrado ni en los SDV o los datos originales.
La curva de Kaplan-Meier de supervivencia (Figura 1) y el análisis de la efectividad del tratamiento no ajustado (Tabla 3) usando el centro de datos monitorizados son casi idénticas a la SDV y análisis de datos original.
supervivencia libre de progresión
para la comparación entre los datos originales y SDV, hubo un total de 132 pacientes (24,8 %) con una discrepancia en el tiempo de la SSP derivados (mediana de 0,1 meses de discrepancia, el cuartil inferior -1.8 meses, cuartil superior a 1,5 meses, mínimo -13.3 meses, máximo 12,7 meses). El porcentaje de observaciones discrepantes son similares en todos los grupos de tratamiento con ningún patrón sistemático para la dirección o la magnitud de la discrepancia. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la SLP (Figura 2) para los datos de SDV y originales son también casi igual con un efecto insignificante en el análisis de la efectividad del tratamiento (Tabla 3).
Respuesta
clasificaciones de respuesta RECIST se basan en los resultados de la exploración TC realizadas en puntos específicos de tiempo durante el ensayo para evaluar el cambio en el tamaño del tumor a partir de la línea de base. A través de los datos originales tanto en el SDV ad hubo un total de 620 tomografías computarizadas, pero sólo 460 (74,2%) habían sido asignado una clasificación RECIST en ambos conjuntos de datos. Para estos 460 exploraciones, hubo acuerdo en la clasificación RECIST de 398 (86,5%) pero el desacuerdo de 62 (13,5%). La mayoría de estos desacuerdos (58 (93,5%)) se debieron a un cambio en la clasificación de un nivel hacia arriba o hacia abajo, por ejemplo, un nivel PD a SD, con los 4 restantes exploraciones clasificados como relaciones públicas en los datos originales, pero clasificadas como PD en los datos de SDV. Un total de 160 exploraciones no eran comunes a ambos conjuntos de datos; 125 exploraciones que se identificaron a través SDV y 35 exploraciones que se perdieron durante este proceso, pero que habían sido registrados en los datos originales (Tabla 4). La información no está disponible para explorar la razón de estas discrepancias. El proceso SDV es probable que haya identificado exploraciones adicionales que se realizaron fuera del horario de protocolo del ensayo de 12 semanas.
Para explorar cómo estas discrepancias nivel de análisis se traducen en el análisis de la respuesta global a nivel de paciente, la mejor se identificó respuesta obtenida a través de todas las exploraciones para cada paciente dentro de cada conjunto de datos. Estas clasificaciones de respuesta (a nivel de paciente en lugar de a nivel de exploración) y análisis de la efectividad del tratamiento para este resultado se compararon entre los grupos de tratamiento y el conjunto de datos (tabla 5). Aunque ambos conjuntos de datos sugieren una tasa de respuesta significativamente mejor para el tratamiento experimental en comparación con el control (parte inferior de la Tabla 5), los datos originales proporciona un resultado más extremo (odds ratio 2,45) a favor del tratamiento experimental que los datos SDV (odds ratio 1,67) . Esto podría sugerir un sesgo potencial en el conjunto de datos original como los médicos que interpretan los datos de exploración no estaban cegados a la asignación del tratamiento y por lo tanto puede ser más propensos a favorecer una clasificación mejor respuesta para los pacientes en el tratamiento experimental. Sin embargo, durante el juicio, todos los análisis fueron revisados por un solo médico desconocía la asignación al tratamiento (clasificación original). Además, no aparece la sugerencia de sesgo ser apoyado por los datos mientras que el porcentaje de pacientes que tuvieron un resultado mejor respuesta en los datos de SDV en comparación con el original (7,5% en el control, el 7,6% en experimental), o una peor resultado de respuesta en el SDV en comparación con los datos originales (6,7% en el control, el 8,9% de los pacientes tratados experimental) es similar en todos los grupos de tratamiento. Estos datos se basan en el control y 134 158 pacientes experimentales con una clasificación global de respuesta disponible en ambos conjuntos de datos (datos no mostrados).
Eventos Adversos Graves
En general, hubo 53 pacientes ( 9,9%) con una discrepancia en el número de reacciones adversas graves entre los conjuntos de datos; 20 pacientes tenían 29 eventos adversos graves adicionales registrados en la base de datos original y 33 pacientes tenían 36 eventos adversos graves adicionales registrados en los datos de SDV (Tabla 6). Hay más discrepancias entre los conjuntos de datos para los pacientes en el control (33 pacientes con 40 eventos) en comparación con el experimental (20 pacientes con 25 eventos). Este desequilibrio no es sustancial, pero podría sugerir un sesgo en la presentación de informes de reacciones adversas graves.
Los costos estimados
Es difícil obtener todos los costos de monitoreo enfoques alternativos para un análisis retrospectivo como esta. En este ejemplo concreto, los principales costos financieros adicionales de SDV habrían sido para salarios y gastos monitores originados por la visita de seguimiento. Hubo 533 pacientes reclutados a través de 75 sitios con una media de 7,1 pacientes por centro. Suponiendo que tomaría un promedio de 2 horas por paciente para llevar a cabo un SDV completa para el resultado de supervivencia global primario, el proceso habría cobrado unas 1066 horas, lo que equivale a una cifra estimada de 30,5 semanas de trabajo (7 horas por día, 5 días a la semana ). Suponiendo un salario promedio para un monitor de ensayos clínicos de £ 26.000 por año (31.306 £ coste bruto anual), y un promedio de £ 100 por semana en los gastos, una estimación conservadora del costo de SDV para el resultado primario es 21.412 £. El costo del proceso alternativo de supervisión central se estima en aproximadamente 2.023 £ para incluir los costos de la ONS (aproximadamente £ 500) y los costos del gestor de datos (1.523 libras) sobre la base de 3 semanas de trabajo en el salario de £ 22.000 por año (26.406 £ coste bruto anual ) para solicitar el permiso sección 60, obtener los identificadores de los pacientes desde el sitio, se someten a ONS (nombre, fecha de nacimiento y número de NHS cuando estén disponibles - mínimo de datos era el nombre y fecha de nacimiento), informatizar y validar las fechas de la muerte. Ninguna de estas estimaciones se han contabilizado por el tiempo y los recursos financieros necesarios en cada sitio que razonablemente podría esperarse que ser mayor para el proceso de SDV.
Discusión
Los resultados han sido presentados a una comparación empírica SDV de los datos con los datos originales del ensayo, y también frente a los datos de control centralizado para la supervivencia global de resultado primaria. Los datos utilizados para esta comparación empírica son bastante único como la comparación se refiere a un ensayo clínico no comercial de un medicamento en investigación (CTIMP) para los que se realizó el 100% SDV independientemente del juicio principal. Este ensayo se inició antes de las directivas sobre ensayos clínicos y los requisitos actuales de las pruebas clínicas del Reino Unido que ahora requieren una formación GCP del personal del ensayo, Clinical Trial inspecciones de autorización y de la MHRA de los documentos del proceso, así como los archivos del sitio. ensayos clínicos sobre el cáncer en el Reino Unido también se han beneficiado de enormes cambios en la cultura de la investigación con la instigación de la Red Nacional de Investigación del Cáncer. La cultura actual de gobierno y los reglamentos de investigación cuyo objetivo es garantizar la calidad de los ensayos clínicos y la seguridad de los pacientes podría hacer esta comparación empírica particular, difícil de repetir en el futuro
.
La comparación discrepancias identificadas entre los procedimientos de vigilancia de la mayoría de las variables examinadas, con alguna variación en tasas de discrepancia. La posibilidad de sesgo es mayor cuando los errores son no-aleatorio con respecto a la asignación del tratamiento [6]. En este ejemplo, las discrepancias identificadas para las variables de referencia y los datos necesarios para construir el sistema operativo y los resultados de la SSP no difirieron de manera sistemática en todos los grupos de tratamiento o entre los sitios, lo que sugiere que los errores de transcripción al azar eran la explicación más probable para la mayoría de las variables. Para el evento de tiempo de dos resultados el efecto de estas discrepancias en los resultados y conclusiones clínicas en general fue insignificante.
Un importante, si no sorprendente hallazgo de este trabajo es que SDV no proporciona necesariamente de datos sin errores . En este ejemplo, SDV no identificó cuatro pacientes que fueron clasificados como no elegible en los datos originales. Debido a la edad y el carácter retrospectivo de estos datos, sólo podemos especular que esto se debió a la falta de conocimiento clínico de los monitores. En realidad SDV es un proceso iterativo y por lo que es posible que esta discrepancia en los pacientes elegibles se habría identificado y resuelto por el equipo de prueba con el tiempo. Sin embargo, también se identificaron las discrepancias en las fechas de la muerte cuando los datos de SDV se compararon con los datos monitorizados centralmente obtenidos de ONS. Es poco probable que los datos de la ONS contendrían errores, pero incluso si lo hiciera, estos se espera que ocurra completamente al azar y no estar relacionado con el juicio, el resultado o el tratamiento y serían, por tanto, proporcionar datos imparciales para la estimación del efecto del tratamiento. Junto con el tiempo y los gastos adicionales de SDV, que se estima en alrededor de 19.389 £, estos hallazgos sugieren que el procedimiento de supervisión central de la utilización de los datos ONS es el enfoque óptimo para asegurar la calidad de los datos de resultado primarias para este ensayo.
el análisis de los datos de clasificación RECIST destacó cuestiones importantes tanto en términos de la identificación de las exploraciones adicionales, y en términos de interpretación de los datos escaneados. Las discrepancias fueron más evidentes, y también tuvo el mayor impacto en los resultados, para este resultado subjetivo. El número de exploraciones adicionales identificados a través de SDV se distribuyeron de manera similar en todos los grupos de tratamiento y lo más probable es reflejar el continuo seguimiento clínico de los pacientes en los sitios que no fueron solicitados como parte del protocolo del ensayo, o puede que no siempre han sido alimentada de nuevo a la unidad de ensayos . Por otra parte, dado que había discrepancias identificadas entre SDV y la fecha ONS de la muerte, y que SDV no identificó 4 pacientes no elegibles y 35 exploraciones que estaban presentes en el conjunto de datos original, que no pueden estar seguros de que los datos SDV es necesariamente exacta para este resultado, en particular debido a su naturaleza subjetiva. Es posible que el monitor de la evaluación de los datos de exploración puede no haber tenido la información completa médica o conocimientos necesarios para realizar una evaluación clínica precisa, una preocupación que se ha planteado en un estudio anterior [11], como monitores pueden ser menos experiencia y conocimientos en el área clínica en comparación con los investigadores en los sitios. Por otra parte, los investigadores médicos /de prueba que hicieron la evaluación original pueden haber sido parciales de alguna manera debido a que su evaluación no fue cegado a la asignación del tratamiento del paciente. Sin embargo, un segundo examen fue realizado por un médico cegado, y los datos exploramos mostró una distribución similar en todos los grupos de tratamiento del porcentaje de pacientes con una respuesta de la clasificación mejorada entre los conjuntos de datos. Para este resultado subjetiva de un estricto sistema de seguimiento para supervisar la recepción de las exploraciones que se esperan durante el juicio, y un comité de revisión independiente cegado punto final a la asignación del tratamiento pueden haber sido el método óptimo de aseguramiento de la calidad.
enfoques de seguimiento eran difíciles de comparar en relación con los datos SAE debido a la variación en la grabación y uso necesario de los campos de texto abiertos. Sin embargo, se identificaron diferencias en el número de eventos adversos graves por paciente entre los conjuntos de datos.