Extracto
Antecedentes
metilación aberrante del genoma global ha sido investigado como un indicador pronóstico en varios tipos de cáncer, pero los resultados son controvertidos y ambiguo.
Métodos y hallazgos
este meta-análisis presenta estimaciones agrupadas de la evidencia para dilucidar esta cuestión. Se realizaron búsquedas en las bases de datos electrónicas: PubMed, Embase, ISI Web of Science y The Cochrane Library (hasta agosto de 2013) para identificar todos los estudios pertinentes. La asociación entre el nivel de los índices de hipometilación de todo el genoma de sustitución '(LINE-1, Alu y Sat-α) se examinó y la supervivencia global (SG) de los pacientes con cáncer. Además, se calcularon los cocientes de riesgos (CR) agrupados con su intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para estimar las influencias a través de efectos fijos y modelo de efectos aleatorios. Por último, veinte estudios con la población total de 5447 se reunieron los criterios de inclusión. Los resultados indican que los CR de resumen de los estudios que emplean LINE-1, Alu, y Sat-alfa elementos repetitivos también muestran que la hipometilación del ADN a nivel mundial tiene efectos deseables significativos sobre el valor pronóstico de los tumores. Los CRI agrupados (IC) y de LINE-1, Alu y Sat-α fueron 1,83 (1,38 a 2,44), 2,00 (1,16-3,45) y 2,92 (01/04 a 08/25), con un índice de medida de la heterogeneidad de la I
2 (y
p-valor
) muestra de 66,6% (
p = 0,001
), 57,1% (
p = 0,053
) y 68,2% (
p
= 0,076), respectivamente. El meta-análisis de regresión y de subgrupos indicó que el porcentaje de la muestra hypomethylated de pacientes con cáncer es una de las fuentes de heterogeneidad.
Conclusión
Nuestros resultados del metanálisis apoyan la hipótesis de que la hipometilación del ADN global es asociado con un pronóstico negativo en pacientes con tumores
Visto:. Li J, Q Huang, Zeng M, Li W, Z Él, Chen W, et al. (2014) el valor pronóstico de ADN Global Hipometilación en Cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (9): e106290. doi: 10.1371 /journal.pone.0106290
Editor: Surinder K. Batra, Universidad de Nebraska Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 12 Marzo, 2014; Aceptado: July 29, 2014; Publicado: 3 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos se incluyen dentro del papel
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81101562, 81273099), Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades Central (12ykpy13), Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Guangdong (S2012010009633), Ciencia y Tecnología de Proyectos Planificación de la provincia de Guangdong (2012B060300005), Proyecto clave de Guangzhou médica y Ciencias de la Salud y Tecnología (20121A021018), el Proyecto de Medicina clave Disciplina Construcción de Guangzhou Municipio (2013-2015-07). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer es la principal causa de muerte en el mundo, lo que representa 7,6 millones de muertes (aproximadamente el 13% de todas las muertes) en 2008, y se prevé que este número para seguir aumentando a un estimado de 13,1 millones de muertes en el año 2030 [1] . La identificación fiable de biomarcadores pronósticos moleculares es importante para la facilitación de la elección racional de los posibles métodos terapéuticos en el tratamiento del cáncer y para mejorar el pronóstico de los pacientes con cáncer [2] - [4].
metilación del ADN es un epigenética modificación que implica una adición covalente de un grupo metilo (CH
3) desde el donante de metilo S-adenosilmetionina (SAM) a la posición 5 de carbono del anillo de pirimidina de una base citosina y la formación de 5-metilcitosina (5meC), que ocurre típicamente en contextos de dinucleótidos CpG en células de mamífero. Aunque CpG se concentran de manera desproporcionada en las regiones enriquecidas se hace referencia como islas CpG (CGIs), que tienden a ser diferencialmente situado en las regiones promotoras de genes, el 70-90% de todos los CpG en el genoma humano están en regiones de grandes secuencias repetitivas (es decir, centrómeros y elementos retrotransposon) y típicamente están metiladas en condiciones normales [5]. A continuación, el nivel de metilación de los elementos repetitivos incluyendo largos períodos de elemento-1 (LINE-1), elemento Alu (Alu), y Satélite-α (Sat-α), que constituyen 11%, 17% y 4% del genoma respectivamente, y cubrir más del 30% del total de sitios CpG en el genoma, pueden servir como sustitutos índices como el nivel de metilación del ADN en todo el genoma [6].
Con los recientes desarrollos en el alto rendimiento y alto -Resolución métodos para el análisis de metilación del ADN como pirosecuenciación y los ensayos de metilación luminométricos (LUMAS), el nivel global de la metilación del ADN se analizó plenamente en diversos tumores. Cada vez son más los investigadores encontraron que la hipometilación del ADN se asocia inversamente con el progreso del tumor a través de la promoción de la carcinogénesis mediante el aumento de la recombinación de ADN o por los efectos directos e indirectos sobre la expresión génica, como la sobreexpresión de algunos genes impresos, la activación de los genes asociados con la invasión del tumor o metástasis y por lo en [7]
a pesar de que numerosos estudios han intentado evaluar el valor pronóstico de la hipometilación del ADN en diversos tipos de cáncer, la identificación de los resultados siguen siendo controvertido y ambiguo de la siguiente manera:. varios estudios han encontrado que la hipometilación del ADN a nivel mundial era un pronóstico factor para el triste resultado, otros estudios, sin embargo, llegó a conclusiones beneficiosas [8] - [10] o no encontraron ninguna asociación significativa [8], [9], [11] - [14]. Para aclarar esta cuestión, se realizó este meta-análisis para evaluar el valor pronóstico de la hipometilación genómica global en varios tumores.
Materiales y Métodos
criterios
estrategia de búsqueda y selección
hemos seguido la pauta de alce (meta-análisis de estudios observacionales en epidemiología) [15] y PRISMA (Reporting Preferido Artículos para Revisiones sistemáticas y meta-análisis) [16] para llevar a cabo de forma sistemática e informar de este meta-análisis. Dos revisores (Jin Hui Li y Qingyuan Huang) realizaron de forma independiente una búsqueda sistemática de la literatura de las siguientes bases de datos electrónicas para identificar los estudios que evaluaron la utilidad pronóstica de ADN a nivel mundial (incluyendo sus marcadores indirectos: Alu, LINE-1 y Sat-α) hipometilación en pacientes con cualquier tipo de carcinomas sin limitación idioma:. PubMed, Embase, ISI web of Science y The Cochrane Library (última búsqueda fue de agosto de 2013)
con base en el Medical Subject Headings (MeSH) y los correspondientes términos de búsqueda, nuestra estrategia de búsqueda fue la siguiente: (todo el genoma "ADN" O "LINE-1" o "Sat-α" O "Alu" Y "hipometilación *") y ( "Real" [Mesh] O "tasa de supervivencia" [Mesh ] O "mortalidad" [Mesh]) Y ( "tumor" o "cáncer"). Durante el mismo período, también se realizaron búsquedas de forma manual para los resúmenes de bibliografías seleccionadas cuidadosamente para identificar estudios adicionales. Sólo aquellos documentos restringidos a los estudios en humanos y publicados como artículos de texto completo en Inglés o chino fueron incluidos como candidatos a las primarias. Además, los estudios identificados no estaban limitados por el año de publicación
El primer conjunto de criterios de selección aplicados fue la siguiente:. (1) Los artículos representados estudios epidemiológicos originales que evaluaron el nivel de la hipometilación del ADN global y su correspondiente norma de corte, incluyendo sus marcadores indirectos (LINE-1, Alu, y Sat-α); (2) El resultado de la supervivencia global (OS) que se utiliza en los estudios podría ser aceptada; (3) Los estudios informaron una razón de riesgo (HR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%), directa o siempre que la curva de datos o la supervivencia pertinentes, que podemos utilizar para estimar la FC e IC del 95%; (4) El tamaño de la muestra del estudio fue superior a treinta individuos.
Extracción de los datos
Se diseñó un formulario estándar con la base de datos Access de Microsoft Office Suite que facilita la extracción y la entrada de los datos en un gráfico en blanco correspondiente. La base de datos se utiliza para registrar los datos más relevantes, que abarca (1) la información general de los estudios (año de publicación, edad media y el seguimiento, número de pacientes, detectó materiales y métodos, tratamiento administrado, tipos de cáncer, y la evaluación el marcador) y (2) los CR y los correspondientes IC del 95% para el sistema operativo de los pacientes con un nivel mundial hypomethylation en comparación con los pacientes sin hipometilación nivel mundial. Durante todo el procedimiento, un revisor (Jin Hui Li) extrae los datos de los estudios incluidos y de otro autor (Qingyuan Huang) verificó los datos extraídos. Todas las disparidades menores se resolvieron mediante discusión entre los autores.
Los estudios que proporciona análisis univariante o multivariante (o ambos) los resultados de la supervivencia se utilizaron para agregar los datos de supervivencia. Cuando los datos no estaban disponibles relacionadas directamente de los estudios, se calculó el FC correspondiente y el IC del 95% utilizando los métodos indirectos descritos por Tierney
et al
[17]. Este método permite el uso de los parámetros indicados en las publicaciones, como la estadística y la varianza de la OE, el número de pacientes que presentaban pronóstico beneficioso o perjudicial y la estadística de log-rank o su
p-valor para estimar
la AR y su varianza utilizando las fórmulas establecidas. Si los manuscritos sólo se ofrece la curva de supervivencia, se utilizó el software Engauge 4.1 para obtener los datos de supervivencia individuales en ciertos momentos determinados, y luego las tablas de Excel proporcionadas por Tierney
et al
se utilizaron para obtener los CR de resumen y cis.
Nivel de calidad de Evaluación
para evaluar la calidad metodológica de los estudios, dos autores (Jin Hui Li y Qingyuan Huang) les dio una puntuación de acuerdo con las directrices OBSERVACIÓN. Las directrices OBSERVACIÓN incluyen las siguientes cuatro partes con varios subtemas: introducción, materiales y métodos, resultados y discusión. Cada una de estas partes contiene algunos artículos, tales como marcadores examinados, materiales biológicos utilizados y las variables pronósticas estándar entre otros. Los dos investigadores anotaron la calidad de cada publicación de forma independiente, y luego alcanzaron un valor de consenso para cada artículo, utilizando una lista en la que se asignó un punto a cada uno reportados. Una puntuación más alta representó una mejor calidad metodológica.
El análisis estadístico
Para combinar cuantitativamente los datos de supervivencia, se extrajeron los CR y sus IC del 95% para evaluar el impacto de la situación hipometilación global contra el tumor pronóstico. I
2 fue adoptado para evaluar la heterogeneidad entre los estudios [18]. I
2 valores de 25%, 50% y 75% corresponden a los puntos de corte de bajo, moderado y alto grado de heterogeneidad [19]. Si se admite la hipótesis de homogeneidad (I
2 & gt; 25%), se adoptó el modelo de efectos aleatorios para calcular el IDH de acuerdo con el método de DerSimonian-Laird [20]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) directamente [21]. Además, también se exploró la heterogeneidad mediante el análisis de meta-regresión de una sola variable y los análisis de subgrupos utilizando los factores mencionados anteriormente. gráficos de embudo con regresión de Egger se adoptaron para examinar el efecto de sesgo de publicación. Para determinar si las conclusiones podrían verse afectados por la eliminación de uno o dos estudios, se realizaron análisis de sensibilidad. Todas las diferencias con un
p-
valor que era menor de 0,05 se consideraron significativos. Todo lo mencionado anteriormente se llevaron a cabo utilizando la plataforma de software STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Resultados de la búsqueda y las características
Un total de 146 citas relevantes fueron identificados para su revisión inicial mediante las estrategias de búsqueda descritas anteriormente. Sobre la base de una revisión de los títulos y los resúmenes, 107 de los estudios originales fueron retirados debido a que no cumplían con los criterios de elegibilidad inicial. a continuación, se revisó el texto completo de los restantes 39 estudios originales, y 14 de estos artículos han sido eliminados en la base de datos inadecuados, y un artículo fue excluido debido a que era una publicación de solapamiento. Seis estudios no incluyen suficientes datos de supervivencia, cinco estudios no contienen información detallada sobre la metilación global, cuatro estudios fueron sólo los resúmenes de reuniones con ningún método para obtener los textos completos, y los cinco estudios restantes fueron estudios de investigación científica básica. Por lo tanto, después de la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión indicados anteriormente, se incluyeron 20 estudios en el análisis (Figura 1) [8] - [14], [22] - [33].
las principales características extraídas de los 20 estudios que fueron incluidos en el meta-análisis se resumen en la Tabla 1. entre estos estudios, 15 ensayos estaban en LINE-1, y tres estudios se centraron en LINE-1 y Alu. Un estudio era sobre Alu y Sat-α, y otro estudio examinó los tres índices. La población total del estudio fue de 5447, con una media de 183 sujetos por estudio (rango, 42 a 2068). La edad media de los sujetos fue de 58,6 años, con un rango de 42 a 72 años de edad. Los ensayos se realizaron en seis países (Corea, Estados Unidos, China, Tailandia, Japón e Italia), y el año de publicación variaron entre 2008 y 2013. El nivel global de la metilación del ADN se detectó a través de cuatro métodos principales (pirosecuenciación metilación, BSP, y MSP COBRA) con dos tipos de niveles de hipometilación divisoria. El análisis de los materiales biológicos reveló que 15 estudios utilizaron muestras de tejido, dos muestras de sangre de utilizarse, un cabo de cultivo celular de muestras de tejidos, y la otra se usa muestras de médula ósea. La puntuación media de evaluación fue 16,5 con una gama de 14 a 20. Y los tumores contenía diversos tipos, tales como tumores del aparato digestivo, tumores del sistema respiratorio y otros tumores. Además, hemos sido capaces de obtener directamente los CR y los IC del 16 de los estudios, mientras que tuvimos que extrapolar los CR y los IC de los otros cuatro ensayos de la expresión gráfica de las distribuciones de supervivencia.
el metanálisis
se utilizó un metanálisis para analizar los estudios que adoptaron los índices de sustitución (LINE-1, Alu y Sat-α) para la determinación del grado de metilación genómica. Usando el modelo de efectos aleatorios debido a la heterogeneidad significativa de los estudios, se observaron los resultados de supervivencia para los pacientes tristes tumorales con DNA hypomethylation mundial. Resumen de los CR obtenidos en los estudios que emplean LINE-1, Alu y Sat-alfa elementos repetitivos también indicó que la hipometilación del ADN global tiene efectos negativos significativos en el pronóstico del tumor. Los CRI agrupados y los IC fueron 1,83 (1,38 a 2,44), 2,00 (1,16-3,45) y 2,92 (01.04 a 08.25) con I
2 valores de 66,6%, 57,1% y 68,2%, respectivamente. La Figura 2 muestra los resultados del diagrama de bosque se ha explicado anteriormente.
Los cuadrados representan el tamaño del estudio y se centran en la AR, y los bigotes representan los IC del 95%. A efectos aleatorios se utilizó (RE) del modelo.
Debido a la relativamente alta heterogeneidad exhibido en los ensayos agregados con respecto a la supervivencia global, meta-regresión y análisis de subgrupos se realizaron para explorar la heterogeneidad de las covariables incluyendo la ubicación del estudio, el número de pacientes, con una edad media de seguimiento, materiales biológicos, la tasa de hipometilación y de corte, método de detección de la metilación, los tipos de cáncer, información sobre el tratamiento y el nivel de calidad. Debido al número limitado de estudios que utilizaron Alu (n = 5) y Sat-α (n = 2) para el análisis de la hipometilación global y la relación OS, que sólo llevan a cabo meta-regresión para las publicaciones en LINE-1 como el sustituto de la metilación genómica global. En última instancia, el nivel de metilación se encontró que era una fuente de heterogeneidad (
p
= 0,067), mientras que las otras variables no eran (Tabla 2). Los análisis de subgrupos del estado general de la supervivencia y la hipometilación del ADN a nivel mundial detectó una escasa correlación significativa en los pacientes con una tasa de metilación del ADN global de menos del 50% (HR, 2,52; IC del 95%, 1,72 a 3,71; I
2, 54,2 %). sin embargo, después de la estratificación por edad media, año de publicación, seguimiento medio, las muestras biológicas utilizadas, hipometilación de corte, y el método de prueba, no se encontraron resultados significativos.
El sesgo de publicación y análisis de sensibilidad
Elegimos la prueba de Egger para evaluar el sesgo de publicación. Los gráficos de embudo revelaron que todos los estudios incluidos no reveló pruebas de la asimetría evidente (
p = 0,142
; Figura 3). Por otra parte, el análisis de sensibilidad reveló que la omisión de cualquier estudio individual no afectaría a los resultados generales.
El gráfico de embudo del registro de la razón de riesgo (HR) contra el error estándar del logaritmo de la HR ( un indicador del tamaño de la muestra). Los círculos abiertos indican los estudios individuales. La línea en el centro representa el CR agrupado. prueba de Egger para el sesgo de publicación no tiene ninguna significación (p = 0,322).
Discusión
A lo mejor de nuestro conocimiento, este meta-análisis es el primer estudio para evaluar sistemáticamente la asociación entre el nivel de metilación del ADN a nivel mundial y el pronóstico del tumor. Nuestro estudio agrega los resultados de 5447 muestras procedentes de 20 estudios individuales. En resumen, los tres índices de sustitución, LINE-1, Alu y Sat-α tuvieron efecto indicativo sobre el pronóstico del tumor, y son potencialmente biomarcadores pronósticos independientes [22], [25].
El mecanismo de iniciación de ADN a nivel mundial hipometilación sigue siendo poco conocida y se han reportado varios factores a estar implicados en estos procesos [28]. Los factores ambientales [34], [35], las sustancias tóxicas químicas [36] - [38], la dieta y la nutrición [39] puede perturbar el mecanismo subyacente de la metilación del genoma y puede alterar el nivel de metilación del ADN mundial [40]. Enzimas relacionadas con la metilación del ADN, tales como DNMT1, DNMT3a, DNMT3b [41], y TET1-3 [42], [43] puede ser objetivo de compuestos exógenos o endógenos y la perturbación de ellos puede resultar en la hipometilación del ADN.
El mecanismo por el cual la hipometilación del ADN a nivel mundial confiere un pronóstico de tumores pobres aún no ha sido explorado. hipometilación del ADN de todo el genoma se ha demostrado que se asocia con la inestabilidad genómica. La pérdida global de metilcitosina se ha propuesto poner en peligro la represión de genes en regiones genómicas que son por lo general en silencio en las células normales, y este efecto puede resultar en la re-expresión de los proto-oncogenes o genes impresos, así como la activación de viral y parasitarias transposones, todos los cuales podrían contribuir a la inestabilidad genómica [29]. Además, la hipometilación del ADN se ha demostrado de forma consistente para aumentar la inmunogenicidad y el reconocimiento inmune de las células cancerosas a través de la regulación de diferentes moléculas que participan en el antígeno pro-cedente y presentación, incluyendo los antígenos HLA de clase I y moléculas co-estimuladoras [44]. Otra explicación es que la hipometilación global puede afectar a la desregulación de la transcripción, a continuación, los retrovirus endógenos proto-oncogenes, y también es posible que los elementos de transposición pueden Actived, y éstos podría afectar la agresividad del tumor [25].
En este análisis , la heterogeneidad persistió en el subgrupo del índice LINE-1 con una I
2 de 66,6%. La fuente de heterogeneidad entre los estudios presentes en el sistema operativo que se encuentra en este análisis se evaluó a través de meta-regresión y análisis de subgrupos. Los resultados indican que el porcentaje de la muestra hypomethylated de pacientes con cáncer puede dar cuenta de parte de la heterogeneidad entre los estudios (
p
= 0,067). Por otra parte, el análisis de subgrupos indica que el porcentaje de muestras de pacientes con cáncer hypomethylated tenía una relación obvia con el pronóstico de los pacientes en el grupo con un nivel de hipometilación menos del 50% (HR, 2,52; IC del 95%, 1,72-3,71) y no en el grupo con un nivel más alto que la hipometilación del 50%. Por lo tanto, se adoptaron los modelos aleatorios. Este diferente puede atribuirse a varias razones, una de las cuales es la falta de información detallada de la medicina aquellos pacientes utilizan. Como metilación es reversible, si los pacientes habían utilizado drogas que afectan la metilación del ADN, el biomarcador epigenético se verá afectada por el tratamiento. Además, las muestras biológicas utilizadas pueden afectar a la tasa de metilación. Además, desmetilación también puede ser específica para el cáncer, es decir, algunas secuencias del genoma pueden presentar una susceptibilidad diferente a la hipometilación del ADN. Por otra parte, el grado de hipometilación global puede depender notablemente del subtipo histológico del cáncer [29]. En total, el análisis combinado de todos los estudios de los distintos tipos de cánceres utilizados en este meta-análisis demuestra el valor predictivo de la hipometilación del ADN a nivel mundial para la supervivencia perjudiciales en pacientes con cáncer. Sin embargo, a pesar de que algunos factores no tuvieron influencia significativa, no podemos excluir completamente la posibilidad de que algunas de estas covariables potencialmente puede dar cuenta de parte de la heterogeneidad, ya que el poder de análisis de meta-regresión era conocido por ser baja. Además, debido al número limitado de estudios sobre Alu y Sat-α incluido, meta-regresión y análisis de subgrupos no pudo llevarse a cabo para estos índices basados en la estabilidad de los resultados. Por otra parte, el análisis de subgrupos de los métodos utilizados para evaluar el estado de metilación del ADN reveló que el método de pirosecuenciación fue significativamente mejor (HR, 0,54; IC del 95%, 0,15-0,93) para el examen del estado de metilación de muestras biológicas en comparación con otros métodos. En cuanto al valor de corte de hipometilación, la mediana fue utilizado en la gran mayoría de los estudios incluidos, y el análisis de subgrupos de "dicotomía" también mostró significación predictiva significativa de mal pronóstico (HR: 2,15; IC del 95%: 1,25 a 3,71 ). Por lo tanto, pirosecuenciación con la mediana como criterio de corte de hipometilación podría ser la opción óptima para los médicos que necesitan para predecir el pronóstico de los pacientes en función de sus estados de metilación del genoma. Esta conclusión está de acuerdo de los informes anteriores mostró que pirosecuenciación es una herramienta ideal para la discriminación del estado de metilación de pacientes con diferentes características clínicas [45], [46].
Como todos los tres índices mostraron el valor predictivo correspondiente y, en varios estudios de cohortes y de casos y controles clínicos, LINE-1 ha sido adoptado como un biomarcador predictivo para la supervivencia de los pacientes con tumor [45], [47], que podría concluir que LINE-1 solo o acompañado por otros dos biomarcadores debe ser la apreciación de los cirujanos. Estos índices son comunes en la mayoría de tipos de cáncer [48], y algunas publicaciones indican que la predicción del efecto será mejor mediante la combinación de la detección de dos o tres indicadores [11], [22], [49], aunque estos aún necesitan mayor estudios. Además, algunos ensayos clínicos sobre la metilación están bajo investigaciones, tales como fármacos epigenéticos (por ejemplo, DHA, CI o de otros ensayos clínicos y otros), en combinación con estos biomarcadores predictivos, arrojará luz sobre estos pacientes con tumores malignos y los médicos clínicos [50], [51].
el análisis de sensibilidad realizado en este estudio reveló que nuestra estimación combinada del efecto era robusto y no cambió apreciablemente en los diversos escenarios analizados. Por otra parte, el meta-análisis incluyó datos de una amplia gama de países, lo que indica que los resultados son más representativos. Esto se puede atribuir al hecho de que seguimos estas dos directrices rigurosamente y utilizamos un criterio estricto de la estrategia de búsqueda y selección. Por otra parte, el paso más importante de la estrategia de búsqueda fue que no nos limitemos el idioma de Inglés. Esto dio como resultado en las puntuaciones de la evaluación es relativamente más alta, es decir, las cualidades de los estudios seleccionados fueron mayores. Sin embargo, la inclusión de los estudios no publicados y resúmenes de conferencias en nuestro análisis, en el supuesto de que la evaluación de la metodología correspondiente y meta-análisis se pueden realizar, mejoraría los resultados.
Reconocemos que nuestra meta-análisis sufría de varias limitaciones a pesar de nuestros intentos para llevar a cabo un análisis exhaustivo. Una de las limitaciones principales es la heterogeneidad de los tres grupos de índice. LINE-1, Sat-alfa, y Alu elementos repetitivos exhibió heterogeneidad mediana (I
2 valores de 66,6%, 57,1% y 68,2%, respectivamente). Esto puede ser debido al hecho de que el meta-análisis fue un análisis de estudio y no un análisis individual. Además, el tamaño de la muestra de los índices de Sat-α, y Alu son un poco pequeñas (5 y 2, respectivamente) que es particularmente poderosa para explorar las fuentes de sus heterogeneidades pueden existían a pesar de que la calidad de estos documentos es grande. Sin embargo, nuestro análisis integral revela que la tasa de hipometilación es una fuente de heterogeneidad y que proporcionan explicaciones generales de este descubrimiento. Por otra parte, sólo uno de los estudios incluidos en nuestro método de meta-análisis utilizados de Q-MSP, y su eliminación no afecta a los resultados, tal como se determina mediante el análisis de sensibilidad se ve afectado por la eliminación de la misma. Por último, aunque la prueba de Egger sugirió un
p-
= valor de 0,142, el gráfico de embudo proporciona una ligera evidencia de asimetría entre los estudios incluidos, lo que indica que existe un sesgo de la investigación epidemiológica. Algunos de los tamaños de las muestras limitadas pueden aumentar inevitablemente el riesgo de sesgo o el riesgo de errores aleatorios debido a que sólo se incluyeron 20 estudios (19 publicaciones) en el meta-análisis. Sin embargo, como hemos realizado un extenso examen de la literatura con los estrictos criterios de evaluación, los resultados de estos estudios eran relativamente más altos. La puntuación media fue de 16,5 (rango de 14 a 20) de acuerdo con las directrices OBSERVACIÓN. Por lo tanto, todos los estudios fueron de buena calidad.
Sobre la base de los resultados de este meta-análisis, que apoyan la hipótesis de que los pacientes con tumores hipometilación global en todas las poblaciones consideradas tienen pronósticos funestos. Desde el punto de vista de los médicos, el uso de "mediana" como punto de referencia la hipometilación, y el uso de pirosecuenciación para detectar la LINE-1 solo o combinado con otros dos biomarcadores nivel de metilación de muestras biológicas de un paciente puede ser una forma útil para pronosticar su resultado de los pacientes, y si se detecta bajo metilación, un tratamiento de refuerzo, tales como el uso de radioterapia postoperatoria y la quimioterapia [52], [53], o algún tipo de tratamiento de intervención e inmune-terapia [7], [54], debe ser considerado. Sin embargo, se requiere una validación adicional para evaluar si este biomarcador epigenético se debe utilizar en la aplicación clínica de rutina como una herramienta de pronóstico para los pacientes con diferentes tumores. Los estudios futuros deben tener un diseño más estricta, los tamaños de muestra más grandes (para aumentar el poder estadístico de los resultados), de manera uniforme de analizar los resultados de supervivencia y el nivel de hipometilación, y concordantes bio-muestras. Además, los estudios futuros requieren el uso de un período de seguimiento largo y determinado para confirmar estos resultados.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0106290.s001 gratis (DOCX)