Extracto
Antecedentes
La mutación de
BRAF es un
evento predominante en cánceres con mal pronóstico como el melanoma y el cáncer colorrectal.
BRAF
mutación conduce a una activación constitutiva de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno que es esencial para la proliferación celular y la progresión del tumor. A pesar de enormes esfuerzos realizados para orientar BRAF para el tratamiento del cáncer, la correlación entre el
BRAF
mutación y la supervivencia del paciente sigue siendo un tema de controversia.
Métodos /Principales conclusiones
Los estudios clínicos en la correlación entre
BRAF
mutación y la supervivencia de pacientes se recuperaron a partir de las bases de datos MEDLINE y EMBASE entre junio de 2002 y diciembre de 2011. ciento veinte estudios pertinentes texto completo se clasificaron basado en el diseño del estudio y el tipo de cáncer. El sesgo de publicación se evaluó para cada categoría y cociente de riesgos instantáneos agrupado (HR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) se calculó utilizando un metanálisis de efectos fijos o aleatorios en función del porcentaje de heterogeneidad. Se incluyeron veintiséis estudios sobre el cáncer colorrectal (11.773 pacientes) y cuatro estudios sobre el melanoma (674 pacientes) en nuestro meta-análisis final. La prevalencia media de
BRAF
mutación fue del 9,6% en el cáncer colorrectal, y el 47,8% en los informes de melanoma. Hemos encontrado que
BRAF
mutación aumenta el riesgo de mortalidad en pacientes con cáncer colorrectal durante más de dos veces; HR (IC del 95%, 1,82 a 2,83) = 2.25. Además, reveló que
BRAF
mutación también aumenta el riesgo de mortalidad en pacientes con melanoma en 1,7 veces (IC 95%, 1,37-2,12).
Conclusiones
reveló que
BRAF
mutación es un factor de riesgo absoluto para la supervivencia de los pacientes en el cáncer colorrectal y el melanoma
Visto:. Safaee Ardekani G, Jafarnejad SM, Tan L, Saeedi a, G Li (2012) el valor pronóstico de
BRAF
mutaciones en el cáncer colorrectal y el melanoma: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 7 (10): e47054. doi: 10.1371 /journal.pone.0047054
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 24 Julio, 2012; Aceptado: 7 Septiembre 2012; Publicado: 9 Octubre 2012
Copyright: © Safaee Ardekani et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyada por los Institutos canadienses de Investigación en Salud (RP-93810, RP-110974 y CCI-117 958) y la Fundación canadiense de Dermatología de GL; Instituto Canadiense de Investigación en Salud - Piel Centro de Formación Juvenil Premio de Investigación (GSA, SMJ). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El mitogen proteína quinasa activada (MAPK) es una de las vías más importantes en la regulación de la proliferación celular del cáncer y la supervivencia [1]. la activación constitutiva de la vía MAPK en los cánceres se ha observado con frecuencia en diversos tumores malignos, que es por lo general debido a la activación de mutaciones en factores tales como aguas arriba RAS y RAF [2]. En consecuencia, las mutaciones en
BRAF ¿Cuáles son reportados en hasta un 70% de las líneas celulares de cáncer [3] y son altamente prevalentes en los cánceres más comunes con mal pronóstico como el melanoma maligno [3], [4]. Las mutaciones en
BRAF
se han descrito hasta en un 60% de los casos de melanoma, entre el 40 y el 70% de los carcinomas de tiroides, y hasta un 18% de los cánceres colorrectales [3], [5].
Hasta ahora, más de 50 mutaciones diferentes se han identificado en el
BRAF
gen, que están presentes ya sea en el rico en glicina P-bucle del lóbulo N o el segmento de activación en la región del exón 15 [6 ]. La mayoría de estas mutaciones aumentan la actividad BRAF por 1,5 a 700 pliegues según el tipo de la mutación [6]. De todos
BRAF
mutaciones activantes, una mutación de transición en el nucleótido 1799 (T-A), también conocido como
BRAF
-V600E, es el cambio más común. De hecho, esta sola mutación BRAF aumenta dramáticamente la actividad y las cuentas de más del 80% de todos reportaron
BRAF
mutaciones en los tumores [3], [6]. Este punto de mutación da como resultado una valina a la sustitución de ácido glutámico que expone el sitio activo (normalmente sellada en una bolsa hidrófoba) e implica la activación constitutiva de BRAF. Como resultado, las células malignas con la mutación V600E proliferan de una manera independiente de factor de crecimiento en cultivo, así como en tumores en modelos animales [7]. Además, se ha demostrado que
BRAF
mutación está muy involucrado en los principales pasos del desarrollo y progresión del cáncer [8]. En conjunto, estos informes nominan el
BRAF mutación
-V600E como una diana terapéutica muy prometedora en
BRAF
cánceres mutados. Hasta el momento, PLX4032 inhibidor de BRAF es uno de los pocos tratamientos prometedores para el melanoma maligno aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas.
A pesar de que hay varios informes sobre la correlación de
BRAF mutación con
una variedad de pasos de progresión del cáncer, la correlación entre el
BRAF mutación
la supervivencia y el cáncer del paciente sigue siendo un tema de controversia en diferentes informes [9] - [15]. En este estudio, hemos utilizado revisión sistemática y meta-análisis como el método más fiable para investigar si
BRAF-
mutación V600E se asocia con la evolución del paciente. Un conjunto de estudios publicados entre 2002 y 2011 sobre la asociación entre el
BRAF mutación
-V600E y la supervivencia del paciente en el cáncer colorrectal, melanoma maligno y carcinoma papilar de tiroides fueron revisados y analizados para este estudio. Hemos encontrado que
BRAF
mutación aumenta el riesgo de mortalidad en pacientes con cáncer colorrectal en más del doble. Además, reveló que
BRAF CD -
V600E
mutación también aumenta el riesgo de mortalidad en pacientes con melanoma en 1,7 veces, mientras que su efecto sobre el carcinoma papilar de tiroides todavía requiere más investigación
.
Métodos
estrategia de búsqueda y criterios de selección
Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura médica sobre los estudios que evalúan el efecto de
BRAF mutación
-V600E en la supervivencia de los pacientes de cáncer. Se realizaron búsquedas en MEDLINE y EMBASE mediante los términos "
BRAF
", "
BRAF
mutación", "
BRAF V600E
", "cáncer", "la supervivencia del paciente", " cáncer colorrectal "," melanoma ", y" carcinoma papilar de tiroides "en diferentes combinaciones a partir de junio de 2002 a diciembre de 2011. inicialmente se estrecharon se revisaron nuestra búsqueda basada en la investigación del título seguido de textos abstractos y finalmente completos si se clasificaron como los informes pertinentes. No se restringió la lengua en nuestra investigación. Todas las referencias de los artículos de revisión y los informes originales en busca de estudios pertinentes adicionales en la revisión sistemática.
Los estudios fueron excluidos si no contenía datos clínico-patológicos, análisis de supervivencia, o no hay comparación entre el tipo silvestre y mutante
BRAF
. Además, los estudios que sólo informaron una supervivencia libre de progresión, así como
también fueron excluidos vitro
y animales en los informes. Para obtener más información detallada consulte PRISMA lista de control (Tabla S1).
Extracción de datos y estudio de evaluación de
Dos revisores independientes (GSA y LT) revisados cada informe de texto completo para la elegibilidad y extrajeron los necesarios datos. Para cada estudio, los datos sobre el número de pacientes en cada grupo, el tiempo medio de supervivencia, cociente de riesgos instantáneos y la media de progresión tiempo de supervivencia libre de ensayos controlados aleatorios (ECA), se obtuvieron tipo de cáncer y el diseño del estudio y se logró un consenso en todos los artículos. En los casos de información requerida incompletos, se estableció contacto con los autores para obtener información adicional que se añadió la mejor manera posible. La duplicación de datos se evitó, haciendo coincidir el nombre del autor y el nombre de los centros de investigación.
Análisis estadístico
Comenzamos resumiendo el efecto de
BRAF mutación
-V600E en el paciente la supervivencia basada en el estudio por separado ECA de diseño en comparación con la cohorte y el tipo de cáncer. Se evaluó el sesgo de publicación mediante el análisis gráfico de embudo. También se evaluó la heterogeneidad de los estudios utilizando la prueba de chi-cuadrado de heterogeneidad y yo
2 medida de la incompatibilidad. La heterogeneidad significativa se definió como una prueba de Chi-cuadrado
P
valor de & lt; 0,10 o como un
2 & gt medida I; 50%. razón de riesgo estimado (HR) se calculó mediante el odds ratio y el intervalo de confianza en los estudios donde la hora no estaba disponible. En ausencia de heterogeneidad y CR IC se calcularon de acuerdo con un modelo fijo [16] que asume que los resultados entre los estudios se diferencian sólo por el error de muestreo. En aquellos estudios en los que sólo estaba disponible la curva de supervivencia sin ninguna otra información detallada, las tasas de supervivencia fueron extraídos durante varios períodos de tiempo con el fin de reconstruir HR y su variación con la suposición de que la tasa de censor paciente fue constante durante el estudio de seguimiento. Este método ha sido descrito previamente por Parmar
et al.
[17] para extraer estadísticas de resumen para el metanálisis. Un HR & gt; 1 se consideró como un factor de riesgo para una peor supervivencia en pacientes con positivo
BRAF
mutación. Al final se utilizó un cociente de riesgos instantáneos de registro en los datos agrupados para el análisis final con el paquete R (2011, La Fundación de R estadística). El impacto de los
BRAF
mutación sobre la supervivencia de los pacientes fue considerado estadísticamente significativo si el 95% intervalo de confianza para HR registro individual o global no se superponían cero.
Resultados
Número de estudios
Un total de 565 estudios fueron recuperados de la búsqueda electrónica. De éstos, 120 se consideraron relevantes y resúmenes de textos completos fueron revisados en detalle. A finales de la revisión de 26 estudios sobre el cáncer colorrectal (5 ECA y 21 cohortes; 11.773 pacientes) cumplieron los criterios de inclusión para el metanálisis. Además, cuatro estudios sobre el melanoma (1 ECA y 3 cohortes; 674 pacientes), incluyendo un estudio publicado en el momento del análisis estadístico [18] se incorporaron en nuestra última meta-análisis (Figura 1). También puede consultar el diagrama de flujo completar PRISMA (Figura S1) para obtener más información. Hemos sido capaces de extraer la información de supervivencia global a partir de dos estudios sobre el carcinoma papilar de tiroides [19], [20]. Sin embargo, no se realizó un metanálisis de papilar de tiroides sujetos carcinoma debido al pequeño número de estudios (Tabla 1). El gráfico de embudo para el cáncer colorrectal, pero no para los estudios de melanoma mostró un sesgo de publicación en los datos recogidos.
Impacto de
BRAF V600E-
Cambio sobre Cáncer Colorrectal supervivencia de los pacientes
En nuestros datos agrupados para el cáncer colorrectal único periódico informó de un HR de protección (menos uno) para
BRAF
mutación. En consecuencia, Zlobec
et al
[13] observaron una HR de protección de 0,53 (0,3-1,3) para el cáncer de colon del lado izquierdo. Sin embargo, informaron una HR más alta de 2,82 (1,5-5,5) para
BRAF
mutación como un factor de riesgo para el cáncer de colon lado derecho en el mismo informe. Se consideró que estos dos análisis independientes como los informes en nuestro análisis final. El HR registro combinado de
BRAF
efecto de la mutación sobre la supervivencia del paciente en el cáncer colorrectal para los estudios de cohortes y de ECA eran de 0,88 (0,60-1,16) y 0,61 (0,28 a 0,94), respectivamente. El HR registro final para todos los estudios sobre el cáncer colorrectal fue 0,81 (0,60 a 1,03) lo que corresponde a un CR de 2,24 (IC 1,82-2,83, 95%). La heterogeneidad de los datos sobre el cáncer colorrectal fue significativa (
P Hotel & lt; 0,0001). Y yo
2 estimación de la variación entre los estudios analizados fue de 74,3% (Figura 2)
& lt LogHR ; 0 implica un beneficio de supervivencia para los pacientes con
BRAF
mutación. El tamaño cuadrado indica la potencia de cada estudio en meta-análisis basado en el número de pacientes en este estudio. El centro de forma de diamante en la parte más baja indica el LogHR combinado para el metanálisis y sus extremidades del intervalo de confianza del 95%.
Impacto de
BRAF V600E-
Cambio sobre Melanoma Paciente supervivencia
Un estudio ECA [21] en comparación
BRAF mutación en
nivel en suero de los pacientes con muestras de tumores, pero no tenía datos sobre el tipo salvaje
BRAF
de estado. otros dos ECA evaluaron la supervivencia libre de progresión (SLP) con ninguna información de supervivencia global [22] y la SSP no significativas o no hay datos de supervivencia global de tipo salvaje
BRAF
grupo [23]. Un estudio de cohortes de edad se utiliza & lt; 55 años como un marcador sustituto para
BRAF mutación
mientras que otros ya sea informó la SSP o diferencia no significativa con ninguna información o gráficos de curvas de supervivencia detalladas (Tabla 1). HR agrupado de registro para
BRAF
efecto de la mutación sobre la supervivencia del paciente en el melanoma para los estudios de cohorte fue de 0,57 (0,35-0,80) y el registro de HR agrupada final incluyendo un ECA fue de 0,53 (0,32 a 0,75) que corresponde a un CR de 1,70 (1,37 a 2,12; IC del 95%). La heterogeneidad de los datos no fue significativa (
P = 0,467
) y yo
2 estimación de la variación entre los estudios analizados fue de 0,0% (Figura 3)
Un LogHR. & Lt; 0 implica un beneficio de supervivencia para los pacientes con
BRAF
mutación. El tamaño cuadrado indica la potencia de cada estudio en meta-análisis basado en el número de pacientes en este estudio. El centro de forma de diamante en la parte más baja indica el LogHR combinado para el metanálisis y sus extremidades del intervalo de confianza del 95%.
Impacto de
BRAF V600E-
Cambio sobre papilar de tiroides El carcinoma de supervivencia del paciente
Un estudio [24] informó de ninguna muerte en el tipo salvaje
BRAF
grupo después de casi 221 meses de seguimiento. Otro estudio [20] informó de una sola muerte en de tipo salvaje
BRAF
grupo después de 20 años de seguimiento con odds ratio de 14,63 (1,28 a 167,29) para el mutante
BRAF
. El estudio realizado por Musholt
et al
[19] informó que no hubo diferencia en la supervivencia global (HR = 1,04), mientras que otros dos informes [10], [25] no mostraron diferencias en la supervivencia libre de enfermedad entre mutante y salvaje de tipo
BRAF
pacientes. Sin embargo, otro estudio realizado por Abubaker
et al
[26] encontrados
BRAF
mutación como un factor de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad y Costa
et al
[27] informó de que
BRAF
mutación afectaría la supervivencia del paciente sólo si se considera en combinación con otras mutaciones pero no solo. Además, Wang
et al
[28] informó de que los pacientes con carcinoma papilar de tiroides bilateral sincrónica, que albergan más
BRAF
mutación, tienen una peor supervivencia en comparación con los que tienen carcinoma papilar de tiroides unilateral ( la Tabla 2).
Discusión
BRAF
mutación se ha convertido en un importante tema de investigación en la biología del cáncer ya que la observación original por Davies
et al
[3] en 2002. revelaron que la alta frecuencia de
BRAF
mutación es un fenómeno común en varios tipos de cánceres. Desde entonces, numerosos estudios investigaron el papel de
BRAF
mutación en el desarrollo y progresión del cáncer. En el punto de vista mecanicista,
BRAF mutación
-V600E, como el más prevalente
BRAF
mutación, cambia la conformación inactiva de BRAF quinasa a un estado muy activo [6]. Este simple punto de mutación conduce a una activación constitutiva de la vía MAPK conjunto, que media en las señales de crecimiento de la superficie celular a la actividad transcripcional de los genes reguladores del ciclo celular. El papel regulador clave de
BRAF
mutación en la activación de MAPK especialmente en melanoma generado un tremendo esfuerzo de investigación para bloquear esta vía de señalización para el tratamiento del cáncer. El uso de la mayoría inhibidor multi-cinasa disponible en ese momento, sorafenib, fue el primer paso hacia la inhibición de BRAF objetivo. A pesar de los primeros resultados prometedores en estudios de cultivos celulares y animales, se encontró que sorafenib no tener éxito en el tratamiento de pacientes con melanoma, incluso entre aquellos que albergan mutante
BRAF
[29], [30]. Un número de otros inhibidores de moléculas pequeñas han sido probados para la inhibición de BRAF específica; Sin embargo, hasta el momento sólo PLX4032 y GSK2118436 han sido utilizados con éxito en etapas clínicas [31], [32]. Teniendo todo esto en cuenta, el objetivo principal en el tratamiento del cáncer es aumentar la supervivencia de los pacientes, mientras que la idea de si
BRAF
mutación per se en realidad afecta a la supervivencia del paciente ha sido un tema de debate. En este estudio, mediante la realización de un metanálisis de los datos notificados en 30 estudios independientes, se evaluó el efecto de
BRAF mutación
-V600E en la supervivencia del paciente en el cáncer colorrectal y el melanoma. También se revisaron otros 10 estudios independientes sobre carcinoma papilar de tiroides en la que
BRAF
mutación es frecuente.
En una población de 11.773 pacientes de 26 estudios independientes, se encontró que el riesgo de mortalidad en los colorrectal pacientes con cáncer albergando
BRAF mutación
-V600E es más de dos veces superiores a las de tipo salvaje
BRAF
. También hemos demostrado que los pacientes con melanoma con
BRAF mutación
tienen unas 1,7 veces mayor riesgo de mortalidad en comparación con sus homólogos sin
BRAF
mutación en una población de 674 pacientes del resultado agrupado de 4 estudios . De hecho, esta relación de riesgo significativo para
BRAF
mutación en nuestro estudio puede explicar indirectamente a la mejora informó anteriormente prometedor de supervivencia de los pacientes de melanoma que alberga
BRAF mutación
después de los tratamientos inhibidores de BRAF selectiva [32] - [ ,,,0],34]. Sin embargo, el corto período de supervivencia y resistencia libre de síntomas al tratamiento farmacológico son los nuevos problemas emergentes en tratamientos inhibidores de BRAF específica en pacientes con melanoma. Aunque los resultados preliminares de los tratamientos inhibidores de BRAF fueron prometedores, resistencia al tratamiento farmacológico suele aparecer en casi todos los casos [23], [35]. Normalmente, una reactivación de la vía MAPK sucede en los casos resistentes a través de otros mecanismos, tales como RAS o MEK1 mutaciones, la sobreexpresión COT o BRAF truncamiento [36] - [39]. Sin embargo, la tasa de respuesta de pacientes con cáncer de colon que alberga
BRAF
-V600E mutación para el tratamiento inhibidor de BRAF es mucho menor que los pacientes con melanoma [40], [41]. De hecho, durante la activación y la interferencia de vías paralelas como fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3 quinasa) - AKT con MAPK en el cáncer colorrectal está jugando un papel principal en la respuesta observada diferente a los tratamientos inhibidores de BRAF en el cáncer colorrectal. Del mismo modo, un estudio muy reciente por
et al
[42] Prahallad reveló el importante papel de la activación epidérmica receptor del factor de crecimiento (EGFR) en pacientes con cáncer de colon también. Ellos demostraron que la activación de EGFR retroalimentación se produce en las células de cáncer de colon después de
BRAF
inhibición -V600E muy rápidamente. De hecho, esta activación votaciones de EGFR en células de cáncer de colon conduce a una proliferación celular maligna continua incluso en presencia de
BRAF
inhibición -V600E. Sin embargo, este mecanismo no sería aplicable a células de melanoma que expresan un nivel muy bajo de EGFR [42].
BRAF
mutación en el cáncer papilar de tiroides se informó a ser un factor de riesgo para una peor supervivencia en dos estudios [20], [24]. A pesar de un término en particular seguimiento a largo plazo de los pacientes de 18 a 20 años en estos estudios de Australia e Italia, los autores o bien no observaron ninguna muerte [24] o sólo una muerte [20] en
BRAF sobre Wild grupo de tipo de pacientes. Los autores reportaron sólo una muerte en una población de 64 o ninguna muerte entre los 41 de tipo salvaje
BRAF
pacientes mientras estandarizado tasa de mortalidad de la población general de Australia se encontró que era de 6,9 y 4,7 por 1.000 poblaciones estándar para hombres y mujeres respectivamente (http://www.abs.gov.au/ausstats/
[email protected]/Lookup/by+Subject/4125.0∼Jul+2011∼Main+Features∼Death+rate∼3210). Además, sobre la base del informe de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, la tasa de mortalidad específica por edad para la población normal dentro del mismo grupo de edad que los pacientes en estos dos estudios (45 a 54 años) es 420,9 por 100.000 habitantes (http: //www.cdc.gov/nchs/nvss/mortality_tables.htm). En conjunto, parece que se requieren más estudios con mayor tamaño de muestra para determinar el significado de
BRAF
efecto de la mutación -V600E de supervivencia de los pacientes de carcinoma papilar de tiroides.
El número de estudios que comparan molecular y clínico-patológica diferencia entre los cánceres de colon laterales derecha e izquierda se han incrementado durante las últimas dos décadas. Por ejemplo, una mayor frecuencia de inestabilidad de microsatélites, que es un factor de mal pronóstico para el cáncer de colon, se ha informado a ser más frecuentes en el lado derecho en comparación con el cáncer de colon lado izquierdo [43], [44]. Un número de estudios también informó de más prevalente
BRAF
mutaciones en el cáncer de colon lado derecho [13], [45]. Aunque diferentes características biológicas y clinicopatológicas se han descrito para el cáncer de colon derecho y el izquierdo, este problema es aún materia de controversia. En consecuencia, la investigación de un gran número de pacientes (29.568) en un estudio reciente, Benedix et al [46] reveló una notable variación entre los subsitios clinicopatológica colon con independencia del lado del tumor (derecha o izquierda). Ellos demostraron que estas diferencias están más relacionados con la localización anatómica del origen del cáncer en lugar de un simple derecho e izquierdo categorización [46], [47]. A pesar de una serie de informes descriptivos sobre la prevalencia de
BRAF
mutación y su correlación con las características clínico-patológicas, no ha habido una comparación exhaustiva sobre el efecto de
BRAF
mutación sobre la supervivencia de los pacientes en grupos separados de los cánceres de colon lado derecho e izquierdo. En consecuencia, un efecto favorable para la polémica
BRAF
mutación sobre la supervivencia de los pacientes de cáncer de colon del lado izquierdo (
P = 0,084
) ha sido reportado por Zlobec
et al
[13] , mientras que en el mismo estudio se observó un efecto negativo significativo de
BRAF
mutación sobre la supervivencia de los pacientes de cáncer de colon del lado derecho (
P
= 0,01). Hicieron observar un efecto protector significativo para
BRAF
mutación en el cáncer de colon lado izquierdo teniendo en cuenta otros factores de riesgo en un análisis multifactorial (HR, 0,53;
P = 0,109
). Sin embargo, el efecto negativo de
BRAF
mutación sobre la supervivencia de los pacientes de cáncer de colon lado derecho fue persistentemente significativo en el análisis multifactorial (HR, 2,82;
P
= 0,002) [13]. Un número de otros investigadores de nuestros estudios combinados también se observó una disminución considerable en la supervivencia de los pacientes con
BRAF
mutación en comparación con el tipo salvaje
BRAF
; Sin embargo, no se determinó la HR específica de tipo salvaje o mutante BRAF [9], [45], [48], [49]. Sobre la base de la supervivencia de los pacientes de manera significativa en el mutante deficiente
BRAF
grupo en los estudios de acuerdo con las curvas de supervivencia y la supervivencia reportado diferencia de tiempo, se estimó el HR del mutante
BRAF
en nuestra meta-análisis.
con respecto a los informes sobre el melanoma, Ellerhorst
et al
[50] informó que no hubo diferencia en la supervivencia del paciente entre un grupo de pacientes con cualquiera de
BRAF mutación
(109 casos) o
ANR
mutación (31 casos) y de tipo salvaje
BRAF /ANR
grupo (80 casos). No había datos disponibles para el efecto de
BRAF
mutación por sí sola en la supervivencia de los pacientes en este informe. En un estudio muy similar, Houben
et al
[51] evaluaron el efecto de la mutación combinada de
BRAF
y
ANR
mutación en 200 pacientes e informó de una pobre supervivencia global pronóstico para metastásico muestras que albergan ya sea
BRAF
o
ANR
mutación. Sin embargo, no observaron el mismo patrón en pacientes con melanoma primario. A medida que estos dos informes no proporcionan ninguna información sobre el efecto de
BRAF
mutación per se en la supervivencia de los pacientes que no las incluyó en nuestra meta-análisis final. La inconsistencia de los resultados de estos informes podría ser debido al hecho de que ambas partes conjuntamente
BRAF
y
ANR
mutación y clasifican este grupo de pacientes juntos. Además, AKSLEN
et al
[14] y Chang
et al
[15] informó que no hubo diferencia en la supervivencia del paciente en 69 y 68 casos, respectivamente, de acuerdo con su
BRAF
estado de la mutación. Sin embargo, no dio detalles sobre la supervivencia del paciente se han proporcionado en estos informes. AKSLEN
et al
[14] sobre todo centrado en diferentes
BRAF
y
ANR
mutaciones y sus combinaciones y posible correlación con características clínico. Informaron que
BRAF
y
ANR
mutaciones son excluyentes entre sí excepto en un caso, pero no encontraron ninguna correlación con la proliferación de células tumorales, espesor o invasión vascular. A pesar de que se observó una mediana de seguimiento de 76 meses para los pacientes, no se proporcionó información detallada sobre la supervivencia media en cada brazo del estudio. No había ninguna curva de supervivencia disponibles en este informe tampoco. En un estudio separado, Chang
et al
[15] observó una tendencia significativa para la metástasis del hígado y la tendencia a la metástasis múltiple de órganos en
BRAF
grupo mutante pero no detectó una diferencia significativa en ninguno características clínico-patológicas o en la supervivencia del paciente. Básicamente, en este estudio los autores eligieron un método descriptivo para explicar su observación y se acaban de mencionar que no se encontró ninguna correlación entre la supervivencia del paciente y
BRAF
mutación. Por desgracia, no más detallada información, incluyendo tiempo medio de supervivencia en cada grupo de estudio o un gráfico de la supervivencia ha sido proporcionada por los autores. Una necesidad de un metaanálisis concluyentes sobre el efecto de
ha surgido BRAF
mutación sobre la supervivencia de los pacientes de melanoma debido a los polémicos informes sobre este tema. En nuestro meta-análisis, se combinaron los resultados de cuatro estudios independientes y medimos el riesgo combinado de
BRAF
mutación sobre la supervivencia de los pacientes de melanoma. Hasta ahora nuestro informe es el primer estudio sobre este tema que demuestra la correlación entre los
BRAF
la mutación y la supervivencia de los pacientes pobres melanoma en un punto de vista estadístico fiable. El número de informes sobre
BRAF
mutación y cáncer colorrectal fueron suficientes para combinar los resultados en conjunto y llevar a cabo un meta-análisis. Por lo tanto, nuestros hallazgos en los datos combinados sugieren que la inhibición de BRAF con éxito que sería capaz de aumentar la supervivencia de cáncer colorrectal y los pacientes con melanoma albergar
BRAF
mutación.
BRAF juega un papel muy importante en la iniciación y progresión del cáncer. La mutación de
BRAF
se detecta en todas las etapas de lesiones pigmentadas, incluyendo, nevos primarios y melanoma metastásico. Se sabe están involucrados en las múltiples etapas de la progresión del tumor, tales como la proliferación celular [52] y la invasión [8]. Curiosamente, BRAF también se ha demostrado estar involucrados en la progresión de melanoma hacia la metástasis mediante la mejora de su migración [53]. Sin embargo, el cáncer es una enfermedad compleja con múltiples marcadores están involucrados en su formación y progresión. Por lo tanto, el estudio simultáneo de otros factores implicados en la red BRAF es crucial para una mejor comprensión de su papel en el cáncer. Por ejemplo, la cooperación entre
BRAF
mutación y la pérdida de PTEN en la progresión del melanoma se ha identificado [54]. Dado que la mejora de la supervivencia del paciente es el objetivo principal en el tratamiento del cáncer, la evaluación adicional de meta-análisis de la combinación de marcadores implicados en esta red críticos, que incluye
RAS
y
PTEN
con
BRAF
parece necesario para la planificación futura en el tratamiento del cáncer y el desarrollo de fármacos.
en resumen, hemos utilizado revisión sistemática y meta-análisis enfoque para investigar la posible asociación entre el
BRAF mutación
-V600E y el cáncer de supervivencia de los pacientes . Hemos encontrado que
BRAF mutación
-V600E aumenta el riesgo de mortalidad en pacientes con cáncer colorrectal durante más de dos veces. Además, reveló que
BRAF mutación
-V600E también aumenta significativamente el riesgo de mortalidad en pacientes con melanoma. Estos datos pone de relieve la importancia del papel de mutante
BRAF Hoteles en la supervivencia del paciente y sugieren que la inhibición de BRAF con éxito que vamos a ser capaces de aumentar la supervivencia de cáncer colorrectal y los pacientes con melanoma albergar
BRAF
mutación.
Apoyo a la Información
Figura S1.
completa de búsqueda PRISMA para PubMed y EMBASE 2002-2011
doi:. 10.1371 /journal.pone.0047054.s001 gratis (DOC)
Tabla S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0047054.s002 gratis (DOC)