Extracto
Objetivo
Los informes recientes han demostrado que los receptores de quimioquinas CXC 4 (CXCR4) se expresa en el cáncer de ovario y desempeña un papel importante en la metástasis. Sin embargo, el valor pronóstico de CXCR4 en cáncer de ovario sigue siendo controvertido y no ha sido enfatizado. El objetivo de este estudio es evaluar la importancia pronóstica de CXCR4 en cáncer de ovario mediante la realización de un meta-análisis.
Métodos
se buscaron los estudios que evalúan la relación entre la expresión de CXCR4 y el resultado de los pacientes con cáncer de ovario. Sólo se incluyeron los artículos en los que la expresión de CXCR4 fue detectada por tinción inmunohistoquímica. Las razones de riesgo (HR) y el riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se combinaron como el tamaño del efecto (ES) en todos los estudios para la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP).
resultados
Un total de 729 pacientes a partir de 7 estudios (6 artículos) fueron incluidos en este meta-análisis. Nuestros resultados mostraron que la expresión de CXCR4 alta se asoció significativamente con un mal pronóstico en términos de OS (ES, 2,81; IC del 95%, 1,16-6,80; p = 0,022) y la SSP (ES, 8,48; IC del 95%, 2.13-33.70; p = 0,002) en pacientes con cáncer de ovario. La asociación entre la expresión de CXCR4 alta y mal pronóstico del cáncer de ovario en sistema operativo también fue estadísticamente significativa en los subgrupos de pacientes asiáticos y III-IV que constituyen el 70%.
Conclusiones
El presente meta-análisis indicaron que alta expresión de CXCR4 se asocia con un mal pronóstico en el cáncer de ovario. Más estudios, especialmente a mayor escala y de investigaciones y de concordancia, están garantizados para aclarar el efecto pronóstico de CXCR4 en los resultados del cáncer de ovario
Visto:. Liu CF, Liu SY, Min XY, YY Ji, Wang N , Liu D, et al. (2014) el valor pronóstico de CXCR4 en Cáncer de ovario: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (3): e92629. doi: 10.1371 /journal.pone.0092629
Editor: Zoran Culig, Universidad Médica de Innsbruck, Austria |
Recibido: 9 de diciembre de 2013; Aceptado: February 24, 2014; Publicado: 21 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por los Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades central de china (Nº 2010jdgz09), y el Fondo de Investigación especializado en el Programa de Doctorado de Educación Superior (SRFDP 20120201110059). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de ovario es la quinta causa principal de muerte por cáncer se producen en las mujeres y la principal causa de mortalidad por cáncer ginecológico [1], con cáncer epitelial de ser responsables del 90% de los tumores malignos de ovario. Aunque el cáncer de ovario es una de las neoplasias más sensibles a la quimioterapia y la terapia actualmente establecida de cáncer de ovario incluye la citorreducción quirúrgica radical del tumor y posterior platino más quimioterapia basada en paclitaxel, el pronóstico sigue siendo pobre y la tasa de supervivencia a 5 años sigue siendo sólo el 25% [2 ]. Por lo tanto, es necesario identificar los factores de pronóstico para predecir los resultados de los pacientes, que podrían ser eficaces en la toma de estrategias y la mejora de la supervivencia para el cáncer de ovario. clinicopathological parámetros tradicionales, tales como la edad, la histología del tumor, el estado funcional y el volumen del tumor residual son considerados como predictores independientes de pronóstico en el cáncer de ovario [3], [4]. Sin embargo, las supervivencias varían incluso entre los pacientes que se encuentran en condiciones similares y sometidos a un tratamiento similar. El mecanismo subyacente sigue siendo difícil de alcanzar. La identificación de factores de pronóstico de biología molecular podría permitir predecir los resultados de los pacientes con mayor precisión y proporcionar nuevas dianas terapéuticas.
receptor de quimioquinas CXC 4 (CXCR4) es un receptor de quimiocinas acoplado a proteína G, ejerce su efecto biológico por la unión a su ligando factor de estroma derivada de células 1 (SDF-1, también llamado CXCL12), lo que lleva a la alteración de reordenamiento esqueleto celular y la migración celular [5]. Desempeña un papel importante en el desarrollo embrionario [6], las células fagocíticas migración [7] y la diferenciación [8]. Informes recientes sugieren que CXCR4 también juega un papel decisivo en el crecimiento tumoral y la metástasis. metástasis dirigida de las células cancerosas está mediada por la activación de CXCR4 y la migración de las células cancerosas hacia órganos CXCL12 expresar [9] - [11]. Un estudio de la expresión de receptores de quimioquinas 14 mostró que sólo el CXCR4 se expresa en líneas celulares de cáncer de ovario [12]. Muchos estudios indican que existe una estrecha correlación entre la quimiocina CXCL12 eje CXCR4 y el cáncer de ovario /CXCR4 y recomendar como un factor pronóstico independiente [13] - [16]. Sin embargo, Popple et al y Pils et al mostraron que la expresión de CXCR4 no tiene ninguna influencia sobre la supervivencia en el cáncer de ovario [17], [18]. muestras insuficientes y algunos otros factores han dado lugar a resultados controvertidos de diferentes estudios clínicos. La presente meta-análisis tiene como objetivo determinar el valor de CXCR4 como marcador pronóstico para el cáncer de ovario.
Materiales y Métodos
Literatura estrategia de búsqueda
exhaustivamente búsquedas en PubMed, Cochrane biblioteca, bases de datos de CBM y EMBASE para artículos relevantes publicados hasta el 1 de diciembre de 2013. Los términos de búsqueda incluyeron términos para cáncer de ovario ( "Neoplasia de ovario", "carcinoma de ovario", "El cáncer de ovario", "tumor de ovario"), CXCR4 ( "CXCR4" , "receptor de quimioquinas 4"), Pronóstico y supervivencia. Con el fin de reducir al mínimo la desviación causada durante el proceso de búsqueda, las listas de referencias de los artículos relativos también fueron seleccionados de forma manual para identificar estudios adicionales potenciales.
Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios elegibles para su inclusión en este metanálisis se reunió con los siguientes requisitos con el fin de asegurar la alta calidad de este artículo: (1) los pacientes con diagnóstico de cáncer de ovario distintiva por la patología; (2) la expresión de CXCR4 se midió método de inmunohistoquímica (IHC) por; (3) Documento de larga duración con datos suficientes sobre la supervivencia y la expresión de CXCR4. Se excluyeron los estudios siguientes: (1) artículos sobre líneas celulares o animales; (2) artículos de revisión sin datos originales; (3) los estudios que carecen de información sobre la supervivencia
La extracción de datos y la evaluación de la calidad
La siguiente información se recuperaron de forma independiente por 2 autores (CF Liu y Liu SY) de cada publicación:. Primer autor, la publicación año, país, número de pacientes incluidos, histología y estadio, valor de corte, razón de riesgo (HR) o riesgo relativo (RR) y el 95% intervalo de confianza (IC), así como los otros eventos relacionados. Las inconsistencias en el proceso de investigación se resolvieron mediante debate y consultas. Si la información anterior no se menciona en el estudio original, el tema fue tratado como "No disponible (NA)". La calidad de los estudios incluidos se evaluó mediante la escala Newcastle-Ottawa (NOS). Si un estudio no mencionó claramente uno de estos puntos clave, consideramos que el punto no estaba incluido en el estudio, y los resultados pueden haber subestimado las características reportadas.
El análisis estadístico
HR o RR e IC del 95% se utilizaron como el valor efectivo para medir el impacto de la expresión de CXCR4 en la supervivencia de pacientes con cáncer de ovario en este meta-análisis. En el estudio individual, algunos de ellos proporcionan recursos humanos o RR e IC del 95% de forma directa. Si estas variables estadísticas no estaban disponibles en un artículo, se estimaron a partir de los datos dados utilizando métodos reportados por Tierney et al [19]. Si un estudio proporcionó tanto los resultados del análisis multivariado y análisis univariado, se optó por la primera. ES se calculó con las pruebas de Chi-cuadrado de acuerdo con el método de Peto [20]. prueba de heterogeneidad con el índice de inconsistencia (I
2) se realizó estadística y estadística Q. Se utilizó el valor I
2 para evaluar la heterogeneidad (I
2 = 0-50%, no o heterogeneidad moderada; I
2 & gt; 50%, la heterogeneidad significativa). modelo de efectos fijos se utilizó, si no hubo heterogeneidad significativa. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios. prueba de Egger, el test de Begg y recortar y llenar método se lleva a cabo para identificar la posibilidad de sesgo de publicación [21], [22]. La solidez de los resultados combinados se confirmó por análisis de sensibilidad en el que los datos de un estudio individual se retiraron cada vez. Por convención, un ES observada & gt; 1 implicaron una pobre supervivencia para el grupo con el aumento de la expresión de CXCR4. El impacto del aumento de la expresión de CXCR4 en la supervivencia fue considerado estadísticamente significativo si el IC del 95% no se superponga con 1. Todos los valores de p fueron de dos caras, y p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Todos los análisis estadísticos se realizaron con STATA 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Selección de los estudios y las características
Como se muestra en la Figura 1, un total de 54 artículos se identificaron inicialmente mediante la estrategia de búsqueda anterior. Después de leer el resumen y el título, 45 trabajos no eran aplicables a nuestro objetivo. Los 9 artículos restantes fueron aprobados a través escrutando todo el papel. Entre ellos, 3 artículos fueron excluidos debido a la escasez de datos sobre la supervivencia. Por último, los 7 estudios (6 artículos) fueron elegibles para el presente meta-análisis [13] - [18].
Las principales características de los 7 estudios se muestran en la Tabla 1. Los estudios se realizaron en 4 países (Reino Unido, China, Austria y Japón) y publicados entre 2006 y 2013. El número total de pacientes incluidos fue de 729, con el tamaño de las muestras que van desde 44 a 241 pacientes. La mediana de edad varió de 51 a 61 años de edad. El período medio de seguimiento varió de 26,1 a 167,0 meses. Sólo 1 estudio define el valor de corte por manchas visibles o no, mientras que otros estudios utilizaron la puntuación complejo de definir una expresión de alto CXCR4. Entre todos los estudios incluidos, AR o RR y el IC del 95% se obtuvieron de los artículos originales directamente en 4 estudios. Para los estudios restantes, los CR e IC 95% se calcularon o extrapolados a partir de curvas de Kaplan-Meier. El método estadístico, todos los estudios proporcionaron los resultados del análisis multivariado.
expresión de CXCR4 y pronóstico del cáncer de ovario
se agruparon en el meta-análisis de estudios de investigación de 7 OS. Como se muestra en la Figura 2, la expresión de alto CXCR4 se correlaciona con una mala OS (ES, 2,81; IC del 95%, 1,16 a 6,80; p = 0,022) con heterogeneidad significativa (I
2 = 83,9%, p = 0,000). La Tabla 2 muestra los resultados de los subgrupos principales metanálisis. Cuando se agrupan por el origen étnico, la expresión de CXCR4 se asoció significativamente con un mal sistema operativo en pacientes asiáticos (ES, 5,86; IC del 95%, 2,61-13,17; p = 0,000) con menos heterogeneidad (I
2 = 32,0%, p = 0,221) , pero no en pacientes no asiáticos (ES, 0,88; IC del 95%, 0,58-1,32; p = 0,529) con menos heterogeneidad (I
2 = 15,8%, p = 0,305). La asociación entre la expresión de CXCR4 alta y mal pronóstico del cáncer de ovario en OS se mantuvo estadísticamente significativa en los estudios con más pacientes III-IV (ES, 4,13; IC del 95%, 2,15-7,92; p = 0,000). Sin embargo, no asociación significativa entre la expresión de CXCR4 alta y pobres OS se encontró en los estudios cuando se agrupan de acuerdo a la localización subcelular o el período medio de seguimiento.
3 estudios que investigan la SSP se agruparon en el meta-análisis. Como se muestra en la Figura 3, la expresión de alto CXCR4 también predice pobres PFS (ES, 8,48; IC del 95%, 2,13-33,70; p = 0,002). Con una heterogeneidad significativa (I
2 = 65,2%, p = 0,057)
análisis de sesgo de publicación
solar sesgo de publicación de la Egger presentó ninguna prueba de sesgo de publicación evidente (Figura 4). No hubo evidencia de sesgo de publicación según lo sugerido por Egger y de las pruebas de Begg (prueba de Egger, p = 0,421; prueba de Begg, p = 1,000). Además, el asiento y llenar método mostró que no hay ningún cambio significativo después del recorte y llenado, lo que sugiere conclusiones estables (datos no mostrados).
Análisis de sensibilidad
Con el fin de evaluar la estabilidad de los resultados , un análisis de sensibilidad, en el que se ha eliminado un estudio a la vez, se llevó a cabo. Los resultados se muestran en la Figura 5. Tanto de los correspondientes ES agrupados no se modificaron significativamente, lo que sugiere la solidez de los resultados.
Discusión
Hoy en día, los factores que influyen en el pronóstico de pacientes con cáncer de ovario no se entienden completamente. Supervivencias varían incluso entre los pacientes que se encuentran en condiciones similares y sometidos a un tratamiento similar. Ha habido un gran interés en la identificación de marcadores pronósticos y predictivos de biología molecular para los pacientes con cáncer de ovario ya que estos marcadores pueden ayudar a predecir los resultados de los pacientes con mayor precisión y proporcionar nuevas dianas terapéuticas [23] - [25].
CXCR4 es un receptor de quimioquinas expresa predominantemente en linfocitos donde ACTIVES quimiotaxis. CXCL12 es el único ligando fisiológico para CXCR4. Muchos estudios demostraron que CXCR4 /CXCL12 no es determinante molecular sólo es fundamental para eventos, incluyendo el mantenimiento de desarrollo del embrión, la mediación de reacciones inmunes e inflamatorias, la modulación de sistema hematopoyético, sino que también desempeña un papel importante en la estimulación del proceso de metástasis de muchos neoplasia diferente, donde CXCR4 es capaz de activar una gran cantidad de fenómenos tales como la quimiotaxis, la invasión, la angiogénesis y la proliferación [26], [27]. Los informes recientes mostraron que la alta expresión de CXCR4 indica mal pronóstico en pacientes con cáncer de ovario [13] - [16], pero otros mostraron que no se encontró correlación entre ellos [17], [18]. Diferente localización subcelular de CXCR4 y algunos otros factores podría haber dado lugar a resultados controvertidos de diferentes estudios clínicos. En los informes anteriores, la expresión de CXCR4 se encontró en el núcleo, el citoplasma, y la membrana de diversas células cancerosas por medio de inmunohistoquímica. Salvucci et al encontró que sólo tinción citoplásmica de CXCR4 tuvo un impacto significativo sobre el pronóstico de pacientes con cáncer de mama, pero no la tinción nuclear [28]. Fuerte tinción nuclear de CXCR4 se asoció con resultados significativamente mejores en el cáncer en etapa temprana de pulmón no microcítico (CPNM) [29]. Este meta-análisis para examinar la asociación entre la expresión de CXCR4 alta y pronóstico del cáncer de ovario.
En este meta-análisis, primero se evaluó la asociación de la expresión de CXCR4 con SG y SLP. Los resultados agrupados demostraron que la expresión de CXCR4 alta se correlaciona con mal pronóstico en cuanto a la SG y SLP. Un alto grado de heterogeneidad se observó después de la AR o RR se agruparon en la SG (I
2 = 83,9%). La heterogeneidad es un factor importante que afecta a la calidad de los meta-análisis, los análisis de subgrupos son esenciales. Los análisis de subgrupos mostró que cuando se agrupan de acuerdo a los países de los estudios individuales, la heterogeneidad se redujo significativamente, y el ES combinados de estudios de Asia y estudios no asiáticos fueron 5,86 (IC del 95%: 2,61 a 13,17; I
2 = 32,0%) y 0,88 (IC del 95%: 0,58 a 1,32; I
2 = 15,8%), respectivamente. pacientes asiáticos con altos niveles de expresión de CXCR4 en células cancerosas entran muy mal pronóstico, mientras que los no asiáticos no lo hicieron. Se indicó que el origen étnico o configuraciones geográficas pueden contribuir a la infección de la expresión de CXCR4 en el pronóstico del cáncer de ovario. Sin embargo, el número de estudios y el número de pacientes incluidos son todos pequeños, y también hay muchos factores de confusión entre estos 7 estudios. Debemos tener en cuenta cuando se interpretan estos puntos el resultado. Además, los análisis de subgrupos de acuerdo con la proporción de pacientes en estadio III-IV mostraron que la expresión de alto CXCR4 también se relacionó significativamente con un mal pronóstico tanto en estudios con mayor estadio III-IV pacientes (ES, 4,13 agrupado; IC del 95%: 2,15 a 7,92; I
2 = 8,9%), lo que sugiere que la alta expresión de CXCR4 predice un mal pronóstico en pacientes con cáncer de ovario avanzado. Estos resultados aumentan la probabilidad de que la alta expresión de CXCR4 es un factor de riesgo independiente para el cáncer de ovario.
Algunas limitaciones de este metanálisis necesitan ser reconocidos. En primer lugar, se ha mencionado anteriormente, el número de estudios y de pacientes incluidos son muy pequeñas. Los resultados de nuestro meta-análisis deben interpretarse con precaución. En segundo lugar, la heterogeneidad se encontró en el análisis principal. metaregresión no pudo llevarse a cabo como el número de estudios incluidos fue pequeña. La heterogeneidad puede haber surgido de las diferentes características de los sujetos y los distintos tipos histológicos de cáncer de ovario. Sin embargo, el intento de realizar el análisis de subgrupos por otros factores clínicos importantes en los pacientes con cáncer de ovario como TNM, tipo histológico, la diferenciación y el tratamiento se fracasó debido a la falta de datos suficientes. En tercer lugar, los períodos de seguimiento variaron ampliamente, desde 0,4 a 204,3 meses. Por último, la metodología para inmunohistoquímica podría afectar el valor pronóstico debido a los diversos anticuerpos de detección, localización subcelular de la proteína CXCR4 y la aplicación de diferentes valores de corte para determinar los niveles elevados de CXCR4.
En conclusión, nuestra meta El análisis mostró que la expresión de CXCR4 alta se asocia con un mal pronóstico en cuanto a la SG y la SLP en el cáncer de ovario. El resultado es mucho peor en los pacientes con cáncer de ovario avanzado y asiáticos. La evaluación de la expresión de CXCR4 podría proporcionar una mejor información sobre el pronóstico para los pacientes con cáncer de ovario y ser utilizado como una nueva diana terapéutica. Más estudios, especialmente a gran escala, multicéntrico y la investigación de cohortes bien avenido, se justifican para aclarar el efecto pronóstico de CXCR4 en los resultados del cáncer de ovario.
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0092629.s001 gratis (DOC)