Extracto
Aunque la etiología es desconocida en gran medida, la incidencia de cáncer testicular ha visto los últimos aumentos significativos en el norte de Europa y en muchas regiones occidentales. El cáncer más común en los hombres menores de 40 años, los modelos período de edad de cohortes han postulado exposiciones en el
en el útero
medio ambiente o en la primera infancia como posibles causas del aumento del riesgo de cáncer testicular. Algunos de estos factores puede estar vinculada a la geografía a través de ser asociado a las características del entorno de comportamiento, culturales, sociodemográficos o construidos. Si es así, esto podría resultar en grupos geográficos detectables de casos que podrían conducir a hipótesis con respecto a los objetivos medioambientales para la intervención. Teniendo en cuenta un período de latencia entre la exposición a un carcinógeno ambiental y diagnóstico de cáncer testicular, historias de movilidad son beneficiosos para el análisis espacial grupo. Vecino más cercano a base de Q-estadísticas permiten la incorporación de los cambios de residencia en el grupo de detección de la enfermedad espacial. El uso de estos métodos, un análisis de conglomerados espacio-tiempo se llevó a cabo en una población de casos y controles en toda la población seleccionada del Registro de Cáncer Danés con historias de movilidad desde 1971 extraída del Sistema de Registro Civil Danés. Los casos (n = 3297) fueron diagnosticados entre 1991 y 2003, y dos conjuntos de controles (N = 3297) para cada conjunto emparejado en el sexo y la fecha de nacimiento se incluyeron en el estudio. También se examinaron los patrones espaciales en el historial de residencia materna para esos casos y controles nacidos en 1971 o posterior (N = 589 pares de casos y controles). Varios grupos pequeños se detectaron cuando la alineación de las personas por año antes del diagnóstico, la edad al momento del diagnóstico y el calendario del año del diagnóstico. Sin embargo, la mayor de estas agrupaciones contenían sólo 2 personas estadísticamente significativas en su centro, y no se replicaron en SaTScan espacial solamente los análisis que son menos susceptibles al sesgo de múltiples ensayos. Hemos encontrado poca evidencia de grupos locales en residencial historias de casos de cáncer testicular en esta población danesa
Visto:. Sloan CD, Nordsborg RB, Jacquez GM, Raaschou-Nielsen O, Meliker JR Análisis (2015) El espacio-tiempo del cáncer testicular Clusters Uso residencial historias: Un estudio de casos y controles en Dinamarca. PLoS ONE 10 (3): e0120285. doi: 10.1371 /journal.pone.0120285
Editor Académico: Masaru Katoh, Centro Nacional del Cáncer, JAPÓN
Recibido: 5 Septiembre, 2014; Aceptado: February 2, 2015; Publicado: 10 Marzo 2015
Derechos de Autor © 2015 Sloan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Se obtuvo el los datos de este manuscrito de un tercero. Contiene información de salud protegida tal como fecha y la dirección de su casa que no puede ser legal o éticamente a conocer al público. Sin embargo, los datos se pueden obtener con un contrato de datos que incluye la revisión y aprobación del IRB por la Agencia Danesa de Protección de Datos. La persona de contacto es Ole Raaschou-Nielsen, MSc, PhD. El número de referencia para el permiso es 2007-41-0437
Financiación:. Esta investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental (http://www.niehs.nih.gov), R21 ES015501, el Instituto Nacional del cáncer (http://www.cancer.gov) R03 CA125827, 5R44CA135818-03, y 5R44CA112743-03 * JM), la Sociedad danesa del cáncer (número de concesión DP08090) y la Agencia danesa para la Ciencia, Tecnología e Innovación ( http://ufm.dk es) (número de referencia 08-032484) (RBN /ORN). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Jaymie Meliker, PhD, es miembro del consejo editorial de la revista PLoS One. Geoff Jacquez es Presidente de BioMedware, la empresa que desarrolló el software SpaceStat que se utilizó para el cálculo de los Q-estadísticas. Esto no altera los autores cumplimiento con las políticas de PLoS ONE y criterios editoriales. El resto de autores no tienen intereses en competencia a revelar.
Introducción
testicular incidencia de cáncer en los países occidentales aumentado dramáticamente desde la década de 1940 hasta la década de 1990, y se ha convertido en la principal causa de cáncer en varones menores 40 años [1]. Las razones exactas no están claras, aunque un efecto cohorte de nacimientos se ha demostrado que es un factor importante [2-4]. El aumento de las tasas era especialmente pesada en el norte de Europa. De 1943 a 2003, las tasas de incidencia en Dinamarca aumentó de 3,4 a 10 casos por 100.000 personas-año; sus tarifas están entre las más altas del mundo [3,5]. En los últimos años, estas tasas parecen estar estabilizándose [6].
Biológicamente, el cáncer testicular más puede ser categorizado como seminomas (células germinales) o no seminomas. Los seminomas suelen ocurrir más tarde de no seminomas (finales de los años 30 del a principios de los años 50 en comparación con menos de 30 años), que indica que puede haber diferencias etiológicas entre los dos grupos. A pesar de muchos posibles factores de riesgo que han sido examinados, los únicos determinantes firmes de riesgo de cáncer testicular siguen siendo la edad, antecedentes familiares de cáncer testicular, nacionalidad, año de nacimiento, etnia y cryptochoridism (testículos no descendidos) que se encuentra en el 10% de todos los casos [4,7-11]. Más evidencia sugiere que los factores maternos, el entorno de la primera infancia, y el
en el útero
ambientales podrían jugar un papel ya que el cáncer testicular ocurre generalmente en los factores de riesgo relativamente jóvenes, pero son específicos aún no identificado [12-14]. Ciertamente, hay un período de latencia entre la exposición a carcinógenos y manifestación de la enfermedad, que debe ser tenido en cuenta cuando se realiza un análisis epidemiológico de cáncer testicular.
Se realizó un análisis espacial en Gran Bretaña, pero sin encontrar evidencia de que los factores responsables fueron geográficamente diferenciadas [15]. Aunque este estudio se centró en las tasas de cáncer testicular lo largo de varios años, que no fueron capaces de dar cuenta de la movilidad humana y los datos agregados usados (distritos electorales) en lugar de datos a nivel individual. Las exposiciones que conducen al cáncer testicular pueden ocurrir muchos años antes del diagnóstico, por lo tanto, el grupo de detección basado en la residencia al momento del diagnóstico puede no reflejar con precisión la historia de vida asociada con la etiología.
La latencia es una barrera difícil en la investigación de brotes de cáncer espaciales, como individuos a menudo son muy móviles y se moverá residencias más de una vez a lo largo de su vida [16-18]. Varias metodologías se han desarrollado recientemente que ayudan a resolver esta tarea estadística difícil, con dos de las más prometedoras son modelos aditivos generalizados (GAMS) con un suave loess [19] y Q-estadísticas [20-22]. Cada uno de estos métodos permite un ajuste de covarianza e incorpora el uso de las coordenadas geográficas de tiempo específico. Q-estadísticas han sido recientemente demostrado ser eficaz en la localización de grupos simulados [23], y están aquí aplicado en un gran conjunto de datos cáncer testicular de Dinamarca.
Al examinar sistemáticamente las historias residenciales, pueden aparecer agrupaciones geográficas de cáncer testicular que puede dar pistas sobre lo que ha impulsado el reciente aumento de la incidencia. Aquí hemos probado esta hipótesis mediante la realización de un análisis espacio-tiempo de residencial historias de casos de cáncer testicular danesas y 2 juegos de controles emparejados. Este análisis es el primero de este tipo, ya que utiliza una base de datos longitudinal integral, en todo el país incluyendo todas las historias residenciales en Dinamarca para investigar las agrupaciones locales de cáncer testicular durante un largo período de tiempo. También se seleccionaron dos grupos de control independientes, algo que rara vez se hace en epidemiología espacial, pero recientemente demostrado su impacto en los resultados de los análisis espacial grupo [22].
Materiales y Métodos
Población de estudio
El registro de cáncer danés es un registro integral sobre el cáncer a nivel nacional iniciado en 1943. a los efectos de este estudio, se seleccionaron los casos de cáncer de testículo diagnosticados entre enero 1
st, de 1991 y diciembre 31
st, 2003 (n = 3297) (Tabla 1). Todos los individuos tenían cáncer testicular como diagnóstico de cáncer primario con la CIE-O código de comportamiento morfología 3 (, sitio primario maligno); sin embargo, se dejó que el diagnóstico anterior de cáncer de piel no melanoma. cáncer testicular seminoma se definió como códigos morfológicos ICD-O: 9060/3, 9061/3, 9062/3 y 9063/3. Los casos restantes se clasifican como no seminoma. Había 1.871 seminoma y 1426 los casos no seminoma. Dos grupos de control independientes fueron elegidas aleatoriamente en el Sistema de Registro Civil Danés (CRS) y emparejados con los casos según la edad en una proporción de 1: 1. Más específicamente, cada grupo de control contenía 3.297 varones nacidos en Dinamarca en la misma fecha como un caso de cáncer (o del mismo mes si no había controles nacidos vivos en el mismo día) que estaban libres de cáncer (con la excepción de la piel no melanoma cáncer) y que vive en Dinamarca en el momento del diagnóstico de los casos coincidentes. El uso de dos grupos de control independientes se apoya en el trabajo reciente sugiere que los resultados del clúster no fueron consistentes entre los dos grupos de control, lo que lleva a la conclusión de que la distribución espacial de los grupos de control podría estar influyendo en los resultados de los clusters [22]. residencial historias de casos y controles fueron rastreados utilizando los datos del CRS a partir de 1971 hasta la fecha del diagnóstico. el éxito de codificación geográfica y precisión eran muy altas, con coordenadas geográficas asignados a 98% de las direcciones (67,244 /68,578). Para aquellos adaptada a la dirección de su casa (88% de las residencias) el punto de dirección se define a 1 metro de la puerta principal de la casa, y la precisión de la codificación geográfica se encuentra a pocos metros. Otro 4% fueron emparejados en la residencia del vecino, del 1% en el nivel de la calle, y el 5% a nivel municipal. La Agencia Danesa de Protección de Datos aprobó el estudio. De conformidad con el consentimiento por escrito la legislación danesa no se obtuvo como el estudio se basó en registros por completo y no haya incluido muestras biológicas de, o ponerse en contacto con los participantes en el estudio. Se obtuvo la aprobación del IRB de trabajo con las coordenadas geográficas de residencias a través Junta de Revisión Institucional Occidental. Los casos y controles se aplica el anonimato y se les asigna un ID aleatorio antes del análisis. Parte de la información de salud protegida (lugar y fecha de la enfermedad) se requiere para completar el estudio, pero no se asociaron con la información de identificación del paciente durante el análisis.
casos de cáncer testicular diagnosticado 1991-2003 y controles emparejados por edad.
también recogimos direcciones residenciales de las madres de casos y controles a partir de 1971 hasta la fecha de nacimiento del caso o control. Esta información estaba disponible para los más jóvenes el 18% de los pares de casos y controles. Estos datos se utilizaron para investigar el espacio-tiempo agrupaciones locales de las madres de casos y controles durante el embarazo. Si uno de los individuos en un par de casos y controles tenían información sobre la dirección de la madre que falta, el par se excluyeron del análisis. Información sobre las direcciones de las madres existió por 589 pares de casos y controles en el primer grupo de casos y controles, y 591 pares de casos y controles en el segundo grupo, lo que resulta en 3862 y 3913, respectivamente, las direcciones residenciales. De ellos el 99% eran georreferenciada.
regresión logística condicional
Se realizó una investigación para buscar covariables potencialmente importantes utilizando análisis de regresión logística condicional en los casos y cada grupo de control. Se seleccionaron las covariables sobre la base de la disponibilidad de datos en los registros existentes y el conocimiento existente sobre los posibles factores de riesgo para el cáncer testicular e incluyeron: peso al nacer (kg) y la longitud al nacer (cm), la edad de la madre al nacer, edad del padre en el nacimiento, la madre el estado civil (casado, nunca se casó, se divorció) del registro de nacimientos danés para los nacidos después de 1972, ponderada en el tiempo el estado promedio socioeconómico (SES) con ingresos anuales de 271 municipios en Dinamarca, y la historia familiar de cáncer testicular y de cualquier cáncer entre las parientes de primer grado con un diagnóstico primario de cáncer reportados en el Registro de cáncer. Los resultados del análisis de regresión logística se utilizaron para el ajuste de covariables clave en el análisis de agrupamiento espacial, como se describe en las siguientes secciones.
Q-estadísticas fondo
Una discusión completa sobre la incorporación de residencial historias en el grupo de detección de la enfermedad en forma de Q-estadísticas se pueden encontrar en otro lugar [20,23], y pueden ser referidos a una explicación más extensa de estos métodos. Aquí vamos a examinar brevemente las estadísticas aplicadas a este estudio en particular.
Q-estadísticas se calculan de acuerdo con un método del vecino más cercano. En el transcurso del período de estudio, se calcula el número de vecinos más cercanos geográficamente en torno a cada individuo que es un caso (no un control). Un nuevo conjunto de Q-estadísticas se calculan en cada paso de tiempo, que se define como cualquier punto en el tiempo en el que al menos una persona ha cambiado residencias de origen. Por ejemplo, si todo el mundo mantiene la misma dirección desde 2000 hasta 2002 y luego se trasladó a alguien en el año 2003, el intervalo de tiempo entre los cálculos de la estadística sería de 3 años. Cada estadística es una suma sobre una matriz de relaciones del vecino más cercano. La significación estadística se determina por pruebas de permutación. El usuario especifica el número de vecinos más cercanos (
k)
antes de ejecutar los cálculos. Cada estadística es ponderadas según la duración con el fin de ponderar en mayor medida las personas que han vivido en los alrededores más tiempo. La fórmula básica para Q-estadísticas es el siguiente: Ecuación 1 |
Esta es la cuenta, a la hora del
t
, del número de
k vecinos más cercanos de
caso
i con descuento que son también un caso. Los identificadores de casos y controles,
c
i
y
c
j
,
, para el individuo
i
y
j ¿Cuáles son binarios (1 si un caso, 0 si un control). Cuando
i
es un control, = 0. El término es una matriz binaria proximidad espacial de los vecinos más cercanos que es 1 cuando participante
j
es uno de los
k
más cercana vecinos del participante
i
en tiempo de
t
; y 0 en caso contrario. Dado que es una suma del estado del caso de la
k
únicos vecinos más cercanos de la persona
i
, la estadística es en el intervalo 0.
k
. Cuando
i
es un caso, indican valores bajos de evasión clúster (por ejemplo, un caso rodeado de controles), y los valores grandes indican un grupo de casos.
Más Q-estadísticas se basan en este ecuación básica para identificar grupos que se producen de acuerdo a ciertos patrones espacio-temporales: ecuación 2Equation 3Equation 4
la ecuación 2 (la suma de todos los puntos de tiempo de la ecuación 1) se utiliza para identificar los casos que son centros de agrupaciones espaciales consistentemente a través del tiempo . Ecuación 3 representa la estadística global que indica si la agrupación se produce en toda la zona en un momento determinado en el tiempo. Se calcula sumando la ecuación 1 sobre todos los casos en que punto de tiempo. La ecuación 4 se resumen más esta estadística, y es el caso de agrupación mundial de las historias residenciales en toda el área de estudio durante todo el período. Se calcula sumando la ecuación 2 sobre todos los casos. Esta estadística considera todas las historias residenciales de forma simultánea para todo el período de estudio, y es una medida de la persistencia de la agrupación mundial. Es grande cuando la agrupación caso persiste a través del tiempo.
En este artículo, la ecuación 2 se utiliza con mayor frecuencia para determinar si un individuo es el centro de un grupo. Esto se basa en el rendimiento de Q-estadísticas como se indica anteriormente mediante simulaciones basadas en parte en estos datos [23]. Ecuación 1 () se utiliza para identificar cuando y donde un individuo es el centro de un grupo local. Se realizó el análisis de simulación [18] para ayudar a explicar múltiples pruebas de sesgo derivado de la gran cantidad de pruebas estadísticas realizadas en
Q-estadísticas
ejecutan a través de historias residenciales. En el análisis de simulación que hemos creado grupos y evaluamos la capacidad predictiva de diferentes versiones de los Q-estadísticas locales y globales. Tipo 1 se redujo al mínimo error y la capacidad de detectar los verdaderos racimos se maximizan cuando se utilizaron los siguientes criterios. En primer lugar, los componentes de racimo candidato se identificaron utilizando
p
≤0.001 para y
p
≤0.05 para. Aquí hemos utilizado la información de las estadísticas definidas por las ecuaciones 1 y 2 simultáneamente para identificar posibles miembros del clúster. En segundo lugar, nos requiere al menos 4 de estos miembros de la agrupación de ser vecinos más cercanos el uno del otro con el fin de declarar un grupo estadísticamente significativa. Las ecuaciones 3 y 4 no fueron útiles para discernir los grupos simulados.
La significación estadística se determinó mediante la aleatorización de los identificadores de casos y controles sobre las historias residenciales bajo la hipótesis nula de no asociación entre los lugares de residencia y de casos y controles de estado . Sólo el estado de casos y controles es aleatorio, el mantenimiento de la integridad de las historias residenciales individuales, que luego se utilizan para calcular las estadísticas Q. El procedimiento de aleatorización se repite muchas iteraciones para construir las distribuciones de los Q-estadísticas bajo la hipótesis nula. Para el ajuste de las covariables clave, la hipótesis nula puede dar cuenta de ellos mediante el empleo de las probabilidades ajustadas de ser un caso como calculado a partir de la regresión [21]. La ecuación para predecir la probabilidad de ser un caso dado el vector de covariables y los factores de riesgo para el
i
ª persona es: Ecuación 5
Aquí la función logit es el logaritmo natural de las probabilidades, y β es el vector de coeficientes de regresión (pendiente). Utilizando los resultados de la ecuación de regresión logística condicional, los coeficientes para cada variable junto con los valores para cada individuo se usan para asignar probabilidades individuales de ser un caso en el análisis ajustado. Tenga en cuenta que la gama de posibles
p
-valores se determina por el número de asignación al azar de la hipótesis nula aplicada. Teniendo en cuenta la potencia y el tiempo computacional requerido para estos análisis, 999 asignación al azar fue el número máximo razonable de iteraciones, generando un mínimo
p-valor de 0,001
. Teniendo en cuenta el problema de múltiples ensayos en estos y muchos otros análisis espaciales, nuestro reciente análisis de simulación [23] sugiere una guía para el examen residencial historias de casos y controles, que ponemos en práctica y se describe a continuación.
Análisis de agrupamiento espacial
análisis de agrupamiento espacial se realizaron utilizando Q-estadísticas en SpaceStat (BioMedware, Inc., Ann Arbor, MI). El conjunto de datos se dividió en 3 grupos: todos los casos, los seminomas, y las madres de casos y sus controles de la misma, y cada grupo se analizó utilizando diferentes medidas de tiempo (edad, año calendario, año previo al diagnóstico para todos los casos y los seminomas, y el calendario año y meses antes del nacimiento de las madres de los casos). Las diferentes medidas de tiempo se utilizaron en el caso de que diferentes efectos ambientales podrían ser responsables de las agrupaciones locales, es decir, si los individuos estaban localizados en la misma región en la misma fecha o si estaban más alineados por años antes del diagnóstico (indicando similares período de latencia de la exposición a la manifestación de la enfermedad). Q-estadísticas examinar cada caso en cada paso de tiempo como un posible centro de clúster, que es un enfoque exhaustivo, pero se introduce la posibilidad de múltiples ensayos. Nuestro estudio de simulación basado en parte en estos datos produjo una guía para ayudar a cuenta de múltiples ensayos [23] de los casos individuales en el tiempo, y sugirió que una posible agrupación podría evaluarse aún más si se detectaron 4 o más significativas de los casos en la misma zona con un Q
i
(k),
p = 0,001
y Q
que
(k),
p
≤0.05 utilizando
k
= 15 vecinos más cercanos. Utilizamos esta guía para los análisis realizados en el presente estudio. racimos más grandes se volvieron a examinar en el segmento de tiempo sugerido por los Q-estadísticas utilizando estadística de exploración de Kulldorf en SaTScan (v 9.0.1) para comparar con los resultados generados por un método de detección de clúster establecido [22-25]. Sin embargo, este método no tuvo en cuenta la movilidad humana, por tanto, los análisis se realizaron en sub-conjuntos de los datos espacio-tiempo original, que incluía un solo lugar por individuo. Se seleccionaron estos segmentos de tiempo para que coincida con los períodos de tiempo estadísticamente significativas identificadas por Q-estadísticas, el enfoque propuesto en el estudio de simulación [23]. Se utilizó un modelo de Bernoulli en SaTScan, y el
p-valor
para la prueba de significación se obtiene a partir de simulaciones de Monte Carlo (999 repeticiones). Se analizaron las agrupaciones circulares con un tamaño de clúster máximo del 50% de la población total.
Resultados
Hubo 3297 casos de cáncer testicular, 1.871 de los cuales eran los seminomas, y dos conjuntos independientes de 3297 controles en este estudio de casos y controles en toda la población danesa. En los análisis de regresión logística condicional, la única variable que fue un predictor estadísticamente significativo para ambos seminomas y todos los casos utilizando los dos grupos de control fue el de tener una historia familiar de cáncer testicular [23]. Hubo 69 casos con cáncer testicular en los familiares de primer grado, y 39 de ellos fueron los seminomas; 26 controles a través de ambos grupos de control con cáncer testicular en familiares de primer grado, y 13 entre los controles de los seminomas [9]. Para todos los casos, la estimación del parámetro fue de 1,72 utilizando grupo de control 1 (
p-valor = 0,001
, Índice de riesgo = 5,58) y 1,75 utilizando grupo de control 2 (
p-valor = 0,001
, razón de riesgo = 5,75). Dado que esta variable historia familiar puede reflejar una exposición subyacente común, existe la posibilidad de sobre-ajuste. Se presentan los análisis de agrupamiento espacial no ajustados, junto con los análisis ajustados, que incluyen la probabilidad de ser un caso dado una historia familiar de cáncer testicular.
Los resultados de la investigación del cáncer de racimo sin ajustar se muestran en la Tabla 2. La tabla enumera cada prueba, con el número de individuos significativos encontró y el número de individuos en el grupo más grande para los dos grupo de control 1 y el grupo de control 2. también figuran número de los mismos individuos que fueron significativas usando tanto el control de grupo 1 y el grupo control 2, y las ubicaciones generales de cada grupo de individuos significativos. No hubo superposición en los individuos identificados como centros de conglomerados a través de los dos grupos de control en ninguno de los análisis, incluyendo cáncer, todos los seminomas, y las madres de los casos. El mayor grupo identificado incluía 2 casos significativos en el centro del cúmulo en Aarhus, 6-8 años antes del diagnóstico, el uso de todos los casos y el grupo de control 1. Otro grupo también fue identificado en Aarhus contiene residencia de las madres de los 2 casos en 1971, usando de nuevo grupo de control 1. Todos los otros grupos incluyen no más de 1 caso significativo en el centro de cada grupo y persistieron durante muchos años. Dada la propensión para la detección de falsos positivos en este grupo de análisis espacio-tiempo, estos resultados no alcanzaron nuestro umbral de 4 o más casos significativos, que fue una de las recomendaciones de nuestro estudio de simulación [23].
los resultados de los análisis ajustados para la historia familiar de cáncer testicular se muestran en la Tabla 3 y son muy similares a los análisis no ajustados. Una vez más no hubo coincidencia en los individuos identificados como centros de conglomerados a través de los dos grupos de control en ninguno de los análisis. Hubo cierta similitud con los análisis no ajustados en lugares significativos de los individuos, con varios de ellos, ya sea de Copenhague o de Aarhus. Sin cúmulo contenía más de un caso significativo en su centro.
Las ubicaciones de importantes agrupaciones a veces se superponen a través de los diferentes análisis. Esto fue particularmente cierto en las regiones de Copenhague y Aarhus. Sin embargo, exploración estadística de Kulldorf no confirmó los dos grupos más grandes de Aarhus, que contenían 2 casos significativos en su centro. Utilizando grupo de control 1 a 7 años antes del diagnóstico, no se encontraron importantes agrupaciones. El grupo más grande detectado utilizando SaTScan contenía 19 casos y se encuentra en Copenhague (RR = 2,0,
p = 0,055
); Q-estadísticas también encontraron una posible agrupación en esta región de Copenhague a
p = 0,003 para
Q
i
(k), que no cumplió con los
p = 0,001
que fue requerido por nuestro estudio de simulación para ayudar a explicar las múltiples pruebas [23]. El uso residencial historias maternas y el control del grupo 1 en 1971, el grupo más grande detectado por SaTScan fue de nuevo, ubicado en Copenhague y no estadísticamente significativo (RR = 2,02,
p = 0,51
).
Discusión
Este estudio utilizó un registro completo de todas las historias residenciales en Dinamarca para investigar las agrupaciones locales de cáncer testicular entre los residentes desde 1971 hasta el diagnóstico en 1991-2003. Si bien se detectaron unos pocos grupos pequeños, sin clúster contenía más de dos casos significativos en su centro, a falta de los cuatro casos significativos necesarios para superar múltiples pruebas de sesgo según lo recomendado por nuestro estudio de simulación [23]. Además, la selección de un segundo grupo de control también demostró ser útil para frenar múltiples pruebas de sesgo ya que nos permite examinar si la presencia de un grupo se mantuvo constante. Aunque se encontraron algunas agrupaciones en diferentes regiones de Copenhague usando ambos grupos de control, los grupos no cubiertos los mismos lugares o contenían los mismos individuos, lo que sugiere una probabilidad de ser hallazgos casuales.
Los resultados de este análisis están en línea con otro estudio área pequeña agrupación de las tasas de cáncer testicular en Inglaterra [15], que también sugiere una falta de evidencia de la agrupación geográfica de cáncer testicular. Nuestro análisis va más allá de este estudio previo, mostrando poca evidencia de las agrupaciones locales, incluso cuando la incorporación de datos a nivel individual con los cambios de residencia. Nuestro método no encontró evidencia de las agrupaciones locales en residencial historias de madres que sugiere
in utero
exposiciones.
No existe un protocolo establecido para la detección de grupos de espacio-tiempo en las poblaciones móviles. Al considerar la movilidad hay que considerar que los casos pueden pasar diferentes duraciones de tiempo en movimiento dentro y fuera de una región clúster. Vecino más cercano Q-estadísticas nos permiten investigar la agrupación local y global a lo largo residencial historias en los estudios de casos y controles, pero están sujetas a los resultados del azar como resultado de múltiples pruebas. En nuestro análisis de simulación [23] basado en parte en estos datos sobre el cáncer testicular, hemos creado muchos tipos diferentes de grupos y llegamos a una regla de oro para ayudar a distinguir los verdaderos racimos de falsos positivos. La regla de oro, un grupo de 4 o más individuos (Q
i
(k), p = 0,001 y Q
que
(k) p = 0.05) utilizando
k
= 15, se realizó con éxito para distinguir las agrupaciones más grandes, que fueron confirmadas por la estadística de exploración en SaTScan. Hemos seguido este enfoque en los análisis aquí y no encontrar pruebas de las agrupaciones. Es importante destacar que, debido a la gran cantidad de datos de las historias residenciales, un único análisis se llevó hasta 12 horas. En consecuencia no pudimos explorar una amplia gama de diferentes niveles de
k Opiniones de los análisis, pero tuvo que depender de los resultados del estudio de simulación cuando se selecciona
k
= 15; aunque algunos análisis de sensibilidad utilizando
k =
10, 20 y 100, y la combinación de los dos grupos de control en conjunto no cambió nuestras conclusiones.
Para nuestro conocimiento, este es el primer examen de agrupaciones espaciales de cáncer testicular mediante historias residenciales. Se identificaron casos en el Registro de Cáncer Danés basado en la población de alta calidad prácticamente completa [26,27], por lo que el estudio tenía la comprobación de casos muy fiable. Por otra parte, el Sistema de Registro Civil Danés proporciona un marco ideal para la selección de control y recogida de las direcciones residenciales de vuelta a 1971 [28]. Ajustamos por antecedentes familiares de cáncer de testículo, ya que se asocia con el cáncer testicular y puede variar espacialmente; sin embargo, el ajuste no cambió nuestras conclusiones.
El objetivo principal de este trabajo fue la generación de conocimientos relativos a la etiología del cáncer testicular, una enfermedad que mostró un rápido incremento en la incidencia a lo largo de muchas regiones occidentales en la segunda mitad del 20
siglo XX y tiene pocos factores de riesgo establecidos. Este diseño del estudio nos permitió superar muchas de las limitaciones que se encuentran comúnmente en los análisis espaciales. Utilizamos datos a nivel individual del Registro de Cáncer Danés para examinar los posibles grupos que utilizan todos los casos de cáncer testicular diagnosticado durante un período de 13 años. Aunque es difícil evaluar el poder en estos análisis, hemos tenido gran tamaño de muestra para buscar cúmulos solamente entre los seminomas, un subconjunto más histológicamente similar de cáncer testicular con una mayor probabilidad de factores etiológicos comunes. También se examinaron los posibles grupos de datos de la historia residenciales para las madres de 589 pares de casos y controles, y por algunos años antes del embarazo. Examinamos los patrones espaciales utilizando múltiples medidas de tiempo, incluyendo ubicaciones en las diferentes edades, años naturales, y los años previos al diagnóstico, junto con meses antes del nacimiento de las madres.
Hemos presentado analiza tanto no ajustados y ajustados para la historia familiar de cáncer testicular. La capacidad de ajustar nuestro análisis basado en las covariables es una fortaleza del método Q-estadísticas. Es importante entender si los clústeres detectados se deben a variaciones en las covariables conocidas, o una variable desconocida asociados con vivir en un lugar en particular. En este análisis, los resultados no ajustados ni tampoco ajustados proporcionan evidencia convincente de las agrupaciones. En los resultados ajustados, el número de casos por grupo potencial disminuyó sugiere = ing que la historia familiar de cáncer testicular puede haber estado conduciendo parcialmente los resultados del análisis no ajustado.
Se seleccionaron dos grupos de control independientes que era muy útil para interpretación de los resultados. Por último, se utilizó Q-estadísticas, uno de los pocos métodos disponibles para el examen de las agrupaciones a lo largo residencial historias de casos y controles, un enfoque que ha demostrado tener un rendimiento eficaz en un estudio de simulación en esta región [23]. El estudio podría haber sido mejorada mediante la inclusión de más años de seguimiento de las historias residenciales de los casos, los controles y las madres; el Sistema de Registro Civil comenzó a registrar los datos de viviendas en 1971, por lo que no es posible incluir los años anteriores. No obstante, el diseño del estudio nos permitió evaluar posibles agrupaciones geográficas de cáncer testicular con 20 años de historias residenciales.
El desarrollo y la aplicación de la estadística de racimo de espacio-tiempo que permiten múltiples direcciones y la movilidad es todavía en su infancia . Además la evaluación del rendimiento de Q-estadísticas ayudaría a demostrar su utilidad, junto con las evaluaciones de desempeño de otros métodos recientemente desarrollados, incluyendo la función de dirección múltiple disponible en SaTScan v. 9.3 (20 Mar, 2014).