Extracto
Antecedentes
Para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la seguridad, y explorar la eficacia y biomarcadores de vandetanib con cetuximab e irinotecan en el cáncer colorrectal metastásico de segunda línea.
Métodos
El vandetanib (inhibidor de un biodisponibles por vía oral quinasas VEGFR-2 y EGFR tirosina) se combinó con 100 mg, 200 mg o 300 mg al día con cetuximab estándar dosificado e irinotecán (3 + 3 dosis diseño de escalada). Diez pacientes fueron tratados en los biomarcadores de la angiogénesis MTD y de plasma (VEGF, PIGF, bFGF, sVEGFR1, sVEGFR2, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, SDF1α) se midieron antes y después del tratamiento.
resultados
Veintisiete pacientes fueron matriculados en 4 niveles de dosis y el MTD. Se detectaron dos toxicidades limitantes de la dosis (de grado 3 prolongación del intervalo QTc y diarrea) a 300 mg de vandetanib con cetuximab e irinotecán como consecuencia ser de 200 mg del MTD. El siete por ciento de los pacientes tuvieron una respuesta parcial, enfermedad estable 59% y el 34% progresaron. La supervivencia libre de progresión fue de 3,6 meses (IC 95%, 3.2-5.6) y la mediana de supervivencia global fue de 10,5 meses (IC del 95%, 5,1-20,7). Las toxicidades fueron bastante manejable con grado 3 o 4 diarrea siendo más prominente (30%). Vandetanib y cetuximab tratamiento indujo un aumento sostenido de PIGF plasma y un descenso transitorio en el plasma sVEGFR1, pero no hay cambios en el plasma y VEGF sVEGFR2.
Conclusiones
vandetanib puede combinarse con seguridad con cetuximab e irinotecán para el cáncer colorrectal metastásico. biomarcador análisis exploratorios sugieren efectos diferenciales en ciertos biomarcadores plasmáticos para la inhibición de VEGFR cuando se combina con el bloqueo de EGFR y una posible correlación entre la situación basal y la respuesta sVEGFR1. Sin embargo, mientras que el criterio de valoración principal fue la seguridad, la eficacia observada es motivo de preocupación para seguir adelante con esta combinación
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Clinicaltrials.gov NCT00436072
Visto:.. Meyerhardt JA , Ancukiewicz M, Abrams TA, Schrag D, Enzinger PC, Chan JA, et al. (2012) Estudio de fase I de Cetuximab, irinotecan, y vandetanib (ZD6474) como terapia para pacientes tratados previamente con cáncer colorrectal metastásico. PLoS ONE 7 (6): e38231. doi: 10.1371 /journal.pone.0038231
Editor: Sujit Basu, de la Universidad Estatal de Ohio, Estados Unidos de América
Recibido: 24 Febrero, 2012; Aceptado: 28 de abril de 2012; Publicado: 12 Junio 2012
Derechos de Autor © 2012 Meyerhardt et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por el Astra-Zeneca y en parte por P01-CA080124 (a RKJ), compartir /Instituto Nacional del cáncer Federal haz de protones Subvenciones ingresos del programa (a RKJ y DGD), y P50CA127003 beca SPORE GI. RKJ es financiado por la Fundación Nacional para la Investigación del Cáncer (NFCR) como director del proyecto NFCR. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Este estudio fue apoyado por el Astra-Zeneca y en parte por P01-CA080124 (para RKJ), compartir /Instituto Nacional del cáncer Federal haz de protones Subvenciones ingresos del programa (a RKJ y DGD), y P50CA127003 beca SPORE GI. RKJ es financiado por la Fundación Nacional para la Investigación del Cáncer (NFCR) como director del proyecto NFCR. Sin embargo, toda la colección de datos, interpretación y redacción y aprobación de este manuscrito era responsabilidad exclusiva de los autores. Los autores declaran que no se adhieren a todas las políticas de PLoS ONE en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
El cáncer colorrectal es el cuarto cáncer más común y la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer en los Estados Unidos, con 141,210 nuevos casos y 49,380 muertes anticipadas en 2011. [1] Diecinueve por ciento de los pacientes con cáncer colorrectal tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico [2] y casi el 50% de los pacientes que son diagnosticados inicialmente con enfermedad localizada en última instancia, desarrollar metástasis. [3] Si bien ha habido avances sustanciales en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en la última década, [4] mediana de supervivencia para estos pacientes sigue siendo de 2 años en la mayoría de los ensayos [5] y menos del 10% sobreviven más de 5 años . Nuevas estrategias de tratamiento deben ser exploradas.
El "biológica" de dos estrategias terapéuticas que han demostrado actividad en el cáncer colorrectal metastásico se dirigen al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), tanto en el primero y segunda línea de terapia. [6], [7], [8] Sin embargo, mientras que los anticuerpos monoclonales contra el EGFR han demostrado una eficacia modesta tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia en pacientes con enfermedad metastásica [9], [10], [11], los receptores de tirosina quinasa inhibidores (TKIs) del EGFR, tales como erlotinib y gefitinib, no parecen tener una actividad apreciable contra el cáncer colorrectal metastásico como agentes únicos o en combinación con quimioterapia citotóxica. [12], [13], [14], [15], [16] Dual (anticuerpo + TKI) la orientación de EGFR se ha demostrado que superar una mutación principal resistencia a fármacos en modelos de ratón de cáncer de EGFR mutante de pulmón. [17] Sin embargo, si se combina la orientación de los dominios extracelulares e intracelulares de EGFR podría ser más eficaz en el cáncer colorrectal metastásico no permanece conocido. Por otra parte, mientras que el potencial actividad sinérgica se ha planteado la hipótesis de combinación de inhibidores de EGFR y VEGFR [18], [19], [20], [21], los ensayos anteriores no han sido concluyentes debido a la falta de sinergia entre los anticuerpos monoclonales contra VEGF y EGFR y toxicidades observadas con estas combinaciones de fármacos y quimioterapias. [22], [23], [24].
El vandetanib es un antagonista de objetivos múltiples oral de VEGFR2 y EGFR. [25] En el cáncer de pulmón, vandetanib fue la primera TKI con actividad anti-VEGFR2 que prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión cuando se combina con quimioterapia en el cáncer de pulmón. [26] Por lo tanto, la combinación de vandetanib con cetuximab ofrece la oportunidad de explorar los efectos de la inhibición de los dominios extracelulares e intracelulares de EGFR en las células cancerosas en conjunción con efectos antiangiogénicos /antivasculares de inhibición de VEGFR2. Hasta la fecha, el estado de mutación KRAS sigue siendo el único marcador biológico utilizado para el tratamiento cetuximab, y no hay biomarcadores validados de terapias anti-VEGF. [27] A continuación, se realizó una fase multicéntrico estudio para evaluar la seguridad de la combinación de cetuximab, irinotecán y vandetanib y explorar la eficacia y marcadores biológicos para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratados.
Los pacientes
Los pacientes eran elegibles si tenían adenocarcinoma colorrectal metastásico y habían recibido 1-2 regímenes previos de quimioterapia para la enfermedad metastásica (terapia adyuvante previa completado dentro de los 12 meses de inscripción se consideró 1 régimen previo). Al inicio del estudio (febrero de 2007), los datos sobre la interacción entre el tratamiento estado de mutación KRAS y cetuximab no se conocía y por lo tanto los primeros 7 pacientes no fueron seleccionados por el estado de KRAS; se modificó el protocolo el 17 de julio de 2008, para restringir sólo a los pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje. Los pacientes debían tener enfermedad medible por los Criterios de Evaluación de Respuesta en [28], un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional 0-2, y hematológica adecuada, hepática y renal función de Tumores Sólidos Grupo (RECIST). Los pacientes no podrían haber sido tratados previamente con inhibidores de EGFR antes (irinotecan anteriores se permitió). Los criterios de exclusión incluyeron enfermedad severa no controlada médico o psiquiátrico, otro cáncer dentro de los últimos 3 años (a excepción de células basales limitada o carcinoma de células escamosas de la piel o
In situ
carcinoma de cuello uterino), hipertensión mal controlada (presión arterial & gt; 160 /100 mmHg en medicamentos antihipertensivos), eventos cardíacos clínicamente significativa como el infarto de miocardio o la clasificación de la New York Heart Association de enfermedades del corazón & gt; 2 a menos de 3 meses de entrada en el estudio, antecedentes de arritmia ventricular que era o bien un tratamiento sintomático o requerido, potasio & lt; 4,0 mEq /L a pesar de la administración de suplementos, el calcio sérico (ionizada o ajustado por la albúmina) o magnesio fuera del rango normal a pesar de la suplementación, antecedentes de prolongación del intervalo QTc, como resultado de otra medicación que requirió la interrupción de esa medicación, síndrome de QT largo congénito, primer grado en relación con la muerte súbita inexplicada menores de 40 años de edad, presencia de bloqueo de rama izquierda, QTc con la corrección de Bazett que es imposible de medir o ≥480 ms en el ECG, medicación concomitante que pueda causar la prolongación del QTc inducida torsades de pointes o inducir función de CYP3A4, la falta de integridad física de la parte superior del tracto gastrointestinal o síndrome de malabsorción, diarrea actualmente activo que puede afectar a la capacidad de absorber vandetanib o tolerar la diarrea potencial de los fármacos del estudio, el embarazo o lactancia, activa e incisiones quirúrgicas incompletamente curada.
los pacientes fueron acumulados desde hospital Brigham y de Mujeres, el hospital general de Massachusetts y Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston. El estudio fue aprobado por el Dana-Farber /Centro Junta de Revisión Institucional del Cáncer de Harvard que supervisa los estudios en los tres hospitales. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado
El protocolo para este ensayo y el apoyo lista de verificación CONSORT están disponibles como información de apoyo.; consulte Lista de comprobación S1 y el Protocolo de S1.
Tratamiento
Este fue un ensayo de fase I con una dosis tolerada máxima cohorte expandido (MTD). A lo largo del estudio, se utilizó la dosis estándar de cetuximab (400 mg /m
2 dosis de carga seguido de semana 250 mg /m
2 dosis). Nivel de dosis 1 fue sin irinotecan (vandetanib y cetuximab solamente); todos los niveles de dosis posteriores incluyeron partida irinotecán en el día 15 del tratamiento con 180 mg /m
2 por vía intravenosa cada dos semanas. Los niveles de dosis de 2, 3, y 4 incluyendo vandetanib oral diaria a 100 mg, 200 mg y 300 mg, respectivamente, con cetuximab e irinotecán. Los pacientes fueron incluidos en cada nivel de dosis inicialmente en cohortes de 3. No se permitió la escalada de dosis en el mismo paciente. Si se observan los 3 pacientes tratados con una dosis durante el ciclo 1 sin toxicidad limitante de la dosis, a continuación, un nuevo grupo de 3 pacientes recibió el siguiente nivel de dosis. Si 2 de los 3 pacientes iniciales experimentaron una toxicidad limitante de dosis (DLT), entonces la dosis anterior se consideró la MTD. Si se observó una DLT en uno de los 3 pacientes iniciales, a continuación, 3 pacientes adicionales fueron tratados en ese nivel de dosis. Si ninguno de los 3 pacientes adicionales experimenta un DLT, entonces el siguiente nivel de dosis se administró; de lo contrario, la dosis anterior se consideró la MTD. Diez pacientes fueron tratados en el MTD. TLD se definieron como toxicidades específicas observadas en los primeros 28 días del nivel de dosis 1 y los primeros 35 días de los niveles de dosis de 2-4 (debido a la introducción tardía de irinotecán). Los TLD incluyen grado IV de toxicidad hematológica & gt; 7 días, fiebre y neutropenia, grado III diarrea que conduce a la hospitalización o duradera & gt; 48 horas a pesar de la medicación antidiarreico agresiva, diarrea de grado IV a pesar de la medicación antidiarreico agresiva, vómitos grado IV a pesar óptima antieméticos, grado III o superior toxicidad no hematológicas (excluyendo náuseas, vómitos, diarrea, o alopecia) que duran & gt;. 1 semana, grado 4 de toxicidad de la piel, de grado 3 o superior toxicidades cardiacas o muerte por cualquier causa
Todas las toxicidades fueron clasificados de acuerdo con el Instituto Nacional del cáncer Criterios (NCI) de toxicidad común (CTC) versión 3.0. Las reducciones de dosis para vandetanib dependían de la dosis de partida, con un principio de 100 mg por día y, finalmente, la reducción de la reducción de 100 mg al día de cada dos días. Si se necesitan más reducciones, paciente fue retirado del estudio. Debido a preocupaciones con respecto a la prolongación del intervalo QTc con vandetanib, inicialmente se realizaron electrocardiogramas frecuentes y vandetanib se llevó a cabo para los pacientes, ya sea con un único valor de QTc de 550 ms o mayor incremento único, QTc de 100 ms o mayor respecto al valor basal, o dos mediciones de ECG consecutivos dentro de 48 horas el uno del otro en el que el intervalo QTc medio de electrocardiogramas 3 es mayor que 500, pero menos de 550 ms o el incremento de la media del intervalo QTc inicial es mayor de 60 pero menos de 100. a la espera de tratamiento, se hicieron esfuerzos para repletar electrolitos adecuados y el tratamiento se reanudó una vez QTc resolvió dentro de los 60 ms de la línea de base a una reducción de la dosis. Incrementos adicionales de QTc necesaria la retirada del paciente del estudio. Vandetanib se llevó a cabo para el grado 3 o 4 reacciones cutáneas, así como otros de grado 3 o 4 toxicidades se consideran asociados con la medicación del estudio, con la reanudación una vez que remita a grado 1 o menor toxicidad con una reducción de la dosis. Vandetanib podría celebrarse hasta por 3 semanas.
El cetuximab y modificaciones de la dosis de irinotecan fueron consistentes con otros protocolos [9], [29] y sus etiquetas de los envases individuales.
El tratamiento se continuó hasta que el desarrollo de la enfermedad progresiva por RECIST, toxicidad inaceptable, la revocación del consentimiento, enfermedades intercurrentes que impedía la continuación del tratamiento, o cambios en la condición del paciente que él o la dejó incapaz de continuar fármacos del estudio (a juzgar por el médico tratante).
Respuesta Evaluación
medidas de los tumores basales de la tomografía computarizada se obtuvieron dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento. Los ciclos de tratamiento se definieron en cada 8 semanas. Las visitas de estudio incluyeron la evaluación de la toxicidad, la exploración física, y se llevaron a cabo estudios de laboratorio semanalmente durante el ciclo 1 y luego cada dos semanas durante los ciclos posteriores. Se pidió a los pacientes que lleven un diario de su auto-administración de vandetanib, así como los efectos secundarios de registros diarios; estos diarios fueron revisados en cada visita de estudio. Electrocardiogramas se obtuvieron en la línea base, semana 1, 2, 4, 8 y luego día 1 de cada ciclo subsiguiente.
Repetir formación de imágenes se requiere antes de comienzo de cada ciclo. Evaluación de la respuesta, progresión de la enfermedad y enfermedad estable se basó en los criterios RECIST. [28] exploraciones de confirmación de respondedores se realizaron al menos 4 semanas después de la exploración inicial de la documentación de la reducción.
Se llevaron a cabo estudios de biomarcadores
estudios de biomarcadores exploratorios en los 10 pacientes tratados en el MTD. Las muestras de sangre se recogieron antes de la primera dosis de cualquier terapia en el día 1 y luego en los días 8, 15, 22 de ciclo de 1 a continuación, en el día 1 de cada ciclo subsiguiente. Circulantes angiogénicos biomarcadores inflamatorios y se midieron en el plasma. El análisis se llevó a cabo para la circulación de VEGF, factor de crecimiento placentario (PlGF), receptor de VEGF soluble 1 (sVEGFR1), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), la interleucina (IL) -1β, IL-6, IL-8, factor de necrosis tumoral α (TNFa) utilizando placas multiplex ligados a enzimas (ELISA) de Meso-Escala Descubrimiento (Gaithersburg, MD). derivado de células del estroma y sVEGFR2 factor de 1α (SDF1α) se analizaron de forma similar usando placas de ELISA de R & amp; D System (Minneapolis, MN). Cada muestra se realizó por duplicado.
Análisis estadístico
El objetivo primario de este estudio fue determinar la dosis máxima tolerada y la tolerabilidad de la combinación de vandetanib, cetuximab e irinotecan en pacientes con metástasis cáncer colorrectal refractario a la quimioterapia citotóxica previa. Los objetivos secundarios fueron las determinaciones de la tasa de respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global de esta combinación. Las respuestas fueron determinados por RECIST con un análisis por intención de tratar. [28] La supervivencia libre de progresión (SLP) se define como el tiempo entre el inicio del estudio y la progresión de la enfermedad o la muerte. La supervivencia global (OS) se define como el tiempo entre el inicio del estudio y la muerte y estima por el método de Kaplan-Meier. [30].
Para los biomarcadores circulantes, los datos se informaron como mediana y rango intercuartil y los P-valores fueron determinados mediante la prueba de Wilcoxon exacta emparejado. Ajustamos los valores de p para comparaciones múltiples con el tiempo, utilizando el método de falso descubrimiento tasa de control de Genovese y colegas [31], con pesos proporcionales a la raíz cuadrada del número de datos. coeficientes paramétricos de Kendall de correlación τ
β y la prueba de dos caras de Kendall se utilizaron para cuantificar la correlación de biomarcadores con los criterios del tumor con relación al cambio de tamaño y RECIST y poner a prueba τ
β = 0.
El mejor análisis de la respuesta después de vandetanib con cetuximab e irinotecán limitado a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico confirmado KRAS de tipo salvaje y al menos 1 estudio de imágenes nueva puesta en escena.
a, la distribución de la SSP para todos los pacientes (n = 27) . B, distribución PFS para los pacientes con tumores KRAS nativo confirmados (n = 20). C, distribución PFS para todos los pacientes (n = 27). D, la distribución de la SSP para los pacientes con tumores KRAS nativo confirmados (n = 20).
Resultados
Características de los pacientes
Veintisiete pacientes incluidos en este estudio de fase I de vandetanib en combinación con irinotecán y cetuximab entre marzo de 2007 marzo de 2010 (Figura 1). Las características basales de estos pacientes se resumen en la Tabla 1. La edad media de los pacientes era de 53 años, el 52% eran varones y el 11% eran de raza caucásica otra. Más de la mitad de todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG basal de 1 ó 2 y el 44% había recibido 2 o más terapias anteriores para el cáncer colorrectal metastásico.
Determinación de la dosis máxima tolerada
Cuatro pacientes fueron incluidos en el nivel de dosis 1 (vandetanib 100 mg por día con cetuximab) sin DLT (se añadió un paciente debido a la progresión de la enfermedad sintomática antes del 28 de días del periodo requerido para la detección DLT en uno de los primeros 3 pacientes). Los niveles de dosis 2 y 3 añaden irinotecan a cetuximab y vandetanib (100 mg por día y 200 mg por día, respectivamente) y no se detectaron TLD. Tres pacientes fueron incluidos en el nivel de dosis 2 y 5 fueron matriculados en el nivel de dosis 3, ya que 1 paciente tenía progresión sintomática dentro del período de seguimiento DLT y 2 pacientes se les consintió al mismo tiempo. Al nivel de dosis 4 (es decir, vandetanib 300 mg por día con cetuximab e irinotecán), uno de los 3 primeros pacientes experimentaron una DLT (grado 3 prolongación del intervalo QTc). La cohorte nivel de dosis 4 se amplió a otros 3 pacientes adicionales sin embargo, el segundo paciente experimentó una TDL (diarrea de grado 3). Por lo tanto, el nivel de dosis 4 se consideró demasiado tóxico y MTD se determinó que vandetanib 200 mg por día, irinotecán 180 mg /m
2 por vía intravenosa cada dos semanas y cetuximab 400 mg /m
2 dosis de carga seguido de cetuximab semanal 250 mg /m
2. Diez pacientes fueron tratados en el MTD.
Toxicidad
Veintisiete pacientes fueron evaluados para efectos tóxicos asociados al tratamiento, según el nivel de dosis de tratamiento (Tabla 2). Mientras que el nivel de dosis 4 se suspendió debido a dos pacientes que experimentan TLD protocolo definido, toxicidades generales aparecieron por mayor porcentaje en comparación con los otros niveles de dosis también. Al considerar toda la cohorte, todos los pacientes presentaron algún nivel de una erupción, con un 11% se clasifica como de grado 3. Los cambios electrolíticos eran también muy frecuente (85% de los pacientes), aunque sólo 5 pacientes (19%) experimentaron grado 3 o 4 anomalías , 4 con hypomagnesium y 1 con hipopotasemia. La fatiga se observó en el 78% de los pacientes, aunque todos fueron clasificados como grado 1 ó 2.
Cualquier grado se observó 3 o 4 de toxicidad en el 59% de los pacientes, con todos los pacientes en el nivel de dosis 4 experimentaron al menos una . Además de las alteraciones electrolíticas y erupción cutánea, 8 pacientes (30%) tuvieron grado 3 o 4 diarrea, 3 pacientes (11%) tuvieron neutropenia de grado 3, 1 paciente tenía grado 3 y 1 paciente tenía grado 4 anomalías de la función hepática. Otras toxicidades de grado 3 experimentados por un solo paciente incluyen prurito, dolor abdominal, falta de aire, elevación de creatinina, irritación ocular, la prolongación del intervalo QTc, hipertensión, y alopecia.
eficacia y duración del tratamiento
entre los 27 pacientes incluidos en este estudio de fase I de vandetanib, cetuximab e irinotecán, 24 pacientes fueron evaluables para la respuesta radiográfica (3 fueron retirados del estudio debido a la toxicidad antes de la nueva puesta en escena exploraciones). Entre los 24 pacientes, 12,5% tuvieron una respuesta parcial, el 62,5% tenían enfermedad estable y 25% tenían enfermedad progresiva como mejor respuesta (Figura 2). La mediana de SSA en toda la cohorte de 27 pacientes fue de 3,6 meses (95% intervalo de confianza [IC], 2.2-5.6) y la mediana de SG fue de 9,2 meses (IC del 95%, 4,8-17,4) (Figura 3). Al considerar sólo los 20 pacientes que se sabe que KRAS de tipo salvaje, la mediana de SLP fue de 3,7 meses (IC 95%, 2.2 a 5.7) y la mediana de SG de 9,8 meses (IC del 95%, 4,0-21,0). Cuando los análisis se limitan únicamente a los 15 pacientes tratados en el MTD (incluidos los pacientes tratados a esas dosis durante la fase de determinación de la dosis), la mediana de SLP fue de 5,6 meses (IC del 95%, 1.8 a 6.4) y la mediana de OS 15,5 meses (IC del 95% , 3,2-27,3).
Uso de la intención de tratar los análisis, 15 pacientes (56%) se desprendió del estudio debido a la progresión de la enfermedad. Diez pacientes (37%) interrumpieron el tratamiento debido a la toxicidad. Uno de los pacientes que experimentaron enfermedad estable como mejor respuesta fue sometido a cirugía curativa para las metástasis hepáticas. Por último, un paciente retiró su consentimiento debido a la necesidad de cirugía del tendón de Aquiles
Los análisis exploratorios de plasma biomarcadores
El vandetanib y el tratamiento con cetuximab incrementó la concentración plasmática de PIGF en plasma y la disminución de sVEGFR1 (p & lt; 0,05). (Tabla 3). El aumento en el plasma PIGF se mantuvo después de irinotecán se añadió a vandetanib y cetuximab. En contraste, plasma sVEGFR2, VEGF, bFGF, SDF1α, IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α no cambiaron significativamente en esta cohorte después de vandetanib y cetuximab ni después de la adición de irinotecan en estos pacientes. De todos los biomarcadores, la línea de base (pre-tratamiento) sVEGFR1 inversamente correlacionada con la respuesta evaluada por RECIST (p & lt; 0,05).
Discusión
En este estudio de fase I de pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratados , se determinó que vandetanib oral a 200 mg al día podría combinarse con seguridad con cetuximab semanal y todos los otros irinotecán semana. Según lo definido por el protocolo, a priori, la diarrea y la prolongación del intervalo QTc eran TLD en una mayor dosis de vandetanib. Sin embargo, la actividad de la pauta en el MTD fue más bien modesto y no apreciablemente diferente de los datos históricos de cetuximab e irinotecan en pacientes con KRAS de tipo salvaje
.
El paisaje de tratamiento para el cáncer colorrectal se había cambiado a un ritmo rápido desde el año 1998 y 2006. Antes de 1998, el único fármaco aprobado fue de 5-fluorouracilo. eficacia Sin embargo, en el lapso de menos de una década, dos quimioterapias citotóxicas adicionales (oxaliplatino irinotecán y), dos inhibidores de EGFR (cetuximab y panitunumab) y un anticuerpo monoclonal contra VEGF (bevacizumab) han demostrado en ensayos controlados aleatorios de fase III y se están rutinariamente incorporado en los regímenes para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. A pesar de las mejoras en la supervivencia media de menos de 1 año a más de 2 años en este período de tiempo, la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico seguirán siendo finalmente mueren a causa de su enfermedad. Muchos esfuerzos se están realizando para apuntar nuevas vías importantes para el crecimiento y el potencial metastásico del cáncer colorrectal.
Otra posible estrategia para mejorar la supervivencia del cáncer colorrectal es capitalizar aún más las vías que han tenido algún potencial terapéutico en este enfermedad, EGFR y VEGFR. Cetuximab y panitumumab dirigen el dominio extracelular de EGFR, bloqueando la unión del ligando. experimentos preclínicos apoyan la combinación de anticuerpos monoclonales de EGFR con inhibidores orales de tirosina quinasa de EGFR, con efectos sinérgicos sobre la proliferación y la inducción de la apoptosis, así como la mejora de la inhibición de la fosforilación de moléculas efectoras aguas abajo (por ejemplo, MAPK y Akt). [32], [33] vandetanib es receptor inhibidor de tirosina quinasa con actividad inhibidora frente a EGFR (IC
50 = 500 nM) de la tirosina quinasa. [34], [35] Además, vandetanib inhibe el factor de crecimiento endotelial vascular del receptor-2 (VEGFR-2) (VEGFR-2: IC
50 = 40 nM) y se han reorganizado durante la transfección (RET: IC
50 = 100 nM) la actividad de la tirosina quinasa. [36], [37] vandetanib ha sido aprobado recientemente para el cáncer medular de tiroides avanzado, una enfermedad impulsado por la activación de mutaciones en el protooncogén RET [38], pero también ha mostrado actividad con quimioterapia en el cáncer de pulmón, muy probablemente debido a EGFR y, potencialmente, la inhibición de VEGFR2. [26] Esto apoya la justificación para probar vandetanib con cetuximab como una estrategia única de doble focalización de EGFR dominios extracelulares e intracelulares, así como EGFR y la inhibición combinada VEGFR2.
Este ensayo de fase I de vandetanib, cetuximab e irinotecán fue iniciado antes del descubrimiento de la condición de KRAS como marcador de la actividad cetuximab. [39] El protocolo fue modificado después de los primeros siete pacientes que limiten a los que más probabilidades de beneficiarse de cetuximab e irinotecán. El beneficio esperado de cetuximab e irinotecan en el cáncer colorrectal metastásico segunda línea es la mediana de SLP de 5-5.5 meses y la mediana de SG de 11 meses, a partir de datos retrospectivos de una gran cohorte de 448 pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje, el cáncer colorrectal metastásico previamente tratados tratados con cetuximab más quimioterapia. [40] Mientras que el tamaño de la muestra en esto limita los ensayos actuales intervalos de confianza ajustadas alrededor de las variables de eficacia, no parece ser sensible mejora de PFS o OS con esta combinación.
La falta de eficacia de esta estrategia aumentos dos cuestiones que se han vuelto cada vez más evidente que en otros estudios de inhibidores del VEGF y EGFR. En primer lugar, a diferencia de los anticuerpos, utilizando ITC para la orientación de EGFR (por ejemplo, erlotinib o gefitinib) o VEGFR (por ejemplo, vatalanib, sunitinib, sorafenib y cediranib) ha mostrado resultados decepcionantes en ensayos de TKI en combinación con quimioterapia para el cáncer colorrectal metastásico; [12], [13], [14], [23], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47] Igualmente, todos los ensayos de fase III de agente único TKI han fracasado con la excepción de un ensayo que utiliza regorafenib en la terapia de línea de este último. [15], [16], [45], [48] El fundamento biológico de la actividad limitada de estos pequeños inhibidores moleculares en comparación con los anticuerpos monoclonales contra el mismo receptor no está claro. En segundo lugar, los ensayos de combinación de cetuximab o panitumumab con bevacizumab también han dado lugar a resultados decepcionantes y que se refieren, al menos cuando se ensayan en la terapia de primera línea. [22], [24] Nuestros resultados utilizando un anticuerpo y un TKI para la inhibición de EGFR y VEGF apoya la falta de eficacia de la doble orientación de estas vías en KRAS de tipo salvaje cáncer colorrectal metastásico en comparación con una interacción desconocida entre los anticuerpos monoclonales.
Estos datos decepcionantes no obstante, existe un creciente reconocimiento de que las terapias dirigidas, así como tratamientos citotóxicos, es probable que sólo benefician a los subgrupos de pacientes con un cáncer determinado. Los marcadores moleculares se esperaban para proporcionar un medio para evaluar mejor por adelantado para elegir una terapia para un paciente particular o para permitir una evaluación muy temprana de si un tratamiento tiene el potencial para beneficiar. Hasta la fecha,
KRAS
estado es el único biomarcador predictivo que define la utilidad de la elección del tratamiento en el cáncer colorrectal: mutante
KRAS
pacientes están excluidos del tratamiento con cetuximab. [39] En este ensayo, se exploraron los marcadores plasmáticos de la angiogénesis y la inflamación como marcadores de actividad, así como la evaluación de si la terapia se ha visto afectado en el proceso molecular asumido. En consonancia con la actividad anti-VEGF de vandetanib-y de acuerdo con los datos de los ensayos de otros inhibidores del VEGF en pacientes con carcinoma colorrectal (por ejemplo, bevacizumab) -tratamiento aumentó la concentración plasmática de plasma de PIGF y la disminución sVEGFR1. [27], [49] La probabilidad de una respuesta significativamente mayor con menores niveles plasmáticos de sVEGFR1 al inicio del estudio. Es de destacar que esta correlación inversa entre el tratamiento previo sVEGFR1 (un inhibidor endógeno de VEGF y PlGF) y el resultado se ha visto previamente en pacientes con cáncer rectal después de bevacizumab y quimiorradiación [27], [50], así como después de bevacizumab con quimioterapia en el cáncer de mama y cediranib en el carcinoma hepatocelular (Sara Tolaney y Andrew Zhu, comunicación personal). La concentración plasmática de sVEGFR-2 se ha propuesto anteriormente como un "biomarcador farmacodinámica" para múltiples agentes con anti-VEGFR-2 TKI actividad cuando se utiliza como monoterapia. [27] Sorprendentemente, vandetanib no disminuyeron el plasma sVEGFR2 en esta cohorte. Este resultado puede explicarse por la relativamente débil anti-VEGFR-2 actividad TKI de vandetanib [51], [52] o por su uso en combinación con cetuximab y quimioterapia. Del mismo modo, la mayoría de los agentes anti-VEGF aumentan los niveles de VEGF en plasma, [27] incluyendo vandetanib en pacientes con cáncer de pulmón, [51] mientras que la inhibición del EGFR se cree que disminuir la expresión de VEGF por las células cancerosas. [53] En este ensayo, se encontró una tendencia hacia la disminución de VEGF en plasma después de vandetanib, cetuximab y el tratamiento con irinotecan. Mientras exploratoria, estos resultados sugieren que circula sVEGR1 debe ser probado más como candidato biomarcador predictivo y PIGF debe ser probado como sustancia susceptible de biomarcadores farmacodinámicos selectivo y específico para otras terapias anti-VEGF. Por otro lado, el nivel de citoquinas inflamatorias circulantes no cambió después del tratamiento. En su conjunto, la cinética de biomarcadores sugieren que a pesar de una mínima actividad antitumoral, vandetanib y cetuximab pueden suprimir de manera adecuada objetivo (EGFR y VEGFR2) la actividad en el cáncer colorrectal metastásico.
En conclusión, vandetanib puede combinarse con seguridad con cetuximab y irinotecan. Sin embargo, mientras que el objetivo primario del estudio fue evaluar la seguridad de la combinación, no hay un aumento aparente en la eficacia de esta combinación en comparación con los datos históricos en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratados. [6], [54] A pesar de la aparente falta de eficacia mejorada, nuestros datos sugieren que los biomarcadores de plasma los objetivos previstos pueden haber sido afectados, y podrían beneficiar a un subgrupo de pacientes. Esto sugiere que los estudios futuros deben examinar de escape mecanismo específico para EGFR y la inhibición de VEGFR para diseñar métodos de biología impulsado para mejorar la terapia en el cáncer colorrectal metastásico.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
Lista de verificación CONSORT.
doi: 10.1371 /journal.pone.0038231.s001 gratis (DOC)
Protocolo S1. Protocolo de prueba gratis.
doi: 10.1371 /journal.pone.0038231.s002 gratis (PDF)
Reconocimientos
Los autores desean agradecer a los pacientes y sus familias que accedieron a participar en este ensayo clínico así como el personal del estudio del Instituto de cáncer Dana-Farber, el hospital general de Massachusetts y el Beth Israel Medical Center Deaconness.