Extracto
Este estudio tuvo como objetivo evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la combinación de vinorelbina oral, con erlotinib con el convencional (CSV) y metronómica (MSV) esquemas de dosificación en pacientes con cáncer avanzado de pulmón no microcítico (CPNM).
Métodos
Este fue un estudio abierto, de múltiples fases de escalada de dosis estudio. Una alternancia de fase 3 + 3 Yo diseño se empleó para permitir que cada calendario para inscribirse tres pacientes secuencialmente en cada nivel de dosis. Treinta pacientes con estadio IIIB /IV NSCLC fueron tratados con dosis crecientes de vinorelbina oral, a partir de 40 mg /m
2 el día 1 y 8 en el grupo CSV (N = 16) y de 100 mg /semana en el grupo MSV (N = 14). Erlotinib se administró diariamente por vía oral.
Resultados
La dosis máxima tolerada fue vinorelbina 80 mg /m
2 con erlotinib 100 mg en el grupo CSV y vinorelbina 120 mg /semana con erlotinib 100 mg en el grupo de MSV. Grado 3/4 toxicidades incluyeron neutropenia (N = 2; 13%) e hiponatremia (N = 1; 6%) en el grupo CSV, y neutropenia (N = 5; 36%) en el grupo de MSV. la respuesta objetivo se logró en el 38% y el 29% en los grupos CSV y MSV respectivamente. Vinorelbina coadministración no afectó significativamente la farmacocinética de erlotinib y OSI-420 después de la dosis inicial. Sin embargo, en el estado estacionario, significativamente mayor C
max, mayor C
min e inferior CL /F de erlotinib se observaron con el aumento de niveles de dosis de la vinorelbina en el grupo CSV. Significativamente más alta en el estado estacionario C
min, C
y AUC promedio
ss de erlotinib se observó con el aumento de los niveles de dosis de la vinorelbina en el grupo de MSV.
Conclusiones
la combinación de vinorelbina oral con erlotinib es factible y tolerable en ambos grupos CSV y MSV
prueba de registro
ClinicalTrials.gov NCT00702182
Visto:. Sutiman N, Zhang Z, Tan EH, Ang MK, Tan S-WD, Toh CK, et al. (2016) Estudio de fase I de vinorelbina oral en combinación con erlotinib en avanzado de células no pequeñas del cáncer de pulmón (NSCLC), utilizando dos diferentes horarios. PLoS ONE 11 (5): e0154316. doi: 10.1371 /journal.pone.0154316
Editor: Rafael Rosell, Instituto Catalán de Oncología, ESPAÑA
Recibido: 18 Noviembre 2015; Aceptado: 12 Abril de 2016; Publicado: May 2, 2016
Derechos de Autor © 2016 Sutiman et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por el Consejo Nacional de Investigación médica (NMRC) CSA 040/2012 y NMRC /1231/2009. NS, ZZ y BC son empleados por los Servicios de Salud de Singapur Pte Ltd Las funciones específicas de estos autores se describen en la sección Contribuciones de autor. Los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. NS, ZZ y BC son empleados por los Servicios de Salud de Singapur Pte Ltd esto no afecta a la adherencia de los autores a las políticas de PLoS en los datos y materiales de uso compartido. Autores TEH, AMK, DTSW, TCK, NQS y WTL no tienen intereses en competencia para declarar.
Introducción
cáncer no microcítico de pulmón no microcítico (CPNM) es una de las causas más comunes de cáncer la mortalidad en todo el mundo. La mayoría de los pacientes se diagnostican en estadios avanzados, para el que la mediana de supervivencia con el mejor tratamiento de soporte es de aproximadamente 3-6 meses [1]. El tratamiento sistémico de primera línea para pacientes con NSCLC avanzado consiste en doblete de quimioterapia basada en platino, el beneficio de supervivencia de los cuales ha alcanzado una meseta en aproximadamente 10 meses [2], [3] y con una tasa de respuesta de sólo el 10% en la configuración de salvamento [4], [5].
la vinorelbina es un alcaloide de la vinca semisintético que ejerce sus efectos contra el cáncer inhibiendo el ensamblaje de microtúbulos durante la metafase de la división de las células. En la actualidad, la vinorelbina es aprobada, ya sea como agente único o en combinación con cisplatino para el tratamiento de no resecable, NSCLC avanzado. La disponibilidad de vinorelbina oral ha mejorado la comodidad de su administración. Vinorelbina 60 mg /m
2 y 80 mg /m
2 administrado por vía oral se han demostrado para producir la exposición al fármaco equivalente a 25 mg /m
2 y 30 mg /m
2 de vinorelbina intravenosa, respectivamente [6]. Sin embargo, solo o en combinación con cisplatino, vinorelbina mejora sólo modestamente la supervivencia, y los métodos de tratamiento más eficaces claramente se necesitan para el tratamiento del NSCLC avanzado [7], [8].
El uso del receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR) inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), tales como erlotinib y gefitinib, en el tratamiento del NSCLC avanzado se ha demostrado que mejora notablemente la supervivencia, particularmente en pacientes con
EGFR
-activating mutaciones que son más comunes en los pacientes de origen étnico de Asia [9]. Aditivos o supra-aditivo efectos se han demostrado en la cabeza y las líneas celulares de carcinoma de células escamosas del cuello (CECC) tratados simultáneamente con vinorelbina y EGFR TKI [10]. El uso de vinorelbina en combinación con EGFR TKI, específicamente gefitinib [11], [12] se ha informado, pero estas combinaciones fueron limitados por la mielosupresión significativa. programación óptima de los regímenes de quimioterapia han demostrado ser altamente crítico para maximizar su eficacia clínica y minimizar la toxicidad.
terapia metronómica es una nueva estrategia de dosificación implica la administración frecuente de bajas dosis de quimioterapia durante períodos prolongados de tiempo, y tiene ha demostrado que afecta el ciclismo células endoteliales y inhibir la angiogénesis tumoral, así como inducir la apoptosis [13], incluso en tumores altamente resistentes [14]. Las dosis bajas de programación metronómica de agentes de quimioterapia también se ha demostrado que mejora los perfiles de toxicidad en comparación con los regímenes de dosificación convencionales debido a las dosis más bajas administradas [15].
La vinorelbina tratamiento por el sello normalmente se administra en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. La administración continua de vinorelbina oral de metronómica en tumores sólidos avanzados, administrados tres veces por semana, se ha demostrado que es factible y bien tolerada en dosis de hasta 150 mg por semana [16-19]. Sin embargo, aunque varios ensayos de fase I han definido recientemente, la dosis máxima tolerada (DMT) y la seguridad de vinorelbina metronómica como agente único o en combinación con otros agentes de quimioterapia en pacientes con cáncer avanzado [16-19], vinorelbina metronómica en combinación con erlotinib no ha sido explorado
por lo tanto, el objetivo principal de este estudio fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de vinorelbina oral y erlotinib en dos horarios diferentes:. programación convencional de vinorelbina oral (CSV) dada en los días 1 y 8 cada 21 días, más erlotinib y el horario diario metronómica de vinorelbina oral (MSV) administradas tres veces a la semana más erlotinib diaria. También se evaluaron las tasas de respuesta objetiva de la combinación de vinorelbina oral y erlotinib administrado usando las dos horarios. El objetivo secundario fue determinar las interacciones farmacocinéticas entre estos dos fármacos en ambos esquemas de tratamiento.
Materiales y Métodos
El protocolo para este ensayo, así como el apoyo a lista TENDENCIA están disponibles como información de apoyo ( Protocolo S1 y S1 TENDENCIA Lista de verificación).
Criterios de elegibilidad
Los pacientes de edad superior a 21 años con diagnóstico histológico o citológico demostrado estadio IIIB /IV no resecable o metastásico NSCLC que habían recibido al menos una línea previa de la quimioterapia eran elegibles. Otros criterios clave de inclusión incluyeron Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional & lt; 2, la esperanza de vida de al menos 3 meses y la función del órgano y de médula ósea normal. La quimioterapia previa (≥ 4 semanas antes, ≥ 6 semanas si el régimen incluye BCNU o mitomicina C) o radioterapia (≥ 4 semanas antes) eran aceptables. Se excluyeron los pacientes que habían recibido previamente vinorelbina u oral EGFR TKI, estaban recibiendo ningún otro agente en investigación, tenían metástasis cerebrales degenerativas o con síndrome de mala absorción importante que afecta a la función del tracto gastro-intestinal, no controlados comorbilidades incluyendo sepsis, arritmias, grave herida que no cicatriza , úlcera, fractura de hueso; historia de aloinjerto de órganos, diátesis de sangrado o coagulopatía y en periodo de lactancia o embarazadas. Todos los pacientes en tratamiento concomitante con medicamentos conocidos para inducir o inhibir el citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP1A1, CYP1A2 también fueron excluidos. historia detallada, incluyendo datos demográficos, se recogieron al inicio del estudio. Todos los participantes individuales dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. El estudio fue aprobado por el comité de revisión ética de la Nacional del Cáncer Centro de Singapur (IRB Ref: 2007/430 /B). ClinicalTrials.gov identificador:. NCT00702182
Estudio de diseño em
Este fue un estudio abierto, de un solo centro, la fase de escalada de dosis múltiple que estudio llevado a cabo en el Centro Nacional del Cáncer, Singapur, tal como se representa en el diagrama de flujo CONSORT (Fig 1). vinorelbina oral se inició de acuerdo con 2 horarios diferentes: vinorelbina convencional de programación (CSV) y vinorelbina programación metronómica (MSV) (Tabla 1) dos días antes de iniciar el erlotinib. Se empleó la norma regla "3 + 3" para el aumento de la dosis. Tres pacientes fueron tratados por cohorte. Se empleó una fase alterna Yo diseño, con cada secuencialmente horario que revertirán a cada nivel de dosis. Para el ciclo 1, erlotinib iniciado hace 2 días después de vinorelbina a 100 mg al día. Se permitió la escalada de erlotinib a 150 mg al día si se alcanzó el nivel 5 vinorelbina oral sin ninguna toxicidad limitante de dosis (DLT) que se observa con erlotinib 100 mg al día en cada horario (Tabla 1). Este diseño permitió que para la acumulación acelerada sin comprometer la seguridad. En el brazo CSV, vinorelbina se administró el día 1 y el día 8 de cada ciclo. En el brazo de MSV, vinorelbina se administró en el Día 1, 3, 5 cada semana de cada ciclo (Tabla 1). Cada ciclo duró 21 días con un período de ventana de 7 días.
hematológica TDL se define como neutropenia de grado 4 que dura la duración de más de 7 días, neutropenia febril, anemia de grado 4 o grado 3- 4 trombocitopenia se produce durante el primer ciclo de tratamiento. No hematológica DLT se definió como cualquier grado 3 o 4 toxicidad no hematológica se produce durante el primer ciclo de tratamiento. Cualquier toxicidad que provocan un total de 14 días de retraso de la siguiente dosis también se consideraron TLD. No se permitió la escalada de dosis intra-paciente. La dosis máxima tolerada (MTD) se definió como el nivel de dosis en la que no más de un paciente experimentó DLT con al menos seis pacientes tratados en este nivel de dosis.
Evaluación Evaluación de la enfermedad y respuesta
mediciones de la respuesta de los tumores se determinaron mediante tomografía computarizada evaluación (CT) determinado al inicio del estudio y cada 2 ciclos. Aunque no es un criterio de valoración principal de este estudio, los pacientes con enfermedad medible se evaluaron utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) criterios. La mejor respuesta global fue definida como la mejor respuesta registrada desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad /recurrencia.
Evaluación de la seguridad
Las toxicidades fueron clasificados de acuerdo a los criterios del National Cancer Institute de Terminología Común de Adversos eventos versión 3.0. se consideraron toxicidades estar relacionada con los fármacos del estudio a menos que eran atribuibles a ninguna de progresión subyacente tumor, condición médica concurrente, o medicaciones simultáneas. Valoración de toxicidad se realizó al inicio, cada 2 semanas durante el tratamiento y durante 30 días después de la última dosis de los fármacos del estudio, después de lo cual sólo efectos adversos graves consideradas causalmente relacionada con fueron reportados los fármacos del estudio. Se permitió cualquier paciente que experimentó DLT para continuar el tratamiento con una reducción de la dosis si un nivel de toxicidad resuelto dentro de los 14 días. Si esta paciente experimentó una DLT en el nivel de dosis baja, el tratamiento del estudio se detuvo para ese paciente. Además, si la aparición de una toxicidad clínicamente significativa se consideró que estar relacionado con cualquiera de vinorelbina o erlotinib, que el medicamento del estudio podría interrumpirse en vista de la seguridad del paciente y se le permitió al paciente permanecer en el ensayo sobre la terapia de agente único.
Análisis de Farmacocinética
las muestras de sangre (3 ml) se recogieron a 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas después de la dosis inicial de vinorelbina en el Día 1 . Erlotinib solamente se inició en el día 3 para permitir perfiles PK de vinorelbina solo. También se recogieron muestras de sangre para el análisis PK de erlotinib en el Día 3 a 0 (antes de la dosis), 1, 2, 4, 6, 8, y 24 hr. Se recogieron muestras de sangre en estado de equilibrio para los dos fármacos y metabolito erlotinib, OSI-420 en el Día 10 en los siguientes puntos de tiempo: 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, y 24 hr. El plasma se recogió de inmediato de la sangre y se almacenó a -80 ° C hasta bioanálisis
.
El plasma concentraciones de vinorelbina se cuantificaron utilizando un método modificado sensible cromatografía líquida espectrometría de masas en tándem se informó anteriormente [20]. Brevemente, el método utilizado desproteinización de muestras de plasma con una mezcla de etanol y acetonitrilo, seguido de una cromatografía líquida acoplada a través de una interfaz de electrospray a una espectrometría de masas en tándem en la detección de modo positivo. El límite inferior de cuantificación fue de 250 pg /ml para la vinorelbina. La curva de calibración fue lineal en el intervalo de concentración de 0,5 a 200 ng /ml para la vinorelbina. La intra-día y entre días coeficientes de variación fueron de menos de 15% para la vinorelbina.
Las concentraciones plasmáticas de erlotinib y su principal metabolito, el erlotinib desmetil (OSI-420), también se cuantificaron utilizando un tándem cromatografía líquida método de espectrometría de masas. Brevemente, el método utilizado extracción líquido-líquido de 50 l de muestras de plasma con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (8/2, v /v) seguido de una cromatografía líquida acoplada a través de una interfaz de electrospray a una espectrometría de masas en tándem en detección de modo positivo. La separación cromatográfica se realizó usando una columna C18 (100 mm x 4,6 mm de diámetro interno, 5 micras Thermo Hypurity C18, Thermo Scientific, EE.UU.) con una fase móvil que consiste en acetato de amonio 2 mM: metanol (, v /v 20:80). El límite inferior de cuantificación de erlotinib y OSI-420 fueron de 10,4 y 2,3 ng /ml, respectivamente. La curva de calibración fue lineal en un intervalo de concentración de 10,4 a 2510,8 ng /mL para erlotinib y 2,3 a 562,5 ng /mL para desmetil erlotinib. Los coeficientes intra-día y entre días de variación fueron ambos a menos de 15%. los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante análisis no compartimental con el método trapezoidal lineal utilizando WinNonlin versión 6.3 (Pharsight Corp, Tripos, LP).
Análisis estadístico
Un modelo lineal se aplicó para comparar el PK parámetros entre diferentes grupos de dosis de vinorelbina con GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, EE.UU.). La supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en los grupos de CSV y MSV se evaluaron utilizando GraphPad Prism 6.
valor de P Red de menos de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Características de los pacientes
Treinta pacientes fueron reclutados entre abril de 2008 y marzo de 2011, de los cuales 16 fueron reclutados en el brazo CSV y 14 fueron reclutados en el brazo MSV. Características de los pacientes se muestran en la Tabla 2. Los datos demográficos del paciente en términos de edad, sexo y origen étnico distribución entre los dos grupos fueron comparables. En el brazo de CSV (N = 16), sólo 1 paciente tenía ECOG 0 y los restantes 15 pacientes tenían ECOG 1. La mayoría de los pacientes (N = 11; 69%) tenían adenocarcinoma, con el restante que tiene histología carcinoma de células escamosas (N = 3; 19%) o de otros subtipos histológicos de NSCLC (N = 2; 12%). La mitad de los pacientes (N = 8; 50%) habían recibido radioterapia previa. Todos los pacientes tenían al menos una línea previa de quimioterapia. La mayoría de los pacientes (N = 10; 63%) fueron los no fumadores
En el brazo de MSV, 2 de 14 pacientes (N = 2; 14%). Tenido ECOG 0 y los restantes 12 pacientes tenían ECOG 1. La mayoría de los pacientes (n = 8; 57%) tenían adenocarcinoma, mientras que el 21% (N = 3) cada uno tenía histología de células escamosas o de otro NSCLC. Sólo el 43% (N = 6) de los pacientes habían recibido radioterapia previa, pero similar al brazo CSV, todos los pacientes habían recibido al menos una línea antes de la quimioterapia, y la mayoría (n = 8; 57%) después de haber recibido 2 o más anterior líneas. Al igual que en el brazo CSV, la mayoría de los pacientes (N = 10; 71%) en el grupo MSV fueron los no fumadores
El escalado de dosis y toxicidad
En el brazo CSV, se encuentra ningún TLD. en pacientes tratados con dosis de 1 a 5. un paciente al nivel de dosis 4 ingresó con neutropenia de grado 3, dificultad para respirar y vómitos, pero esto ocurrió después de 4 ciclos y no fue clasificado como un DLT. Un paciente fue reclutado posteriormente y se trató con vinorelbina 80 mg /m
2 en los días 1 y 8 cada 21 días más diaria de 150 mg de erlotinib. Este paciente fue identificada como con grado 4 hiponatremia el día 8 del ciclo 1. El tratamiento se interrumpió y, posteriormente, el paciente había colapso pulmonar no relacionada con los fármacos del estudio del lado izquierdo, un mes después de la resolución de la hiponatremia y transmitido de complicaciones relacionadas con la enfermedad más allá del ciclo 1. no hay más pacientes fueron reclutados en este nivel de dosis debido a la introducción de rutina
EGFR
perfiles de mutación y el tratamiento de primera línea de pacientes con
EGFR mutado
enfermedad hacen aún más el reclutamiento insostenible.
en el brazo de MSV, tres pacientes fueron tratados sin TLD en el nivel de dosis 1. un paciente al nivel de dosis 1 tuvieron neutropenia de grado 3 que no ocurrió en el ciclo 1 del tratamiento y por lo tanto no se clasifica como un DLT. En el nivel de dosis 2, cuatro pacientes fueron tratados inicialmente con ninguna TLD y se acumulen las procedieron a nivel de la dosis 3. Cuatro pacientes fueron tratados en el nivel de dosis 3. El primer paciente tuvo neutropenia de grado 4 con sepsis pero esto ocurrió después del ciclo 2 y no se clasificó como DLT. El segundo paciente fue admitido por neutropenia de grado 4 y desarrolló episodio de NF requiere de granulocitos factor estimulante de colonias, que se consideró DLT. El tercer paciente reclutado tenía neutropenia de grado 3 con fiebre en el día 15 en el ciclo 2 del tratamiento y por lo tanto no se consideró DLT. El próximo paciente incluido fue admitido para el grado 4 neutropenia febril en el día 15 del ciclo 1. Por lo tanto, dos de los cuatro pacientes inscritos en el nivel de dosis 3 tenido TLD. Tres pacientes adicionales fueron inscritos en el nivel de dosis produjo 2. No DLT y de este modo la MTD de vinorelbina en combinación con erlotinib en el brazo de MSV se estableció como vinorelbina 120 mg por semana y erlotinib 100 mg al día en un ciclo de 21 días.
la Tabla 3 enumera todos los eventos adversos que fueron al menos posiblemente relacionados con cualquiera de vinorelbina o erlotinib lo largo de todos los ciclos de tratamiento. Las toxicidades fueron generalmente leves y los acontecimientos adversos más comúnmente observados fueron toxicidades dermatológicas [piel seca, 100% (CSV), 93% (MSV); erupción, el 94% (CSV), 86% (MSV); prurito, 88% (CSV), 86% (MSV)]. erupciones acneiformes, que es un efecto adverso común de erlotinib, era común, pero ninguno estaba por encima de grado 2. Las toxicidades gastrointestinales también eran comunes, con el grado 1 a 2 diarrea que ocurre en el 63% y el 79% de los pacientes en los brazos CSV y MSV, respectivamente . La toxicidad hematológica consistía solamente neutropenia en el brazo CSV, con dos pacientes (13%) el desarrollo de neutropenia de grado 3.
En contraste, grado 3 a 4 de neutropenia fueron más frecuentes en el brazo MSV (36% ). De los cinco pacientes con grado 3 a 4 neutropenia, cuatro pacientes (29%) tuvieron neutropenia febril. En particular, los cuatro de estos pacientes estaban recibiendo la dosis máxima administrada vinorelbina de 140 mg por semana. Otras toxicidades hematológicas en el brazo MSV consistieron en grado 1 a 2 anemia, que se produjo en dos pacientes (14%), y la infección de grado 2 con recuento absoluto de neutrófilos normal, lo que ocurrió en un paciente (7%). Neuropatía y paroniquia eran comunes tanto en los brazos CSV y MSV, pero todos los episodios fueron de grado 1 a 2. La fatiga también era común en ambos brazos, pero sólo un paciente (7%) en el grupo MSV tenido la fatiga grado 3. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento reportados en ninguno de los brazos. S1 tabla y la lista Tabla S2 todas las toxicidades de los niveles de dosis en ambos grupos de tratamiento.
Eficacia
Si bien este estudio no fue diseñado para evaluar la eficacia anti-cáncer, todos los 30 pacientes tuvieron su mejor tasa de respuesta objetiva evaluado al final del tratamiento (Tabla 4). Un total de 6 pacientes (37,5%) en el brazo CSV tuvo una respuesta parcial. Ocho pacientes (50%) tenían enfermedad estable y 2 pacientes (12,5%) progresado. En el brazo de MSV, 4 pacientes (28,6%) tuvieron una respuesta parcial y 5 pacientes (35,7%) tenían enfermedad estable, mientras que otros 5 pacientes (35,7%) progresaron.
Farmacocinética
la farmacocinética de vinorelbina, erlotinib, OSI-420 y se investigaron después de la dosis inicial, así como en estado de equilibrio en todos los pacientes reclutados a la CSV (N = 16) y MSV (N = 14) grupos (Figs 2-4). Se calcularon los parámetros farmacocinéticos después de la primera dosis de la vinorelbina, así como en estado de equilibrio en los grupos de CSV y MSV. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon también para erlotinib y su metabolito OSI-420 después de la dosis inicial de erlotinib en el día 3 y en su estado de equilibrio en los grupos de CSV y MSV.
La media de las curvas de concentración plasmática-tiempo de vinorelbina (a) en el día 1 después de la dosis inicial oral con horario CSV, (B) el día 10 en el estado estacionario después de la dosis oral con horario CSV, (C) en el día 1 después de la dosis oral inicial con el horario de MSV, y (D) en el Día 10 en el estado estacionario después de la dosis oral con horario de MSV.
la media de las curvas de concentración plasmática-tiempo de erlotinib (a) en el día 3 después de la dosis oral inicial con el régimen de dosis de la vinorelbina CSV, (B) de día 10 en el estado estacionario después de la dosis oral con régimen de CSV dosis de la vinorelbina, (C) en el día 3 después de la dosis oral inicial con el régimen MSV dosificación de vinorelbina y (D) el día 10 en el estado estacionario después de la dosis oral con régimen de dosificación MSV de vinorelbina.
plasmática media de las curvas de concentración-tiempo de OSI-420 (a) en el día 3 después de la dosis oral inicial con el régimen de dosificación CSV de vinorelbina, (B) el día 10 en el estado estacionario después de dosis oral con un régimen de dosificación de vinorelbina CSV, (C) en el día 3 después de la dosis oral inicial con el régimen de dosificación de MSV vinorelbina y (D) el día 10 en el estado estacionario después de la dosis oral con régimen de dosificación de MSV vinorelbina.
Después de la primera dosis de erlotinib, la exposición a erlotinib en términos de C
max y AUC
tau no fue significativamente diferente entre los pacientes que recibieron diferentes niveles de dosis de la vinorelbina en ninguno de los grupos CSV ni MSV (
P Hotel & gt; 0,05). Curiosamente, sin embargo, en estado estacionario, se observaron diferencias significativas en el C
max (
P
= 0,03), C
min (
P
= 0,01), CL /F (
P
= 0,02), y la acumulación de factores (
P
= 0,02) de erlotinib entre los diferentes niveles de dosis de la vinorelbina en el grupo CSV. En concreto, observamos las tendencias de mayor C
máximo, superior C
min e inferior CL /F de erlotinib con el aumento de los niveles de dosis de vinorelbina. Del mismo modo, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de erlotinib (C
min, C
promedio, y AUC
ss con
P
-valores de 0,05, 0,04 y 0,04, respectivamente ) entre los diferentes niveles de dosis de la vinorelbina en el grupo de MSV. Del mismo modo para el grupo de MSV, las tendencias hacia una mayor C
min, C
y AUC promedio
ss se observó con el aumento de los niveles de dosis de vinorelbina.
Los parámetros farmacocinéticos de OSI-420, C
max y AUC
tau, después de la primera dosis de erlotinib fueron similares en todos los niveles de dosis de vinorelbina, tanto en los grupos CSV y MSV (
P Hotel & gt; 0,05). En el estado estacionario, sólo el C
min (
P
= 0,03) y la acumulación de factores (
P
= 0,01) de OSI-420 mostró una diferencia estadísticamente significativa entre las diferentes dosis de vinorelbina con el régimen de dosificación CSV, pero no con el régimen de MSV.
post hoc pruebas siguientes utilizó un modelo lineal se utilizó para realizar comparaciones múltiples entre cada grupo de dosis y cualquier otro grupo de dosis. En el estado estacionario de erlotinib, C
max, C
min, C
avg, AUC
ss, factor de acumulación, y CL /F para erlotinib fueron significativamente diferentes en los pacientes que recibieron 40 mg /m
2 y 70 mg /m
2 en el grupo CSV. Para OSI-420 en el estado estacionario, el factor de acumulación es significativamente diferente entre los 40 y 70 mg /m
2 grupos CSV. El C
máximo de erlotinib en el estado estacionario fue significativamente diferente en los pacientes que recibieron 40 y 80 mg /m
2 en el grupo CSV. El C
min, C
promedio, y AUC
ss de erlotinib en el estado estacionario fueron significativamente diferentes entre los pacientes que recibieron 120 mg /semana y 140 mg /semana en el grupo MSV.
Discusión
Este estudio ha demostrado que la combinación de erlotinib y vinorelbina administrada por vía oral, tanto en los horarios CSV y MSV es factible y aceptable en pacientes con CPNM avanzado que previamente había fracasado la quimioterapia estándar. Los MTDs eran vinorelbina 80 mg /m
2 el día 1 y el día 8 con erlotinib 100 mg /día cada 21 días en el grupo CSV y vinorelbina 40 mg los días 1, 3 y 5 a la semana (120 mg /semana) con erlotinib 100 mg /día cada 21 días en el grupo de MSV. El perfil de seguridad de la combinación fue consistente con cada uno de la droga individual, sin toxicidades inesperadas observados durante el estudio.
La combinación de erlotinib y vinorelbina administrada por vía intravenosa en la forma convencional ha sido previamente investigada en otra fase I estudio de Davies et al. [21]. Se informó de un MTD de vinorelbina 25 mg /m
2 administrado por vía intravenosa en los días 1 y 8 con erlotinib 100 mg /día cada 21 días [21]. En contraste con la baja incidencia de toxicidades hematológicas observadas en el grupo CSV en nuestro estudio, los investigadores observaron una alta incidencia de neutropenia de grado 3/4 (50%) y neutropenia febril (25%), que se produjo en los pacientes que recibieron vinorelbina intravenosa 25 mg /m
2 con erlotinib 150 mg. La razón de tal discrepancia no está clara, aunque puede ser debido en parte a la inclusión de los pacientes con grado de actividad más pobre en el estudio de Davies y otros, con el 25% de los pacientes reclutados tienen el carácter de actuación de & lt;.. 80
Además, tanto vinorelbina y erlotinib son sustratos de CYP3A4. Aunque erlotinib no comúnmente causan toxicidades hematológicas, es posible que erlotinib en una dosis mayor de 150 mg puede elevar la exposición sistémica de vinorelbina en comparación con erlotinib en dosis más baja de 100 mg, lo que puede explicar la alta incidencia de toxicidad hematológica en el estudio de Davies et al. [21]. Por desgracia, ya que sólo 1 paciente en el grupo CSV recibir 80 mg /m
2 vinorelbina y 150 mg de erlotinib fue reclutado y ninguno de los pacientes del grupo de MSV recibieron 150 mg de erlotinib, esto podría no ser apoyada por los resultados farmacocinéticos de este estudio.
Varios ensayos han investigado la seguridad y tolerabilidad de vinorelbina metronómica ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes de quimioterapia. Sin embargo, a lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio que investiga la combinación de vinorelbina oral de metronómica con erlotinib en pacientes con CPNM. programación óptima y la dosificación de la quimioterapia han demostrado ser extremadamente importante tanto en términos de seguridad y eficacia. Nuestra intención era, por tanto, para explorar el papel de la combinación de vinorelbina oral administrada de una manera metronómica con erlotinib en pacientes con NSCLC avanzado. Se encontró que la vinorelbina oral de metronómica en dosis de hasta 40 mg tres veces por semana (120 mg /semana) con erlotinib 100 mg /día fue muy bien tolerado, sin TLD informaron.
Sin embargo, todos los cuatro pacientes que recibieron vinorelbina dosis más alta de 140 mg /semana con erlotinib 100 mg /día experimentaron neutropenia de grado 3/4 fiebre, dos de los cuales fueron considerados TLD. Estos resultados estaban en contraste con los indicados por Pallis et al. y Briasoulis et al., que informó de que la administración de vinorelbina oral de dosis de hasta 60 mg cada dos días y 50 mg tres veces por semana en cada ciclo, respectivamente, se caracterizó por toxicidades aceptables [17], [22]. Por otra parte, Pallis et al. llevado a cabo el estudio en pacientes que reciben vinorelbina oral en combinación con cisplatino, mientras Briasoulis et al. llevó a cabo un estudio en el que vinorelbina se administró como monoterapia [17], [22]. Una posible explicación para la toxicidad hematológica observada en este nivel de dosis (vinorelbina 140 mg /semana más erlotinib 100 mg /día) en nuestro estudio, pero no otros podrían deberse a la farmacocinética alterada de vinorelbina en estado de equilibrio cuando se administra junto con erlotinib, tanto de los cuales son sustratos del CYP3A4. De hecho, la exposición a la vinorelbina en el ciclo 1 en pacientes con neutropenia de grado 3/4 demostró ser más altos que los que no experimentaron neutropenia en el grupo de MSV. Sin embargo, esta tendencia no alcanzó significación estadística de lograr, posiblemente debido al tamaño pequeño de la muestra en este estudio
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A pesar de que la co-administración de vinorelbina, ya sea con el régimen de dosificación CSV o MSV no tuvo ningún efecto significativo sobre el parámetros de PK de erlotinib y OSI-420 después de la dosis inicial, la co-administración de vinorelbina en los parámetros de PK grupo CSV afectadas de erlotinib, así como el metabolito, OSI-420 en el estado estacionario. Del mismo modo, la co-administración de vinorelbina con los parámetros de PK régimen de dosificación MSV afectadas de erlotinib en el estado estacionario. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la exposición al erlotinib en pacientes que desarrollaron diarrea, que se ha asociado con altos niveles de exposición a erlotinib, que en aquellos que no desarrollaron diarrea.
Aunque no es un End-primaria punto, también se evaluó la eficacia de esta combinación de fármacos en los grupos de CSV y MSV. Curiosamente, los pacientes en el grupo de CSV mostraron una mejor respuesta del tumor que los del grupo de MSV. Aunque sería prematuro concluir sobre la base de los resultados de este estudio solo, dada la escasez de datos y la naturaleza de los estudios de fase I, es posible que las concentraciones plasmáticas máximas de vinorelbina tienen que llegar a ciertos umbrales terapéuticos por sus actividades anti-tumorales sean efectiva, que no podría conseguirse con dosis bajas de dosificación metronómica. No obstante, de acuerdo con los datos alentadores obtenidos por otros investigadores sobre la eficacia contra el cáncer de vinorelbina metronómica en varios tipos de cáncer [16], [17], [22], [23], la tasa de respuesta global en el grupo MSV en este estudio fue del 29%, con la mediana de la SLP de 7,5 meses y la mediana de SG de 11,0 meses. Estos resultados fueron comparables a los de Del Conte et al. que evaluó la tolerabilidad y eficacia de la monoterapia vinorelbina metronómica en pacientes con cáncer de pulmón [24].