grupo transversal de cortesía Resumen
Antecedentes
1 de reparación por escisión (ERCC1) es un elemento esencial componente del sistema de reparación por escisión de nucleótidos que es responsable de reparar el ADN dañado. variaciones genéticas funcionales en el
ERCC1
gen pueden alterar la capacidad de reparación del ADN y modular el riesgo de cáncer. Los papeles putativos de
ERCC1
polimorfismos de genes en la susceptibilidad al cáncer de pulmón han sido ampliamente investigados. Sin embargo, los resultados siguen siendo controvertidos
Objetivos
Se realizó un meta-análisis actualizado para explorar si el riesgo de cáncer de pulmón podría atribuirse a la siguiente
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polimorfismos:. Rs11615 ( T & gt; C), rs3212986 (C & gt; A), rs3212961 (A & gt; C), rs3212948 (G & gt; C), rs2298881 (C & gt;. A): perfil
Métodos
Varias bases de datos principales ( MEDLINE, EMBASE y Scopus) y la base de datos Chinese Biomedical se realizaron búsquedas de estudios elegibles. odds ratio bruto (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron para medir la fuerza de las asociaciones.
Resultados
Se incluyeron dieciséis estudios con 10.106 casos y 13.238 controles en este meta- análisis. OR agrupados de 11 estudios elegibles (8.215 casos frente a 11.402 controles) sugirieron una asociación significativa de
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rs11615 con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (homocigotos: CC frente a TT, o CI = 1,24, 95%: 1.04- 1,48,
P
= 0,02). Sin embargo, esta asociación fue desproporcionadamente impulsado por un solo estudio. La eliminación de ese estudio llevó a asociación nula. Por otra parte, los análisis iniciales sugirieron que
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rs11615 ejerce un efecto más profundo en la susceptibilidad de los no fumadores al cáncer de pulmón que la de los fumadores. Por otra parte, se encontró asociación estadísticamente significativas entre restante
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polimorfismos de interés y el riesgo de cáncer de pulmón, a excepción de la variación rs3212948 (heterocigoto: CG vs.GG, OR = 0,78, IC del 95%: 0,67 hasta 0,90,
P = 0,001
; dominante:. CG /CC vs.GG, OR = 0,79 IC del 95%: 0,69-0,91,
P = 0,001
)
Conclusión
en general, este meta-análisis sugiere que
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rs3212948 G & gt; C, pero no en otros, es un polimorfismo del riesgo asociado a cáncer de pulmón. Con cuidado, los estudios con muestra de gran tamaño que implican diferente origen étnico, el tabaquismo diseñado, y se necesitan tipos de cáncer para validar estos hallazgos
Visto:. Zhu J, Hua RX, Jiang J, Zhao LQ, Sun X, Luan J, et al. (2014) Estudios de asociación de
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polimorfismos con cáncer de pulmón Susceptibilidad: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 9 (5): e97616. doi: 10.1371 /journal.pone.0097616
Editor: Ralf Krahe, Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos de América
Recibido: 18 de diciembre de 2013; Aceptado: April 21, 2014; Publicado: 19-may 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue apoyado por una beca (1252HQ016) financiado por el Departamento de Educación de Heilongjiang de China y una subvención financiado por el hospital de cáncer de la Universidad médica de Harbin. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
ha quedado claro que la susceptibilidad a la enfermedad varía de un individuo a otro. Algunas características hereditarias que dan forma a los efectos de la exposición del medio ambiente pueden contribuir a las susceptibilidades variables entre las personas. Fumar altamente aumenta el riesgo de cáncer de pulmón con hasta 20 pliegues, ya que muchos carcinógenos en el humo del cigarrillo pueden ser convertidos en metabolitos reactivos en el cuerpo humano. Estos productos reactivos (por ejemplo, derivados de epóxido de diol de hidrocarburos aromáticos policíclicos) pueden potencialmente dañar el ADN celular y provocar la formación de aductos de ADN mediante la unión o la oxidación covalente. Los aductos resultantes son cancerígenos y pueden bloquear la transcripción de genes críticos o resultar en mutaciones en puntos calientes [1]. Sin embargo, sólo una parte de los fumadores de cigarrillos y las víctimas del humo de segunda mano desarrollar cáncer de pulmón en su vida, lo que puede atribuirse en parte al hecho de que los sistemas de reparación del ADN (por ejemplo, la reparación por escisión de nucleótidos) pueden eliminar eficazmente lesión del ADN y restaurar la integridad genómica . Se ha sugerido que la capacidad de reparación del ADN es esencial en la protección de personas de cigarrillo carcinogénesis relacionadas con el humo [2], [3]. El sistema de reparación por escisión de nucleótidos (NER) es responsable de la reparación de diversas lesiones del ADN, tales como aductos voluminosos, enlaces cruzados, daño oxidativo del ADN, dímeros de timidina y daños alquilante. Las variaciones genéticas en los genes de reparación del ADN pueden alterar la capacidad de reparación del ADN y modular el riesgo de cáncer en el huésped. reparación por escisión de grupo cruzada gratuito 1 (ERCC1) es una proteína crítica en la vía NER. Típicamente, ERCC1 se une XPF endonucleasa (también conocido como ERCC4) para formar endonucleasa heterodimérica (XPF-ERCC1), que escinde el extremo 5 'del ADN en el sitio dañado. compleja XPF-ERCC1 también participa en la recombinación homóloga y la reparación de los entrecruzamientos entre cadenas. Por lo tanto, los polimorfismos funcionales en el
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gen que comprometen la capacidad de reparación del ADN puede ser un factor de riesgo potencial para los cánceres de tabaco inducida. Por lo tanto, las asociaciones potenciales entre los
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polimorfismos de genes y el riesgo de cáncer han provocado un gran interés. Debido a la falta de polimorfismo de nucleótido único no sinónimos (SNP) en la región codificante de la
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gen, la mayoría de los estudios se han centrado en el rs3212986 (3'UTR C8092A) y rs11615 sinónimos (exón 4) T19007C polimorfismos , que se cree que influyen en la estabilidad de transcripción y los niveles de ARNm [4], [5], respectivamente. Se han realizado numerosos estudios sobre este tipo de temas en las últimas décadas, pero los resultados siguen siendo controvertidas. conclusiones contradictorias varios metaanálisis también se han producido [6] - [8]. En los últimos tiempos, han surgido más estudios de casos y controles con respecto a estos temas. Aparte de esos dos
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variantes, asociaciones comunes de los otros tres
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polimorfismos (rs3212961 (17677A & gt; C), rs3212948 G & gt; C, y rs2298881 C & gt; A) con el riesgo de cáncer de pulmón tienen también ganado cada vez más atención. Por lo tanto, se realizó este meta-análisis actualizado de volver a evaluar las asociaciones de los primeros dos polimorfismos comunes en el
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de genes y el cáncer de pulmón de riesgo, y explorar la influencia de los otros tres polimorfismos de predisposición al cáncer de pulmón.
Materiales y Métodos
publicación de búsqueda
Una búsqueda sistemática de la literatura en todo el MEDLINE, EMBASE y Scopus se llevó a cabo con el uso de los siguientes términos de búsqueda: "
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o reparación por escisión transversal de cortesía grupo 1 "," la reparación del ADN "," polimorfismo o variante o variación "y" cáncer de pulmón o tumor o carcinoma o neoplasia ". Publicaciones escritas en chino También se realizaron búsquedas en la base de datos china Biomédica (CBM) (http://cbmwww.imicams.ae.cn/cbmbin) (1978-) para aumentar la cobertura de nuestro estudio actual mediante la combinación de las terminologías: "
"," polimorfismo "y" cáncer de pulmón "en chino ERCC1
. Además, las referencias de los artículos de investigación o de revisión obtenidos sobre este tema fueron revisados manualmente para identificar estudios adicionales elegibles. Búsqueda de publicaciones se inició el 12 de octubre de 2013, y la última búsqueda se realizó el 15 de noviembre de 2013.
Selección de los estudios elegibles
Los estudios seleccionados deben cumplir los siguientes criterios de inclusión: 1) Los estudios que investigan cualquier tipo o mixtos tipos de cáncer de pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC): adenocarcinoma, carcinoma epidermoide y carcinoma de células grandes, etc.), independientemente de la condición de fumador; 2) estudios de investigación originales escritos en Inglés o chino, 3) de casos y controles, de casos y controles anidados, o estudio de cohorte, y 4) información suficiente para calcular odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC). Los criterios de exclusión fueron: 1) Los datos duplicados, 2), abstracta informe del caso, comentario, revisión y redacción, 3) la falta de suficientes datos de genotipos, y estudios 4) que involucran sujetos con antecedentes familiares o disposición propensa al cáncer. En el caso de estudios con sujetos que se solapan, se eligió la última y /o mayor estudio. Estudios en los que las frecuencias genotípicas del grupo de control se apartaron de Hardy-Weinberg (HWE) se excluyó del análisis final, a menos que hubiera una prueba más de la validación de HWE de otro
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polimorfismos.
extracción de datos
La extracción de información se llevó a cabo individualmente por dos investigadores (Zhu JH y Hua RX) de cada estudio elegible. La información principal consta primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, la fuente de los controles (es decir, basado en la población o en los hospitales), método de genotipificación, el número de casos y controles, genotipo cuenta de cinco
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polimorfismos de casos y controles, y las principales conclusiones. En el caso de que los estudios incluyeron sujetos de diferentes grupos étnicos, se obtuvieron los datos por separado para cada grupo étnico y etiquetados como de raza caucásica o asiática.
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análisis de la expresión génica basada en la
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variante genotipos
La plausibilidad biológica de nuestros resultados se investigó mediante la correlación respectiva
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genotipos del polimorfismo y los correspondientes
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los niveles de expresión de ARNm en 270 líneas celulares linfoblásticas. Genotipo datos de
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polimorfismos y
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información de la expresión de ARNm fueron recuperados de HapMap sitio web (http://www.hapmap.org) y la herramienta en línea SNPexp (http: //app3.titan .uio.no /BIOTOOLS /help.php? app = snpexp), respectivamente. Estos recursos facilitan a los investigadores a determinar la correlación de los genotipos HapMap en una región genómica de interés y los niveles de expresión de genes [9]. La fase internacional HapMap (II + III) de liberación#28 conjunto de datos contiene datos de genotipo de 3,96 millones de polimorfismos de 270 individuos de cuatro poblaciones en todo el mundo [CEU: 90 residentes de Utah con ascendencia de Europa del norte y el oeste; CHB: 45 sin relación chinos Han en Beijing; JPT: 45 sin relación japonés en Tokio; Riales: 90 Yoruba en Ibadan, Nigeria] [10]. Los datos de expresión de mRNA se obtuvieron a partir de los mismos 270 individuos. (Expresión génica variación, http:. //www.sanger Ac.uk/resources/software/genevar/)
Métodos Estadísticos
odds ratio crudo (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) se utiliza para acceder a la asociación entre cada uno de los cinco
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polimorfismos y el riesgo de cáncer de pulmón. Letras V y W representan variantes y alelos silvestres de cada polimorfismo. Diferentes modelos genéticos fueron adoptadas durante la estimación del riesgo: homocigóticos (VV vs WW), heterocigotos (WV vs. WW), recesivo (VV vs Virginia Occidental /WW), y la dominante (VV /WV vs. WW) modelo. Un
Q basada chi-cuadrado-
-test fue utilizado para comprobar la hipótesis de heterogeneidad. Un
P-
valor de & gt; 0,10 para la prueba Q sugieren la ausencia de heterogeneidad entre los estudios, y luego el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [11] se adoptaría; de lo contrario, el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [12] se llevaría a cabo. Se utilizó la prueba Z para determinar la importancia de la OR agrupado. El gráfico en embudo fue creado para probar el sesgo de publicación. En resumen, el error estándar de log (OR) de cada investigación se representó frente a su log (OR), y la asimetría del gráfico en embudo se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger [13]. Además, se utilizó un análisis de sensibilidad para determinar la estabilidad del resultado, es decir, un estudio individual se excluyó a la vez, y luego se volvieron a calcular las estimaciones de riesgo para examinar el efecto de un solo estudio sobre las RUP agrupados. Hardy-Weinberg (HWE) en el grupo de control para cada
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polimorfismo se comprobó mediante la prueba de chi-cuadrado de bondad de ajuste de Pearson. t de prueba y análisis de varianza de prueba de Student se utilizaron para evaluar las diferencias en los niveles relativos de expresión de ARNm entre los diferentes grupos de genotipos. Todos los análisis se realizaron utilizando STATA versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) y SAS versión 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Todos los análisis estadísticos fueron de dos caras, y
P
. & Lt; 0,05 fue considerado significativo
Resultados
Características de los estudios
Búsqueda bibliográfica produjo inicialmente 129 artículos. Después de analizar y revisar los artículos para la elegibilidad del estudio, 113 artículos fueron excluidos debido a los artículos de revisión o estudios de casos y controles no, solapada, los participantes no haber presentado datos de distribución del genotipo, y otras razones descritas anteriormente [14] (Figura 1). Por ejemplo, entre los 15 estudios relativos a
polimorfismo ERCC1
rs11615 [4], [15] - [28]., 5 fueron reportados por Yin JY
et al
[18], [25 ] - [28], en el que se recogieron muestras en el mismo instituto, hospital del cáncer de Liaoning. Uno de ellos [25] no era un estudio de casos y controles y por lo tanto se excluyó. Con el fin de evitar la repetición de la toma de muestras, se optó por uno [18] en el resto de 4 estudios [18], [26] - [28], que tiene el tamaño de la muestra más grande y también se ha publicado más recientemente. En última instancia, 16 estudios [4], [5], [15] - [24], [28] - [31], con 10.106 casos y 13.238 controles fueron escogidos para este meta-análisis (Figura 1). De los 16 estudios resultantes, 9 fueron realizados en población china, y 7 en población caucásica. Todos los estudios informaron la asociación entre al menos un
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polimorfismo de interés y el riesgo de cáncer de pulmón. Los estudios, la inspección de las asociaciones entre múltiples
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variaciones y cáncer de pulmón de riesgo genético se dividieron en varios sub-estudios, cada uno de los cuales abarcaron el análisis de polimorfismo de un solo. Genotipado en estos 16 estudios se llevó a cabo a través de diferentes métodos, detalles de los cuales se enumeran en la Tabla 1. En general, el metanálisis actual contenía 11 estudios para rs11615 [4], [15] - [24], 6 para rs3212986 [4] , [15], [16], [20], [22], [31], 4 para rs3212961 [4], [16], [28], [30], 3 para rs3212948 [5], [29] , [30], y 4 para rs2298881 [20], [22], [28], [29] polimorfismos, respectivamente. La mayor parte de estos estudios en cuestión todos los tipos de cáncer de pulmón entre los fumadores y los no fumadores, a excepción de dos. Un estudio llevado a cabo por Zienolddiny
et al
. [4] centrado en NSCLC en los fumadores y ex fumadores, mientras que el otro por Yin
et al
. [17] investigaron solamente adenocarcinoma en los no fumadores
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rs11615 (T & gt; C). Polimorfismo
En el meta-análisis de 11 estudios con 8.215 casos y 11.402 controles, el OR agrupado para la asociación entre el
ERCC1
rs11615 polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón fue estadísticamente significativa (homocigotos: CC frente a TT, o CI = 1,24, 95%: 1,04 a 1,48,
P
= 0,02) con moderada heterogeneidad entre los estudios (
me
2
= 22,8%,
P
= 0,01) (Figura 2A). El análisis estratificado por el origen étnico o la fuente del control detectó ninguna asociación notables entre cualquier subgrupo (es decir, de Asia frente a poblaciones caucásicas, hospitales, con un frente basado en la población). Hemos eliminado a continuación un estudio a la hora de explorar la fuente de heterogeneidad. Se encontró que la exclusión del estudio por Zienolddiny
et al
. [4] reducido el
Me
2
valor a 11,3% (
P = 0,338
), y luego la significación de la asociación ya no existía (Tabla 2). Este estudio representa sólo el 7,31% del peso de la meta-análisis. Estos resultados sugieren que este estudio dicta la heterogeneidad entre-estudio, e impulsa la asociación riesgo observado inicialmente. Al revisar cuidadosamente el estudio de Zienolddiny, se encontró que este estudio se llevó a cabo entre los fumadores. Los sujetos en ambos grupos de casos y controles eran fumadores actuales o ex fumadores que han dejado de fumar durante menos de 5 años. En particular, la media de cigarrillos por día durante años de fumar fueron 15,6 ± 8,3 y 14,8 ± 6,3 40,4 ± 12,1 y 42,3 ± 7,9 años en los casos y controles, respectivamente. Estos criterios de inclusión conducido a una frecuencia menor alelo (MAF) de 0,46 en este estudio que se desvió de MAF de alrededor de 0,60 en la población caucásica. Por lo tanto, el recluta de los sujetos con larga historia de tabaquismo podría ser el principal factor que representa la heterogeneidad.
A, Diagrama de bosque de riesgo de cáncer de pulmón asociado con el
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rs11615 polimorfismo de un homocigotos modelo. B, Diagrama de bosque de riesgo de cáncer de pulmón asociado con el
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rs11615 polimorfismo en los análisis estratificados por el consumo de tabaco. Se muestran los diagramas de modelo de heterocigotos. SMK, fumador; NSMK, no fumador. La estimación de OR y su IC del 95% se representan con una caja y una línea horizontal para cada estudio; ◊ representa OR agrupados y su IC del 95%.
Además, cuatro de las once publicaciones, entre ellas seis estudios (1.151 casos y 1.084 controles) informaron genotipo distribuciones de polimorfismo rs11615 para los fumadores y no fumadores . Con esta información adicional en base a la condición de fumador, análisis estratificados por el consumo de tabaco mostraron que la asociación del polimorfismo rs11615 con el riesgo de cáncer de pulmón fue más fuerte en los no fumadores que en no fumadores (homocigotos, OR (IC del 95%): 2,39 (1,47-3,88 ) 2,16 (1,41-3,30); heterocigóticos, 2,39 (1.44-3.95) /1.77 (1.21-2.60); dominante, 2,40 (1.49-3.85) /1.94 (1.36-2.79)), sin heterogeneidad significativa (Figura 2B, Tabla 2 )
ERCC1
rs3212986 C & gt;. Un polimorfismo
para investigar la asociación de
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polimorfismo rs3212986 con los riesgos de cáncer de pulmón, 6 estudios elegibles con 6.639 casos y 8.630 controles se agruparon para el análisis [4], [15], [16], [20], [22], [31]. No se encontró asociación significativa (homocigotos, AA frente a CC, OR = 1,00, IC del 95%: 0,88 a 1,14; heterocigóticos, AC frente a CC, OR = 0,97, IC del 95%: 0,91 a 1,04;, AA /CA dominante frente a CC, O IC = 0,97, 95%: 0,91 a 1,04, recesiva, AA frente a CC /CA, OR = 1,01; IC del 95%: 0,89 a 1,15) (Figura 3, Tabla 2). En el estudio de Kang
et al
. [31], la distribución de genotipos en el grupo de control no siguió HWE. Este estudio se incluyó en el análisis final, ya que la eliminación de no alterar cualitativamente la asociación. Por otra parte, ninguna asociación significativa fue revelado, ya sea en el asiático o el subgrupo de raza caucásica (Tabla 2).
A, Diagrama de bosque de riesgo de cáncer de pulmón asociado con el
ERCC1
polimorfismo rs3212986. Se demostró la trama del modelo dominante. B, Diagrama de bosque de riesgo de cáncer de pulmón asociado con el
ERCC1
rs3212948 polimorfismo. Se demostró la trama del modelo dominante. C, Diagrama de bosque de riesgo de cáncer de pulmón asociado con el
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polimorfismo rs2298881. Se muestra la trama de modelo dominante
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rs3212961 A & gt;. C polimorfismo
Hasta la fecha, cuatro estudios elegibles que investigan el papel de los
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rs3212961 en el riesgo de cáncer de pulmón estaban disponibles [4], [16], [28], [30]. Estos estudios abarcan 1.770 casos y 1.830 controles. El análisis agrupado no proporcionó evidencia estadística para una asociación significativa de
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polimorfismo rs3212961 con el riesgo de cáncer de pulmón en general (homocigotos: CC AA frente, OR = 0,87, IC del 95%: 0,71 a 1,07; heterocigóticos: AC frente a AA , OR = 0,92, IC del 95%: 0,77 a 1,11, dominante, CA /CC AA frente, OR = 0,90, IC del 95%: 0,76 a 1,07, y el modelo recesivo, CC versus un AA /CA 0.91 IC del 95%: 0,79 a 1,06 ) sin sustancial heterogeneidad entre los estudios (Tabla 2). Debido al pequeño número relativo y una pequeña heterogeneidad de los estudios disponibles, no se realizó un análisis de sensibilidad sobre este polimorfismo
ERCC1
3.212.948 G & gt;. C polimorfismo
Un tagSNP
ERCC1
3.212.948 G & gt; C, lo que representa una variación genética común en la región codificante de la atención
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gen [5], ha recibido cada vez más. Se identificaron tres estudios elegibles con 1.537 casos y 1.835 controles [5], [29], [30]. Se encontró que esta variación que se asociaron significativamente con la disminución del riesgo de cáncer de pulmón (heterocigoto: CG frente GG, o CI = 0,78, 95%: 0,67 a 0,90,
P = 0,001
; dominante: CG /CC versus un GG, OR = 0,79, IC del 95%:. 0,69-0,91,
P = 0,001
) sin heterogeneidad evidente (Figura 3B, Tabla 2)
ERCC1
rs2298881 C & gt; A polimorfismo
Cuatro estudios elegibles con 4.653 casos y 6.921 controles fueron adquiridos para evaluar la asociación de otro
ERCC1
rs2298881 tagSNP con cáncer de pulmón [20], [22], [28], [29 ]. Los OR agrupados globales se calcularon como se indica a continuación: homocigotos: AA frente a CC OR = 1,11, IC del 95%: 0,91 a 1,36,
P = 0,288
; heterocigóticos: OR = 1,03, IC del 95%: 0,94 a 1,13,
P
= 0,53; dominante: AC /AA frente a CC, OR = 1,04, IC del 95%: 0,95 a 1,13),
P
= 0,41; recesiva: OR = 1,10, IC del 95%: 0,91 a 1,32,
P = 0,322
. Las estimaciones de riesgo sugieren que
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rs2298881 no es un polimorfismo riesgo asociado de cáncer de pulmón (Figura 3C, Tabla 2).
análisis de sensibilidad
Como se mencionó anteriormente, el estudio por Zienolddiny
et al
. [4] fue eliminado del análisis final de
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rs11615 polimorfismo. Posteriormente, el análisis mostró que influencia omitiendo cualquier otro estudio esencialmente no alteró los resultados, lo que confirma la estabilidad de este meta-análisis. A continuación, se realizó el mismo análisis para
ERCC1
polimorfismo rs3212986, y la asociación se mantuvo sin cambios, lo que sugiere que este análisis combinado también es estable.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para detectar el sesgo de publicación del metanálisis. Las formas del gráfico de embudo para el
ERCC1
rs11615 polimorfismo parecían simétrica bajo todos los modelos (Figura 4). No obstante, la prueba de Egger bajo modelos de homocigotos y dominantes fueron significativas (
P = 0,03 para
CC frente a TT,
P = 0,03 para
TC /CC frente a TT,
P =
0,06 para TC vs TT,
P = 0,28 para
CC vs TC /TT). El sesgo de publicación no alteró la conclusión, ya que los resultados en todos los modelos de comparación inequívocamente sugirieron que el OR agrupado para la asociación no fue estadísticamente significativa. Por otra parte, no se detectó sesgo de publicación para las asociaciones de polimorfismo rs3212986 con el riesgo de cáncer de pulmón (Figura 4), lo cual fue confirmado por la prueba de Egger (
P = 0,55
para AA vs CC,
P
= 0,16 para CA vs. CC,
P = 0,08
para CA /CC AA vs, y
P = 0,73
para AA contra CA /CC).
se ha encontrado ningún sesgo de publicación significativo. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Tamaño de cada punto es proporcional a su peso.
Correlación entre los genotipos de
ERCC1
polimorfismos y la expresión del ARNm
Se pensaba que
ERCC1
rs3212986 y rs11615 pueden afectar a la estabilidad y la transcripción de los niveles de ARNm, respectivamente [4], [5]. Sin embargo, nuestros resultados no revelaron ninguna asociación significativa entre cualquiera de los polimorfismos y el riesgo de cáncer de pulmón. Como se publicó anteriormente [14], [32], se utilizó la información del HapMap y una herramienta en línea para estimar SNPexp, además, si los niveles de expresión de
ERCC1 Versión taquigráfica correlato con los genotipos de estos dos polimorfismos. temas dados en nuestro meta-análisis fueron de poblaciones chinos y caucásicos, hemos realizado análisis de la correlación de CHB (chino), CEU (Europeo), y una combinación de estas dos poblaciones, respectivamente. Información sobre el genotipo del polimorfismo rs11615 y el correspondiente
ERCC1
la expresión del ARNm estaba disponible para 32 CC (GG), 55 TC (AG) y 37 individuos TT (AA). Para
ERCC1
polimorfismo rs3212986, había 6 AA, AC 48, y 70 portadores de CC con los datos de expresión (Figura 5). A pesar de que los niveles de expresión de
ERCC1 Versión taquigráfica mostraron una tendencia a la disminución del tipo de ancho (TT) para el genotipo homocigoto variante (CC) del polimorfismo en la población rs11615 CHB, la diferencia no alcanzó significación estadística. En general, no hubo diferencia significativa en
ERCC1
niveles de transcripción de expresión entre los diferentes genotipos del polimorfismo rs11615 en CHB, CEU, y las poblaciones combinada en todos los modelos genéticos. Del mismo modo, el genotipo de
ERCC1
polimorfismo rs3212986 no parece estar correlacionada con el nivel de expresión del ARNm de
ERCC1
gen, tampoco. El efecto de
ERCC1
polimorfismo rs3212948 en
ERCC1
la expresión de genes también se exploró ya se sugirió a asociarse con un menor riesgo de cáncer de pulmón. Los resultados indicaron que rs3212948 estaba relacionada con la disminución de los niveles de expresión de la
ERCC1
gen en CHB, pero una mayor expresión en CEU. . (Modelo recesivo: CEU:
P = 0,0433
; CHB:
P = 0,0538
) (Figura S1) guía empresas
Discusión
La acumulación No se han realizado estudios sobre las asociaciones entre
ERCC1
polimorfismos y el riesgo de cáncer de pulmón, pero dado resultados contradictorios. El meta-análisis actual examinó si cinco más comúnmente estudiados
ERCC1
polimorfismos (rs11615, rs3212986, rs3212961, rs3212948, rs2298881 y) se asociaron con el riesgo de cáncer de pulmón. Asociación entre
ERCC1
rs11615 o polimorfismo rs3212986 y el riesgo de cáncer de pulmón es aparentemente biológicamente digna de aprobación, ya que estos dos polimorfismos se han pensado para alterar la estabilidad y la transcripción de los niveles de ARNm [4], [5], respectivamente. Sin embargo, los resultados extraídos del metanálisis actual no apoyaron dicha asociación. Inicialmente, el meta-análisis indicó una asociación significativa de la
ERCC1
polimorfismo rs11615 con cáncer de pulmón en el marco del modelo de homocigotos con moderada correspondiente heterogeneidad entre los estudios (
Me
2
= 22,8% ,
P
= 0,01). No obstante, el análisis de la influencia dio a conocer que la asociación surgió principalmente de un estudio realizado por Zienolddiny y colegas [4], lo que representa sólo el 7,31% de peso en el conjunto de meta-análisis. Por otra parte, este meta-análisis indica que no hay asociación estadísticamente significativa entre el
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rs3212986 polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón.
Recientemente, varios metaanálisis han informado conclusión contradictorias con respecto a la asociación entre el
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rs11615 polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón [6] - [8]. Inicialmente, un análisis estratificado que involucra 4 estudios de 2.279 casos y 2.808 controles en un meta-análisis sugiere ninguna asociación entre el polimorfismo de este riesgo y cáncer de pulmón [7]. Cao
et al
. analizadas un total de 7 estudios [4], [15], [16], [19], [21], [24], [26] con 3.810 casos /4.332 controles y se encontró resultados similares. Recientemente, Zhang
et al
. mostró pruebas contradictorias, cuya meta-análisis se centra en la contribución de los
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polimorfismos en el riesgo de cáncer en general. El análisis estratificado con 9 estudios [4], [15] - [17], [19], [21], [23], [24], [26], [27] de 4.652 casos y 5.164 controles demostró que
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rs11615, pero no rs3212986 polimorfismo aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón.
En comparación con estos metanálisis anteriores, el presente estudio tiene varias características únicas en relación con el polimorfismo rs11615. En primer lugar, tres nuevos estudios [18], [20], [22] publicaron en 2012 que contiene 3.780 casos y 6.081 controles se incluyeron en el análisis actual. En segundo lugar, dos estudios [26], [27] que se han incorporado en el metanálisis de Zhang fueron excluidos del análisis actual [6]. Durante la revisión exhaustiva de fuentes bibliográficas, cuatro artículos realizados por Yin
et al
. [18], [26] - [28] en el mismo hospital parecían cumplir con los criterios de selección. Para eliminar la posibilidad de que las muestras podrían ser utilizados repetidamente en estos estudios, terminamos manteniendo sólo un estudio, que tenía el tamaño de la muestra más grande, y fue publicado más recientemente. En tercer lugar, el estudio de Zienolddiny
et al
. [4] fue eliminado del análisis final debido a su contribución desproporcionada con respecto a las estimaciones de riesgo y entre-heterogeneidad. En cuarto lugar, los datos disponibles fueron estratificados y analizados en función del estado de tabaquismo de los participantes del estudio. Nuestro resultado preliminar sugiere que la asociación entre
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rs11615 y el riesgo de cáncer de pulmón podría ser más fuerte en los no fumadores que en los fumadores, que puede estar en conformidad con el concepto de la susceptibilidad genética indican que los individuos con predisposición al cáncer tienden a desarrollar cáncer cuando se sufre de baja dosis de exposición peligrosos (por ejemplo, el humo de segunda mano). Sin embargo, debido al tamaño de la muestra relativamente pequeña y el sesgo de selección, este resultado debe interpretarse con precaución. En quinto lugar, si se compara con la última meta-análisis relativo
polimorfismo ERCC1
rs11615 [6], el tamaño de las muestras en este meta-análisis casi se duplicó. Por otra parte, De conformidad con el metanálisis anteriores [6], [8], este análisis confirmó que el polimorfismo rs3212986 se aplica efecto nulo sobre el riesgo de cáncer de pulmón. Por otra parte, se encontró que las correlaciones de
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rs11615 o polimorfismo rs3212986 con los correspondientes
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los niveles de expresión de mRNA fueron negativos. Estos resultados proporcionan evidencia que respalda nuestras conclusiones de que estos dos
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polimorfismos no se asociaron con la susceptibilidad al cáncer de pulmón.
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polimorfismo rs3212961 también ha sido bien caracterizado. Con 4 estudios (1.770 casos y 1.830 controles), este meta-análisis demostró ninguna asociación entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. También se evaluó dos adicionales
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marcado SNPs (rs3212948 y rs2298881). Las estimaciones de riesgo sugieren que
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rs3212948 es una variante genética asociada a la protección en el cáncer de pulmón, mientras que no se encontró asociación de rs2298881. Para nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis que estima las asociaciones de
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rs3212961, rs3212948 y rs2298881 polimorfismos con el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, el análisis de correlación entre los genotipos de los polimorfismos rs3212948 y la expresión de ARNm no estaba de acuerdo con el estudio de asociación. Resultados para la correlación sugirieron que rs3212948 podría disminuir los niveles de expresión de la
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gen en CHB, pero aumentar la expresión en el CEU (modelo recesivo: CEU:
P = 0,0433
; CHB:
P = 0,0538
). En general, hay una correlación significativa se encontró en CHB combinado y la población CEU. Hay varias razones que pueden ayudar a explicar la discrepancia: 1) el número de estudios disponibles para rs3212948 era muy pocos, y meta-análisis con que se necesitan más estudios para validar nuestros hallazgos en la asociación. 2) con sólo tres estudios, no fue posible realizar análisis de la estratificación eficiente por la etnicidad para investigar la asociación entre rs3212948 y el riesgo de cáncer de pulmón en ninguno de los grupos chinos o caucásica. Sin embargo, los resultados transmiten información importante: 1)
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rs3212948 polimorfismo puede influir en la expresión de ARNm y 2) el efecto sobre la expresión del ARNm es dependiente de la etnicidad.