Extracto
La RMN no siempre reflejan la respuesta del tumor después de la quimioterapia. Por lo tanto, es necesario explorar parámetros adicionales para evaluar con mayor precisión la respuesta del tumor para la determinación clínica posterior sobre radioterapia o cirugía radical. Una cohorte de formación y una cohorte de validación externa se utilizaron para examinar el rendimiento predictivo de SCC-AG para evaluar la respuesta del tumor a partir hospital docente de la Universidad Médica de Harbin. El estudio incluyó a 397 mujeres con SCC (edad: 28-73 años). Los pacientes reclutados consecutivamente entre agosto de 2008 y enero de 2010 (n = 205) fueron utilizados como cohorte de formación. Los pacientes de forma consecutiva en entre febrero de 2010 y mayo de 2011 (n = 192) fueron utilizados como cohorte de validación. Un análisis de regresión multivariante de los datos de la cohorte de formación indicó que el nivel de SCC-ag sérico es un factor independiente de la quimioterapia neoadyuvante respuesta (NACT). El análisis de los datos de la cohorte de validación sugirió que la respuesta de la quimioterapia se podría predecir con mayor precisión por SCC-ag que por resonancia magnética (MRI) (sensibilidad (Se): 0,944 vs 0,794, especificidad (Sp): 0,727 vs 0,636; valor predictivo positivo (VPP): 0,869 vs 0,806; valor predictivo negativo (VPN): 0,873 vs 0,618; el área bajo la curva ROC (AUC): 0,898 vs 0,734). La combinación de SCC-ag con la RM fue más potente que la RM solo (Se: 0,952 vs 0,794; Sp: 0,833 vs 0,636; PPV: 0,916 vs 0,806; VAN: 0,902 vs 0,618; AUC: 0,950 vs 0,734). Nuestro estudio indica que el nivel SCC-ag suero es una medida sensible y fiable para evaluar la respuesta del cáncer de cuello de útero a la quimioterapia. El uso de SCC-AG en combinación con los hallazgos de resonancia magnética mejora aún más la capacidad de predicción
Visto:. Yin M, Hou Y, Zhang T, C Cui, Zhou X, Sol M, et al. (2013) Evaluación de la respuesta a la quimioterapia con suero de carcinoma de células escamosas nivel de antígeno en el cáncer cervical Pacientes: Un estudio de cohorte prospectivo. PLoS ONE 8 (1): e54969. doi: 10.1371 /journal.pone.0054969
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal
Recibido: 27 Agosto, 2012; Aceptado: 18 de diciembre de 2012; Publicado: 22 Enero 2013
Derechos de Autor © 2013 Yin et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (SNCF 81172453 y 81172767), Fondo de Innovación Wu Liande Juvenil (WLD-QN1105) y el tumor del hospital de la Universidad médica de Harbin Fondo (JJZ2011-08).
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La quimioterapia neoadyuvante (NACT) podría crear oportunidades para la resección curativa de los tumores inicialmente no resecables [1] - [4]. . Sin embargo, aproximadamente 30% de los pacientes con cáncer cervical escamoso (SCC) son no responden a la quimioterapia [5], [6]. Para los pacientes que no responden a la quimioterapia neoadyuvante, intento de extirpar el tumor con cirugía podría ser desastroso.
La RM es el estándar de oro para evaluar la respuesta del tumor a la quimioterapia. Para los pacientes de cáncer de cuello uterino que reciben quimioterapia neoadyuvante, resultados de la RM se utilizan para determinar la elegibilidad de los pacientes para la resección posterior [7] - [9]. La RM es propenso a resultados falsos positivos, es decir, el tumor parece estar disminuido de tamaño en imágenes de resonancia magnética, pero en realidad no ha cambiado o incluso han aumentado de tamaño basado en el examen patológico post-quirúrgica, o resultados falsos negativos, por ejemplo, en pacientes "sin enfermedad residual" a juzgar por las imágenes de resonancia magnética, el examen histológico detectó lesiones que midieron & gt; 1 cm de 8% del caso [10]. Integrado
18 F-FDG tomografía por emisión de positrones /tomografía computarizada (PET-FDG /TC) mejora la precisión de la evaluación del volumen del tumor después de la quimioterapia [11]. El gasto, sin embargo, ha limitado su uso, especialmente en los países en desarrollo.
El antígeno de carcinoma de células escamosas (SCC-AG), que sirve como marcador serológico para el cáncer cervical de células escamosas, es un sub-fracción de el antígeno tumoral TA-4, que es una glicoproteína de 48 kDa que primero se aisló por Kato y Torigoe [12]. Se informa sobre este antígeno a estar estrechamente relacionada con la estadificación clínica o la propagación del tumor, así como la respuesta del tumor de la enfermedad escamosas avanzado a la radiación o la quimioterapia [13] - [15] y se puede utilizar para predecir la supervivencia y la recurrencia tumoral en el seguimiento -up periodo [16] - [20].
en el presente estudio, se examinó la sensibilidad y fiabilidad de la utilización de nivel SCC-ag suero para evaluar la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer de cuello uterino. El estudio incluyó una cohorte de 205 sujetos de formación y una cohorte de validación externa de 192 sujetos. Un modelo al azar forestal se utilizó para probar la hipótesis de que el nivel de SCC-AG en combinación con resonancia magnética mejora la evaluación de la respuesta a la quimioterapia.
Materiales y Métodos
Criterios de inclusión
los pacientes se inscribieron en este estudio si satisfacen todos los siguientes criterios de inclusión: 1) un diagnóstico de la etapa IB2-IIB SCC (clasificación FIGO); 2) sin histerectomía previa, radioterapia pélvica, quimioterapia sistémica o contraindicaciones médicas a la quimioterapia. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado por escrito. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional. Todos los pacientes recibieron tratamiento NACT después de la disección radical, y se sometieron a exámenes de resonancia magnética y SCC-ag. NACT régimen consistió en tres ciclos de paclitaxel y carboplatino tratamiento. En el primer día de cada ciclo, los pacientes recibieron paclitaxel a 150 mg /m
2 por vía intravenosa (IV) en un período de 3 horas más carboplatino (área bajo la curva de suero de concentración-tiempo: 5) durante un período de 30 minutos . La presión sanguínea, ECG y la saturación de oxígeno en sangre se monitorizaron durante la infusión. Ciclos fueron separadas por 3 semanas.
Formación y validación cohortes
La cohorte de entrenamiento incluye todos los pacientes con un diagnóstico de la etapa IB2-IIB SCC entre agosto de 2008 y enero de 2010. La cohorte de validación incluyeron todos los pacientes diagnosticados con estadio IB2-IIB SCC entre febrero de 2010 y mayo de 2011.
Imagen de resonancia magnética
Todos los pacientes fueron sometidos a escáneres de IRM en la visita inicial usando una máquina de resonancia magnética de 1,5 T NVI /CVI (GE, Waukesha, Wisconsin, EE.UU.) con una bobina de conjunto torso estándar por etapas. Una resonancia magnética adicional se llevó a cabo tras la finalización de NACT. En pocas palabras, un T1 y centrifugado rápido en T2 adquisición de eco sagital se obtuvo con un campo de 24 × 24 cm de visión (FOV), un tiempo de eco (TE) de 97,6 cm, y un tiempo de repetición (TR) de 1600 ms. Rebanadas (4 mm) fueron adquiridas con 1-mm brecha utilizando una matriz de 256 × 256. La exploración osciló entre las crestas ilíacas a la sínfisis del pubis. Con base en la vista sagital, cortes axiales se obtuvieron a través del tumor mediante una rápida recuperación de espín rápido secuencia de eco potenciada en T2 con un campo de visión de 32 × 32 cm, un TE /TR de 83.6 /4520 ms, rodajas de 3 mm (sin brecha ) y una matriz de 256 × 256
.
una vez que el tumor estaba totalmente visualizado, imágenes potenciadas en difusión (DWI) fueron adquiridos en planos sagital y axial recta (previsto en la exploración sagital en T2) y centrados a través de la medio del tumor por medio de una secuencia de imágenes de tensor de difusión basada en epi. La secuencia basada en epi se limita a cortes axiales rectas. Todos los cortes fueron adquiridas con una × 40 cm FOV 40, un grosor de corte de 2 mm, una TR /TE de 6800 ms /70 ms, y una matriz de 160 × 256. Los datos fueron adquiridos con un
b
valor de 1000. Se obtuvo el valor de ADC a partir de imágenes de tensor de difusión en cada rebanada.
Clínica de Evaluación de Respuesta y Análisis de Imágenes
La respuesta clínica se evaluó usando los criterios de RECISR para tumores sólidos (versión 1.1) 0.9 la respuesta completa (CR) se definió como la desaparición completa de todas las lesiones; respuesta parcial (PR) se definió como al menos una disminución del 30% en la suma del diámetro más grande (LD) de las lesiones específicas; enfermedad estable (SD) se definió como no se produce retroceso que se clasificó como RP ni suficiente aumento que se clasificó como enfermedad progresiva (EP); y PD se definió como al menos un aumento del 20% en la suma de la DL de las lesiones diana. La respuesta global fue definida como CR además PR. Se evaluó la respuesta clínica basada en la única imagen. Las imágenes fueron evaluadas por dos radiólogos experimentados conscientes del diagnóstico y tratamiento del paciente, pero no los resultados de otras modalidades de imagen. Tras la discrepancia entre las dos lecturas, tercera radiólogo experimentado, independiente sirve como el árbitro final. Representante de resonancia magnética y DWI de un paciente de 55 años de edad se muestran en la Figura 1.
(A) - (C): pretratamiento axial (A) y sagital (B) RM convencional y las imágenes de RM de difusión ponderada imagen (C). (D) - (F): axial preoperatorio (D) y sagital (E) Las imágenes de RM convencionales y la imagen de RM de difusión ponderada (F). Los círculos rojos en (B) - (F) indican el mayor pretratamiento y la lesión preoperatorio medido en diferentes planos y el uso de diferentes técnicas de resonancia magnética
SCC-ag Ensayo
sérica en ayunas. se recogieron muestras por duplicado en la visita inicial y tras la finalización de NACT. nivel de SCC-AG se midió usando un kit de inmunoensayo enzimático de micropartículas IMx SCC-ag (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL).
Evaluación patológica
Todos los especímenes retirados por la cirugía se sometieron a análisis patológico que incluyó la medición macroscópica del tamaño de la lesión y la determinación microscópica de los límites de la lesión sobre la base de tejido congelado.
Análisis estadístico
se presentaron datos categóricos se describen como conteos de frecuencia y porcentajes, y los datos cuantitativos como media ± desviación estándar (). Las comparaciones entre las características clinopathological, por ejemplo, la estadificación de la FIGO, la metástasis de los ganglios linfáticos y la diferenciación entre pacientes que responden y no responden, se llevan a cabo utilizando
Pearson
's prueba de chi-cuadrado. Se utilizó el análisis de Bland-Altman para evaluar el acuerdo entre los exámenes de resonancia magnética y los hallazgos patológicos y la trama de Bland-Altman fue utilizado para visualizar este acuerdo [21] - [23]. Se realizaron análisis de regresión logística univariante y multivariante para determinar si el nivel de SCC-AG fue un factor independiente en la evaluación de la selva aleatoria respuesta NACT análisis (RF) [24] - [27] se llevó a cabo en la cohorte de validación para verificar la predictivo rendimiento y comparar la precisión de la evaluación de resultados de la RM en combinación con SCC-AG frente a los resultados del MRI o nivel de SCC por sí solos. La sensibilidad (Se), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP), el valor predictivo negativo (VPN), y el área bajo la curva de funcionamiento del receptor (AUC) se calcularon utilizando los resultados patológicos como patrón de referencia
.
Todo análisis estadísticos se realizaron utilizando SAS versión 9.1.3 (SAS, Cary, Carolina del Norte), con la excepción de análisis de bosque aleatorio (R versión 2.12).
Resultados
Características demográficas y clínicas
Entre agosto de 2008 y octubre de 2010, se inscribieron 446 sujetos. Entre éstos, 397 pacientes recibieron NACT seguida de cirugía radical (Figura 2). Los datos demográficos y clínicos se resumen en la Tabla 1. Las características basales fueron comparables entre los grupos de datos, con la excepción de la etapa FIGO en la cohorte de validación. Aunque la cohorte de formación tenía muchas metástasis de ganglios linfáticos positivos más, no hay ninguna diferencia fue significativamente estadística (
p = 0,0515
).
Acuerdo entre los datos de resonancia magnética y la posquirúrgica Patológica hallazgos
el gráfico de Bland-Altman se utiliza para visualizar el acuerdo entre el tratamiento previo o posterior al tratamiento de RMN y el hallazgo patológico posquirúrgico. En el gráfico de Bland-Altman, el límite de acuerdo era la diferencia aceptablemente máxima de resonancia magnética y los resultados patológicos postquirúrgicos, conocida desde el punto de vista clínico, aproximadamente 10 mm. El análisis de Bland-Altman mostró que el tamaño del tumor medido por el pretratamiento de resonancia magnética y la patología posquirúrgica mostró buen acuerdo (Figura 3A) ya que el 95% parcelas se encuentra en los límites, mientras que aproximadamente el 40% de las parcelas estaban fuera de los límites de acuerdo (Figura 3B ), lo que indica un mal acuerdo en el tamaño del tumor después del tratamiento medido por resonancia magnética y exámenes patológicos postquirúrgicos resultados
(a) de Bland y Altman parcela de tamaño del tumor se mide mediante un examen de resonancia magnética de pretratamiento y los resultados patológicos postquirúrgicos.; 95% parcelas están dentro de los límites de acuerdo (0 ± 10 mm), lo que indica una buena concordancia entre los resultados de pretratamiento de resonancia magnética y la medición patológico posquirúrgico. (B) de Bland y Altman del tamaño del tumor medido por resonancia magnética después del tratamiento y la patología posquirúrgica; Casi el 40% parcelas están fuera de los límites de acuerdo (0 ± 10 mm), lo que indica un pobre acuerdo entre el post-tratamiento de resonancia magnética y la patología posquirúrgica, es decir, los resultados después del tratamiento de MRI pueden no estar en el lugar de la medición patológico posquirúrgico.
Nivel SCC-AG y la respuesta a NACT
como se ha mencionado anteriormente (véase la Introducción), SCC-ag está estrechamente relacionada con la extensión de la enfermedad, así como la respuesta al tratamiento y se puede utilizar para predecir la supervivencia y la recurrencia del tumor durante el período de seguimiento. Sin embargo, a nuestro entender, se realizaron pocos estudios para investigar el papel de SCC-AG en el ejercicio de evaluación de respuesta a la quimioterapia. Por lo tanto, tratamos de evaluar si el nivel sérico SCC-ag midió antes y después NACT puede ser un parámetro para la evaluación de la respuesta tumoral. En este estudio, los 30, 50, y 70% disminuciones en los niveles de SCC-ag fueron elegidos como puntos de corte para categorizar los niveles continua pre y post-tratamiento SCC-ag y averiguar la correlación entre el nivel de SCC-AG y respuesta a la quimioterapia en de una manera más clara. regresión logística univariante y multivariante análisis de la evaluación de la respuesta de la quimioterapia basada en los resultados de la RM o niveles de SCC-ag solo se muestra en la Tabla 2. La media y la mediana de pre-tratamiento y el tamaño del tumor después del tratamiento, así como la gama con el porcentaje de disminución SCC-AG se presenta en la Tabla 3. Ambos hallazgos de la RM y el nivel de SCC-ag son factores independientes para la respuesta a la quimioterapia y el porcentaje de resonancia magnética examen y disminuir el nivel de SCC-ag correlación positiva con la respuesta a la quimioterapia. A partir de la regresión logística multivariante, se encontró que el porcentaje de resonancia magnética por encima del 30% aumentan la probabilidad de respuesta a la quimioterapia para pacientes por 10,28 veces en comparación con el 30% o menos. El porcentaje de SCC-ag a disminuir después de la quimioterapia superior a 30, 50, 70% de aumento de la posibilidad de respuesta a la quimioterapia por 3.62, 31.70, 75.26 veces en comparación con el porcentaje de disminución por debajo del 30%, respectivamente.
validación
el análisis de los datos de la cohorte de validación utilizando un modelo de bosque aleatorio demostró que la respuesta a la quimioterapia se podría predecir con mayor precisión por SCC-ag que por resonancia magnética en la Tabla 4 (se: 0,944 vs 0,794; Sp: 0,727 frente a 0,636; PPV: 0,869 vs 0,806; VAN: 0,873 vs 0,618; AUC: 0,898 vs 0,734). La combinación de SCC-ag con la RM fue más potente que la RM solo (Se: 0,952 vs 0,794; Sp: 0,833 vs 0,636; PPV: 0,916 vs 0,806; VAN: 0,902 vs 0,618; AUC: 0,950 vs 0,734). La Figura 4 presenta las AUC empíricos y suaves para la cohorte de validación externa con la RM, más SCC-AG, la resonancia magnética y SCC-ag solo.
resonancia magnética en combinación con suero SCC-AG frente a la resonancia magnética o SCC-ag solo, respectivamente.
Discusión
El estudio reveló una buena concordancia de los hallazgos patológicos post-quirúrgicos con los hallazgos de resonancia magnética antes de, pero no después de NACT. Los posibles factores que contribuyeron a la mala acuerdo después de la quimioterapia incluyen la necrosis, formación de granulomas, degeneración hialina, pequeñas lesiones y la inflamación en las lesiones objeto de estudio después del tratamiento. La RM de difusión ponderada (DW-RM) podría mejorar la precisión, pero sólo en grado limitado [28], [29].
Suero SCC-AG, que es uno de los biomarcadores más comunes de cáncer de cuello uterino, se ha utilizado para controlar la recurrencia de la enfermedad. Pocos estudios, sin embargo, han investigado el papel de los niveles de SCC-ag en la evaluación de la respuesta en pacientes NACT SCC. Hashimoto et al investigó el papel de SCC-ag como un biomarcador de respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer cervical metastático e informó que los pacientes con una reducción en los niveles de SCC-AG de suero pueden ser sensibles a la quimioterapia [30] y Kim et al demostrar que existe una correlación lineal entre el porcentaje de disminución de la SCC-AG y al del tumor de volumen en pacientes con cáncer de cuello uterino [31], que son consistentes con nuestros resultados. Además, también demuestra que la exactitud del porcentaje de SCC-ag disminuir solo en la evaluación de la respuesta de la quimioterapia es mejor que la de la RM solo, y el nivel de SCC-AG, junto con el examen de resonancia magnética es más potente que la RM solo. Además, Reesink-Peter et al. informó recientemente de que en el cáncer de cuello uterino en etapa temprana, el nivel de SCC-ag suero es la estimación preoperatoria más refinada de la probabilidad de adyuvante raditotherapy [32]. nivel SCC puede ser útil en la evaluación de SCC primarios y recurrentes de cuello uterino a la radiación y la quimioterapia [15], Ohara et al encontraron que posradioterapia SCC-ag se puede utilizar para predecir reccurence tumor y no es útil para la respuesta de la evaluación de la radioterapia [33]. En el presente estudio, no hemos mencionado la relación entre la respuesta de la radioterapia o la metástasis y disminuir por ciento de nivel de SCC-AG, que necesita ser más estudiado.
Los valores de ADC de los datos DW-MRI en cada evaluación (Tabla 5) no difirió entre los pacientes que no responden y sensibles, lo que sugiere el valor limitado de DW-RM.
En teoría, los resultados de este estudio podrían ser extrapolados razonablemente que todos los tumores malignos que se originan a partir de tejido escamoso. Tal especulación, sin embargo, requiere amplios estudios en el futuro.
En conclusión, nuestro estudio indica que el nivel de SCC-ag suero es una medida sensible y fiable para evaluar la respuesta a la quimioterapia del cáncer de cuello de útero. El uso de SCC-AG en combinación con los hallazgos de resonancia magnética mejora aún más la capacidad de predicción. evaluación de la respuesta de la quimioterapia puede beneficiarse de este biomarcador en suero y ayudar a los oncólogos para tomar la decisión óptima para pacientes con cáncer de cuello uterino.
Reconocimientos
Nos gustaría dar las gracias a todos los revisores por su valiosa contribución y la retroalimentación constructiva .