Extracto

Antecedentes

Los objetivos de este estudio fueron para investigar si los marcadores hematológicos preoperatorios, la proporción de neutrófilos de los linfocitos (NLR) o la relación de las plaquetas de linfocitos (PLR) son indicadores de pronóstico y desarrollar un modelo de estratificación novela riesgo de no pequeñas células de cáncer de pulmón pN0 (NSCLC).



Se realizó un análisis retrospectivo de 400 pacientes consecutivos con NSCLC pN0. los valores de pronóstico se evaluaron por Cox modelo de riesgo proporcional análisis y los pacientes fueron estratificados de acuerdo a los riesgos relativos para la supervivencia de los pacientes.

Resultados

Durante el seguimiento, 117 pacientes tuvieron recurrencia del cáncer, y 86 pacientes murieron. En el análisis univariante, la edad, el género, el estado de humo y el tamaño del tumor, así como del CMB, NEU, LYM, PLR y NLR se asociaron significativamente con el pronóstico de los pacientes. En el análisis multivariado, la edad, el tamaño del tumor y NLR fueron predictores independientes de la supervivencia global de los pacientes (p = 0,024, 0,001, y 0,002, respectivamente). PLR no se asoció con la supervivencia de los pacientes en el análisis multivariante. Los pacientes fueron estratificados en 3 grupos de riesgo y las diferencias entre los grupos fueron significativas según la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global (p = 0,000 y 0,000, respectivamente).

Conclusiones

Nos confirmó que NLR otra PLR que era un factor pronóstico independiente. Combinación de NLR, la edad y el tamaño del tumor podría estratificar a los pacientes con CPNM pN0 en 3 grupos de riesgo y nos ha permitido desarrollar un nuevo modelo de estratificación del riesgo

Visto:. Zhang T, Jiang Y, X Qu, Shen H, Liu Q , Du J (2014) Evaluación de marcadores hematológicos preoperatorios como factores pronósticos y establecimiento de nuevas estratificación del riesgo en resecado pN0 no de células pequeñas de cáncer de pulmón. PLoS ONE 9 (10): e111494. doi: 10.1371 /journal.pone.0111494

Editor: Chunxue Bai, medicina pulmonar, China

Recibido: 31 de julio de 2014; Aceptado: September 29, 2014; Publicado: 31 Octubre 2014

Derechos de Autor © 2014 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y

Financiación:. El trabajo fue apoyado por el Provincial de Ciencia y Tecnología de Planificación del Desarrollo de Shandong (2011GGH21819), Provincial de Ciencia y Tecnología de Planificación del Desarrollo de Shandong (2012G0021836) y Fundación provincial de Ciencias Naturales de Shandong (ZR2011HM077). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

tumor asociado inflamación e inmunología se ha demostrado que desempeñan papeles críticos en el desarrollo y la progresión de diversos cánceres, facilitando la transformación de células malignas, la promoción de la proliferación de células de cáncer y la invasión, y que influyen en la respuesta del tumor a terapias integrales [1], [2]. Vínculos se habían establecido a través del aumento del riesgo de malignidad pulmonar que existía en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la tuberculosis pulmonar. La inflamación crónica del pulmón se indica tanto un factor etiológico importante y proceso de respuesta al cáncer de pulmón [3]. Como indicadores de proceso inflamatorio-inmunológica sistémica, nuevos marcadores que incluyen proteínas plasmáticas C reactiva, la puntuación pronóstica de Glasgow (GPS), el CMB absoluta (glóbulos blancos) contar o componentes WBC y PLT (plaquetas) conde había sido investigada como marcadores pronósticos y predictivos en diversos tipos de cáncer [3], [4]. El tratamiento previo de elevación absoluta NEU (neutrófilos) o recuento de glóbulos blancos y la disminución de recuento (linfocitos) absoluta LYM habían sido sugeridos como factores pronósticos independientes para la supervivencia desfavorable en pacientes con NSCLC [5]. Sin embargo, los recuentos de células hematológicas podrían variar en diversas condiciones fisiológicas y patológicas. Recientemente, la relación de neutrófilos de los linfocitos (NLR), como un nuevo marcador inflamatorio-inmunológica sistémica para el pronóstico era superior debido a la estabilidad de NLR en comparación con otros parámetros de células hematológicas. Un alto NLR había sido mostrado con mayor mortalidad en diversas poblaciones de cáncer, incluidos los pacientes con cáncer de pulmón, colorrectal, de mama, de estómago, de páncreas y de vejiga [6] - [13]. Más recientemente, se informó de la relación de las plaquetas de linfocitos (PLR) para tener un papel similar en la predicción de la mortalidad por cáncer en comparación con el de NLR. Los estudios han indicado que los pacientes que tenían PLR≥200 tenían significativamente más cortos supervivencia libre de progresión y global que aquellos con PLR & lt; 200 en pacientes con cáncer epitelial de ovario [14]. PLR fue un mejor factor pronóstico de supervivencia en comparación con el PLT elevado o NLR & gt; 2,6. Sin embargo, también se mostró que PLR ​​no fue superior a NLR en la predicción de pronóstico en el cáncer de mama y cáncer colorrectal [8], [9]. Por otra parte, NLR y PLR se asociaron con la desnutrición, pérdida de peso y la hipoalbuminemia como la quimioterapia inducida por la toxicidad en el CPNM avanzado tratados con paclitaxel y cisplatino [15].

NLR y PLR son altamente repetible, más estable, de bajo costo y ampliamente disponibles . Sin embargo, todavía no existe evidencia de la determinación de si PLR está asociado con la supervivencia en pacientes de NSCLC pN0. El presente estudio tiene como objetivo determinar si el nivel de PLR ​​preoperatorio se asocia con el pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón operable, y para verificar el papel de NLR como factor pronóstico en una cohorte más amplia de la resección completa pN0 NSCLC.

pacientes y métodos

Estudio de la población

se revisaron retrospectivamente nuestra base de datos clínicos sobre el cáncer biobanco entre enero de 2006 y diciembre de 2009. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: pacientes con datos sobre el recuento hematológico completo, incluyendo el subtipo de leucocitos, con completamente lobectomía o resección en cuña, con el diagnóstico patológico N0, y con el carcinoma de células escamosas (SCC) o adenocarcinoma histología (ADC). Los criterios de exclusión fueron los siguientes: pacientes con casos de intención no curativos, con signos clínicos o infección preoperatoria microbiológicamente probada, la presencia de la coexistencia de trastornos hematológicos, trastornos autoinmunes, los pacientes en tratamiento con esteroides reciente y pacientes con alguna terapia de radio o quimioterapia antes y después de la cirugía . Finalmente se identificaron 400 pacientes que habían sido sometidos a resecciones completas. Todos los pacientes habían sido sometidos a evaluaciones preoperatorios de rutina para descartar contraindicaciones.

Adquisición de datos

Se investigaron los perfiles clínicos de los pacientes, incluyendo los informes médicos de los pacientes y los resultados de laboratorio. Los métodos y resultados de los diagnósticos preoperatorios se investigaron para cada paciente. Se recogieron muestras de sangre venosa periférica entre las 8 y 10 am en el plazo de 5 días antes de la cirugía y luego fueron entregados al Departamento de Laboratorio Clínico tener las pruebas de rutina de sangre, incluyendo la NEU, LYM, y cuenta PLT. NLR se calculó como recuento de neutrófilos dividido por el recuento de linfocitos y PLR se definió como la relación de los recuentos de plaquetas a los linfocitos. Los hallazgos histopatológicos fueron clasificados de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, y se describen las etapas patológicas de la enfermedad de acuerdo con el sistema de estadificación TNM 7º para el NSCLC.

Ética declaración

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de Provincial hospital afiliado a la Universidad de Shandong, la Universidad de Shandong, china. En el momento de la cirugía, el consentimiento informado por escrito para el uso de sus datos clínicos se obtuvo de los pacientes investigados.

Seguimiento y análisis estadístico

Los pacientes fueron evaluados cada 3 meses por tomografía computarizada de tórax y ecografía del abdomen durante los primeros 2 años después de la cirugía y posteriormente cada año. El tiempo de supervivencia se calculó a partir del día de la cirugía a la última revisión o la muerte por cualquier causa. Los datos nominales se analizaron mediante tablas de contingencia y la prueba exacta de Fisher. Una prueba t independiente o la prueba de Mann-Whitney se aplicó para las variables continuas correctamente. Los datos nominales se analizaron mediante tablas de contingencia y la prueba exacta de Fisher. Con el fin de encontrar puntos de corte óptimos capaces de pacientes que divide en grupos con diferentes resultados, los puntos de corte óptimos se determinaron como el valor umbral con la máxima sensibilidad de las articulaciones y la especificidad del funcionamiento del receptor (ROC) curvas características asociadas con los pacientes 'supervivencia general [16], [17]. Cut-off permite la transformación continua en variables categóricas. Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para identificar variables relevantes que afectan a la supervivencia. Los valores medianos se muestran con el intervalo de confianza del 95% (IC). Las curvas de supervivencia se construyeron utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de log-rank. El análisis estadístico se realizó con el software SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Significación se fijó en
P Red de menos de 0,05.

Resultados

Características de los pacientes

En total, el 68,0% de los pacientes eran varones (272 de 400 individuos ). La edad media fue de 60,8 ± 9,2 años (rango de 27 a 84 años). Lobectomías (incluyendo la manga, lobectomías broncoplásticas) se llevaron a cabo en 369 pacientes y 31 pacientes fueron sometidos a resección en cuña. disección mediastinal se añadió en todos los pacientes. En los casos reclutados, había 161 (40,3%) SCC, y 239 (59,7%) ADC. Había 310 y 90 pacientes llevaron a cabo la etapa I y II como patológicamente respectivamente. La duración mediana de seguimiento fue de 46 meses (rango de 1 a 78 meses). Durante este período, 117 pacientes tuvieron recurrencia de cáncer, y los sitios de recurrencia locorregional son en su mayoría, el cerebro, la glándula suprarrenal, y el hígado. 86 pacientes murieron debido a las causas del cáncer
.
Se recogieron los recuentos hematológicos preoperatorios de todos los 400 pacientes y se calcularon los números absolutos de cada componente de la sangre o de su relación. Características de los pacientes, los valores de las medianas y los rangos de CMB, NEU, LYM, PLT recuentos, así como PLR y NLR de los pacientes se muestran en la tabla 1.

Los puntos de corte de la NLR , PLR, CMB, NEU, LYM, y PLT fueron identificados como 3.3, 171, 8.2, 5.66, 1.58, y 190, respectivamente. La Tabla 2 muestra las características demográficas basales estratificadas por NLR y PLR en 400 pacientes con cáncer de pulmón. correlación significativa entre NLR y la edad, sexo, estado de humo, histología, tamaño del tumor y el estadio TNM (
P = 0,017
, 0.000, 0.000, 0.000, 0.000, y 0.000, respectivamente) fueron observados. En términos de derecho de préstamo público, sólo el estadio TNM (
P = 0,014
) correlacionado con PLR. Tanto NLR y PLR asociado con la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes (DFS) (
P = 0,0020
en comparación con 0,012) y la supervivencia global (SG) (
P = 0,001
en comparación con 0,027) significativamente. Además, la correlación entre otros parámetros hematológicos (WBC, NEU, LYM, y PLT) y las características de los pacientes también se calcula y se muestra en la Tabla S1
supervivencia

Factores de predicción:. Univariado y multivariado

los factores que arriesgan para DFS o OS fueron analizados utilizando el modelo de riesgos de regresión de Cox-univariado. Como variables continuas, el tamaño del tumor, CMB, NEU, y NLR (
P
= 0,000, 0,013, 0,004, y 0,007, respectivamente) fueron factores importantes para la supervivencia de recurrencia en el análisis univariante (Tabla 3). Actuando como variables categóricas, la edad, el género, el estado de humo, el tamaño del tumor, así como del CMB, NEU, LYM, PLT, PLR y NLR fueron predictores de DFS. En cuanto a la supervivencia global, la edad más joven, hembra, no fumador, menor tamaño del tumor, más bajo del CMB, NEU, LYM, PLR y NLR fueron predictores favorables. Curiosamente, PLT no se asoció con el sistema operativo como una variable categórica significativamente.

En el análisis multivariante de Cox, NLR (
P
= 0,007), la edad (
P
= 0,016), y el tamaño del tumor (
P
= 0,001) fueron factores importantes que influyen en la SSE (Tabla 4). En términos de sistema operativo, los factores predictores independientes fueron NLR (
P
= 0,002), la edad (
P = 0,024
) y también el tamaño del tumor (
P
= 0,001) .

las curvas de supervivencia de acuerdo con DFS y OS por edad, tamaño del tumor, NLR y también PLR se obtuvieron del método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de log-rank (Figura 1). No se observaron diferencias claras en SLE y la SG estratificados por NLR y PLR (
P
= 0,000, 0,000 y 0,037, 0,002, respectivamente).

estratificación del riesgo

Uso las tres variables estadísticamente significativas en el análisis de regresión de Cox, el riesgo relativo de supervivencia podrían calcularse utilizando la fórmula exp (0.492 × tamaño de edad + 0,798 × 0,730 × tumoral + NLR).
14En esta ecuación, la edad & lt; 65 y la edad ≥65 igualado a 0 y 1, el tamaño de & lt tumor; 3,5 y el tamaño del tumor ≥3.5 igualó a 0 y 1, y NLR & lt; 3,3 y NLR≥3.3 igualaron a 0 y 1 , respectivamente. Sobre la base del análisis, los pacientes fueron divididos en tres grupos de riesgo: grupo de riesgo bajo que reunió a los pacientes con ninguno de los factores de riesgo; grupo de riesgo intermedio, que reunió a los pacientes con factores de riesgo 1; grupo de alto riesgo que reunió a los pacientes con ≥ 2 factores de riesgo. Las curvas de supervivencia de acuerdo a los grupos de riesgo se muestran en la Figura 2. A partir de las curvas, pudimos ver que se observaron claras diferencias entre los tres grupos en función de DFS, sin embargo hay distinción clara se observó entre los grupos de riesgo bajo e intermedio dependiendo del SO de los pacientes. Esta diferencia entre SLE y la SG se puede explicar por un número relativamente corto de seguimiento, y los pacientes sometidos a la recurrencia, pero no murió por causas de cáncer representó un papel importante en el grupo de riesgo intermedio. Con un seguimiento más prolongado, la tendencia de clara distinción se produciría para la supervivencia global de los pacientes.

Discusión

Para nuestro mejor conocimiento, el resultado de nuestro estudio es el primero muestran que el aumento de la NLR como factor pronóstico es superior a la PLR en resecado pN0 NSCLC. Nuestros resultados indican que el aumento de NLR y PLR tienen impacto sobre la supervivencia en pacientes con CPNM pN0 en el análisis univariado. Sin embargo, el aumento de la NLR pero no PLR sí ejerce un valor pronóstico independiente, incluso después de ajustar por edad, sexo, tamaño del tumor y el consumo de tabaco en el análisis multivariante. PLR no es un predictor independiente de supervivencia en pN0 NSCLC. Estos resultados son parcialmente coherente con las observaciones anteriores sobre la asociación entre los parámetros hematológicos y diversos tipos de cáncer [5] - [13]. Los estudios que comparan el valor pronóstico entre NLR y PLR encontraron que la NLR fue superior en el cáncer de mama y gástrico [8], [9]. Sin embargo, los estudios también encontraron que PLR ​​fue superior a NLR en la predicción de cáncer de ovario y la supervivencia del cáncer pancreático [7], [14]. Los resultados de nuestro estudio confirman que la NLR fue superior a la PLR en la predicción de la supervivencia de pN0 NSCLC y validar que una elevada NLR fue un predictor independiente en una población cohorte de tratamiento ingenuo pN0 NSCLC
.
NLRs El aumento se asociaron con mayor escenario y siguió siendo un predictor independiente de la supervivencia en pacientes con enfermedad en estadio I en un estudio retrospectivo de 178 pacientes con CPNM sometidos a resección completa [18]. Kim et al. [19] mostró que el aumento de frecuencias y los porcentajes preoperatorios NEU, LYM porcentaje y NLR fueron significativos para predecir la supervivencia, pero sólo NLR fue un predictor independiente en el análisis multivariante. Otros dos estudios también indican que un alto NLR puede ser un biomarcador conveniente para identificar a los pacientes con mal pronóstico después de la resección del CPCNP [20], [21]. Limitaciones de los mayores de 4 estudios en cáncer de pulmón operable son los pequeños tamaños de muestra. Como para el cáncer de pulmón avanzado, Teramukai et al. evaluaron un total de 338 pacientes habían recibido quimioterapia previamente con estadio IIIB-IV y encontrado asociaciones lineales entre el tratamiento previo recuento elevado de NEU y la supervivencia libre de progresión en general y corta después de ajustar por factores pronósticos conocidos. También se encontró que la relación entre NLR y la supervivencia global, sin embargo, fue en cierto grado débil y no lineal [12]. Otros dos estudios sobre el cáncer de pulmón avanzado demostraron que la elevación de la NLR fue un predictor independiente de supervivencia más corta en los pacientes, y, curiosamente, uno de los estudios también mostraron que los niveles elevados de NLR podría ser un biomarcador potencial de la peor respuesta a base de platino quimioterapia de primera línea [ ,,,0],10], [11]. Por otra parte, NLR y PLR se asociaron con la desnutrición, pérdida de peso y la hipoalbuminemia y PLR≥150 estaba relacionada con el desarrollo de toxicidad de grado III /IV y anemia en pacientes con CPNM avanzado tratados que recibieron paclitaxel-cisplatino quimioterapia [15].

en nuestra serie, el aumento de la NLR se encontró con los ancianos, el sexo masculino, fumadores y mayor tamaño del tumor en pN0 NSCLC. Los ancianos, los fumadores masculinos y en China siempre tenían inflamación crónica o subclínica, con su pulmón y /o las vías respiratorias, lo que hizo aumentar la NLR mayor en estos pacientes. A continuación, el aumento de la NLR conduciría a una peor supervivencia de estos pacientes. Esto era algo consistente con estudios previos. Después de ajustar por factores pronósticos conocidos, tales como la edad, el género, el estado de humo y el tamaño del tumor, los pacientes con niveles elevados de NLR (
P = 0,002
, HR = 2,075), pero no PLR presentó una disminución en la supervivencia global. Además, se encontró que el valor pronóstico de NLRs elevados fue comparable en los pacientes con SCC o ADC.

modelos de riesgo por los nomogramas de pronóstico o la estratificación de clases de riesgo, puede proporcionar una herramienta poderosa para la predicción de resultados individualizada y /o la estratificación de los pacientes. De acuerdo con las guías de la NCCN, NSCLC etapa temprana no se recomienda para la quimioterapia y /o radioterapia después de la cirugía completa. Sin embargo, algunos de los pacientes podría sufrir de recurrencia últimamente. Así que si se estableciera la estratificación del riesgo más precisa, entonces la terapia adyuvante beneficioso se podría dar a los pacientes del grupo de alto riesgo para mejorar la supervivencia de los pacientes. En el presente estudio, hemos demostrado un novedoso modelo de estratificación del riesgo preoperatorio. El modelo de la clase de riesgo propuesto en este documento, que incorpora NLR, la edad y el tamaño del tumor en nuestra serie, fue capaz de discriminar entre pacientes con alto riesgo bajo, intermedio y de SLE y la SG con el pulso de la eficiencia, especialmente para los pacientes DFS. Nuestro modelo de estratificación del riesgo contribuiría a la práctica clínica, ya que podría ayudar a la identificación de un subgrupo de pacientes con pronóstico desfavorable que puedan tener los beneficios potenciales de las terapias innovadoras.

Los vínculos entre la inflamación y la inmunología tumoral asociado y el pronóstico de tumores tenían sido de gran interés [1], [2]. La relación puede ser explicado a través de un proceso inflamatorio inducido por las células tumorales y un proceso de promoción de tumor por la inflamación. En primer lugar, las causas de la NEU elevada o CMB en pacientes con cáncer eran probable que sea el resultado de la producción paraneoplásico de factores de crecimiento mieloides tales como G-CSF o GM-CSF por las células cancerosas a sí mismos [12], [22]. Además, PLT elevadas podrían ser causados ​​por la estimulación de los megacariocitos por mediadores inflamatorios liberados por los tumores o células inflamatorias [23]. En segundo lugar, los estudios preclínicos indican que Neus podría estimular la angiogénesis tumoral mediante la producción de factor de crecimiento endotelial vascular, metaloproteinasas de la matriz y elastasas [24]. Linfocitos en microambiente del tumor tuvieron una influencia significativa en la biología del tumor. En NSCLC, los linfocitos infiltrantes de tumores elevadas habían sido demostrado que inhibe el crecimiento del tumor y se correlacionó con un pronóstico favorable en el cáncer [25]. Además, las plaquetas también pueden producir factores de crecimiento, es decir, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento endotelial vascular, y factor4 plaquetas que podría estimular la proliferación de células tumorales y la adherencia a otras células que conducen al crecimiento del tumor y las metástasis [26].

conclusiones

en resumen, el presente estudio demuestra que la NLR es superior a la PLR y otros parámetros hematológicos como factores pronósticos en pacientes con CPNM pN0. NLR, así como la edad y el tamaño del tumor son factores de pronóstico independiente en pacientes con completamente resecado pN0 NSCLC. Una combinación de estos factores pronósticos fácilmente obtenidos nos ha permitido desarrollar un nuevo modelo de estratificación del riesgo, lo que puede ayudar a discriminar a los pacientes con pronóstico favorable o pobres que podrían ser candidatos para las estrategias de tratamiento multimodalidad.

información de apoyo sobre Table S1. Francia El relación entre otros marcadores hematológicos y las características clínicas. se aprobó la prueba de Pearson chi-cuadrado y se mostraron los valores de P
doi:. 10.1371 /journal.pone.0111494.s001 gratis (DOC)