Extracto
Antecedentes
Recientemente, los parámetros sanguíneos química ganar más atractivo como pronóstica potencial parámetros en cáncer pancreático (PC). En el presente estudio se investigó la relevancia pronóstica del nivel de ácido úrico (AU) en el plasma de la sangre en el momento del diagnóstico para la supervivencia global (OS) en una gran cohorte de pacientes con PC.
Pacientes y métodos
los datos de 466 pacientes consecutivos con adenocarcinoma ductal de páncreas se evaluaron retrospectivamente. La supervivencia global (OS) se analizó mediante el método de Kaplan-Meier. A fin de evaluar el significado pronóstico del nivel de la UA, se calcularon los modelos de regresión de Cox univariante y multivariante.
Resultados
Ninguno de los parámetros clínico (el grado del tumor, el estadio clínico, edad, CA19-9 nivel, Índice Karnofski (KI) o la resección quirúrgica), excepto el género se asocia con el nivel de la UA. En el análisis univariante se observó el nivel UA elevada (& lt; 5,1 frente ≥5.1 mg /dl,
p = 0,017
) como pobre factor pronóstico para el sistema operativo. En el análisis multivariante que incluía la edad, el sexo, el grado del tumor, el estadio tumoral, la resección quirúrgica, el nivel de CA 19-9, el nivel de KI y UA confirmamos el nivel de la AU como factor pronóstico independiente para el sistema operativo (HR = 1,373%, IC = 1.077- 1.751;.
p = 0,011
)
conclusión
en conclusión, hemos identificado el nivel de la AU en el momento del diagnóstico como un factor pronóstico independiente en pacientes con CP. Nuestros resultados indican que el nivel UA podría representar un nuevo y marcador útil para la estratificación de los pacientes en el manejo de PC
Visto:. Stotz M, Szkandera J, J Seidel, Stojakovic T, Samonigg H, Reitz D, et al. (2014) Evaluación de ácido úrico como marcador pronóstico basados en la sangre en una gran cohorte de pacientes del cáncer pancreático. PLoS ONE 9 (8): e104730. doi: 10.1371 /journal.pone.0104730
Editor: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 18 de abril de 2014; Aceptado: 11 Julio 2014; Publicado: 18 Agosto 2014
Derechos de Autor © 2014 Stotz et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos están contenidos dentro del papel
Financiación:.. Los autores no recibieron ninguna financiación específica para este trabajo
Conflicto de intereses: AG es un editor académico de PLoS ONE. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS One políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
Durante los últimos años la incidencia y mortalidad del cáncer de páncreas (PC) como la segunda causa más común de cáncer relacionados con la muerte entre todos los cánceres gastrointestinales ha cambiado sólo ligeramente [1], [2]. Con más detalle, la mortalidad de PC después de la resección R0, que es de hecho la única medida de la curación, sigue siendo pobre, con respecto a la tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 25 por ciento, cayendo a sólo el 8 por ciento después de 10 años [2]. Sin embargo, en el momento del diagnóstico de menos de 20 por ciento de los pacientes tienen resecable [3]. El mal pronóstico de los pacientes con CP resulta del tiempo libre de los síntomas a largo resulta en la progresión tumoral local pronunciada y el establecimiento de metástasis a distancia. A pesar de las pruebas de protocolos de quimioterapia neoadyuvante con el fin de lograr una mayor posibilidad de resección, esta modalidad terapéutica no se ha demostrado útil en términos de supervivencia sin embargo, [4], [5]. Hasta el momento, se conocen varios factores pronósticos histopatológicos, tales como el tamaño del tumor, subtipo histológico o grado, invasión vascular y metástasis en los ganglios linfáticos [6] - [10]. Sin embargo, los marcadores de pronóstico de estar en la mano son subóptimas, debido al hecho de que se necesita un enfoque invasivo para el tumor para recibir la mayoría de estos factores pronósticos. Más fácilmente los parámetros de costos disponibles y bajas podrían ser más factible y más agradable para el paciente [11] - [13]
El ácido úrico es un producto de la descomposición metabólica de los nucleótidos de purina y también indica una mayor rotación de los nucleico. ácidos en elementos celulares. Se desarrolla a través de un rápido catabolismo de los ácidos nucleicos que contienen purina a partir de células tumorales [14]. los niveles de AU recientemente se pudo demostrar que el pronóstico relevante en pacientes con carcinoma nasofaríngeo y pacientes con cáncer de colon [15], [16]. Actualmente, no hay datos en PC con respecto a la UA como marcador pronóstico.
El objetivo del presente estudio fue investigar el efecto clínico de la UA en el plasma de la sangre en el momento del diagnóstico para la supervivencia global (SG ) en una gran cohorte de pacientes con PC.
Materiales y Métodos
Este análisis retrospectivo incluyó datos de 466 pacientes consecutivos que fueron tratados en la División de Oncología clínica, Universidad de Medicina de Graz, entre 2004 y 2012. Todos los pacientes tenían histológico confirmó adenocarcinoma ductal del páncreas y los niveles de UA disponibles en el momento del diagnóstico. Todos los datos clínico-patológicas fueron recuperados de los registros médicos de la División de Oncología Clínica, así como de los registros de patología del Instituto de Patología de la misma institución. Dado que el sistema de clasificación TNM para PC cambió durante el período de estudio, las fases del tumor se ajustaron de manera uniforme de acuerdo con el 7
ª edición de este sistema. Otros parámetros clínico-patológicas documentados incluyen la administración de la quimioterapia con gemcitabina, sexo y edad. Los niveles de UA se obtuvieron mediante la exploración dentro de 1 a 3 días antes del diagnóstico histológico probada. Las evaluaciones de seguimiento se realizaron cada tres meses durante los primeros tres años, seis meses durante cinco años y posteriormente cada año para las fases del tumor resecado curativos. Las investigaciones de seguimiento incluyen control clínico, laboratorio, incluyendo CEA y CA 19-9, y la evaluación radiológica. Para los pacientes fallecidos, las fechas de la muerte se obtuvieron del registro central de la Oficina Austriaca de Estadística. Los registros de pacientes fueron identificados y anónimos de-antes del análisis. El estudio fue aprobado por el comité de ética local de la Universidad de Medicina de Graz (Nº 26-196 ex 13/14).
análisis estadísticos
La supervivencia global se define como el tiempo (en meses) desde la fecha de la cirugía o la fecha de diagnóstico histológico probado hasta la muerte por cualquier causa. El óptimo cortó nivel para el CA19-9 y UA para diferenciar entre la supervivencia y la muerte se determinó por análisis de la curva de funcionamiento del receptor, como se describe anteriormente [17]. La asociación entre la UA y los parámetros clínico-patológicas se evaluó mediante pruebas no paramétricas (Mann-Whitney y prueba de chi cuadrado). criterio de valoración clínica de los pacientes se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de log-rank. Se realizó un análisis multivariante por pasos hacia atrás proporción de Cox para determinar la influencia de diferentes parámetros clínico-patológicas y UA en OS. Los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) estimadas a partir del análisis de Cox se informaron como riesgos relativos con los intervalos de confianza del 95%. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico para Ciencias Sociales versión 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). A dos caras
p
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
En general, 252 hombres y 214 mujeres con PC se incluyeron en el estudio de cohortes. La edad media al diagnóstico fue de 64,6 ± 10,4 años. El período medio de seguimiento fue de 36 meses (rango, 0-162 meses). La mediana de supervivencia fue de 7 meses (rango, 0-59 meses) y 292 (92,4%) pacientes habían muerto por su más reciente visita de seguimiento. El estadio del tumor se definió como estadio I o II en 108 pacientes (23,2%), fase III en 31 pacientes (6,7%) y estadio IV en 327 pacientes (70,2%). características iniciales de los pacientes y los factores biológicos tumorales se muestran en la Tabla 1. La aplicación de análisis de la curva de funcionamiento del receptor, se calculó un nivel de corte óptimo para la AU como 5,1 mg /dl. (Normal rango 3,4-7,0 mg /dl).
En nuestra cohorte del estudio ninguno de los parámetros clínico-patológica (el grado del tumor, estadio clínico, edad, nivel de CA 19-9, Karnofski Índice (KI) o la resección quirúrgica), excepto el género se asocia con el nivel UA (Tabla 1). Para investigar si la UA y otros factores clínico-patológicas se asocian con el resultado clínico de los pacientes con CP, se calcularon los modelos proporcionales de Cox univariante y multivariante para OS.
Entre los 466 pacientes de PC, la muerte se produjo en el año 256 de 304 ( 84,2%) pacientes con un nivel de & lt; 5,1 UA y en 143 de 162 (88,3%) pacientes con un level≥5.1 UA (
p = 0,013
). La Figura 1 muestra las curvas de Kaplan-Meier para OS y revela que un nivel más alto que 5,1 UA es un factor constante de mal pronóstico en pacientes con CP (
p = 0,013
, log-rank test).
el análisis univariante identificó un estadio tumoral alto (estadio I, II, III, IV frente,
p Hotel & lt; 0,001), un tumor de alto grado (G1, G2 frente G3, G4,
p = 0,013
), la resección quirúrgica (resección quirúrgica versus ningún resección quirúrgica,
p Hotel & lt; 0,001), el nivel de CA 19-9 (& lt; 750 U /l frente & gt; 750 Ul
p Hotel & lt; 0,001), el KI (80% ≤versus & gt; 80%,
p = 0,047
) y el nivel UA (& lt; 5,1 frente ≥5.1 mg /dl,
p
= 0.017) como factores de mal pronóstico para el sistema operativo en esta cohorte de estudio. El género no se asoció significativamente con el resultado clínico (Tabla 2). El nivel UA correlacionado con los niveles de creatinina (r = 0,435, P & lt; 0,001, correlación de Spearman) e inversamente correlacionada con la tasa calculada de filtración glomerular (R = -0,353, p & lt; 0,001, correlación de Spearman). la tasa de filtración glomerular se calculó utilizando la fórmula CKD-EPI. Sin embargo, estas dos variables funciones renales no se asociaron con la supervivencia en el análisis univariado en nuestra cohorte de estudio (cociente de riesgos instantáneos para los niveles de creatinina: 1,43 (IC del 95%: 0,93 a 2,18), p = 0,096, por razón de riesgo tasa de filtración glomerular: 0,998 ( IC del 95%: 0,994 a 1,01), p = 0,171).
para determinar el valor pronóstico independiente del nivel de la UA para el sistema operativo, un análisis multivariante se realizó utilizando un modelo de riesgo proporcional de Cox. En el análisis multivariante que incluía la edad, el sexo, el grado del tumor, el estadio tumoral, la resección quirúrgica, el nivel de CA 19-9, el nivel de KI y UA que identifica el grado del tumor, el estadio tumoral, el nivel de CA 19-9 y el nivel UA (HR = 1,373 %; IC = 1,077 a 1,751;
p = 0,011
) como factores pronósticos independientes para OS (Tabla 2)
Discusión
en cuanto a los avances moderados en el tumor-específica. la terapia en el manejo de los pacientes PC PC aún se mantiene un gran desafío. La etapa inicial del tumor y la posibilidad de resección curativa son factores clave en curso para su posterior decisión de la terapia oncológica. Sin embargo, la mayoría de los pacientes son tratados de PC en un entorno paliativos, debido al fracaso de la resección quirúrgica en el momento del diagnóstico. Recientemente, el papel de los biomarcadores han sido intensamente investigado, con resultados, en general, muy prometedores [11], [13], [18]. Para obtener más información pronóstica que el examen del tejido patológico o variables tradicionales clínico-patológicas en PC, se examinaron una gran cohorte de pacientes con PC y encontró una asociación significativa entre el nivel de la AU en el plasma sanguíneo y el sistema operativo. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio que investiga el papel de pretratamiento UA como marcador pronóstico en PC.
UA es el producto final del metabolismo de las purinas y se extrae en la orina. El citosólica adenosina desaminasa enzima cataliza la desaminación hytrolytic de la adenosina a inosina, que puede ser deribosylated por fosforilasa purina nucleósido, la conversión a hipoxantina. La xantina oxidasa forma entonces UA de hipoxantina, así como de la xantina. Diversas enfermedades, como la diabetes, la enfermedad cardiovascular, o en, Síndrome Metabólico general ir junto con niveles elevados de UA [19]. Hay dos razones principales por las elevadas concentraciones UA - como resultado del aumento de la producción de la AU o la reducción de la secreción de la UA a través del riñón, respectivamente. El potencial de la AU antioxidantial se ha convertido recientemente en una mejor investigado por su papel de ser capaz de proteger contra el daño oxidativo por radicales libres [20], [21]. radicales de oxígeno reactivos juegan un papel importante en la iniciación de una enfermedad tumoral mediante el aumento de la tasa de mutación en las células, lo que lleva a un alto potencial oncogénico [22], [23]. En células tumorales, el estrés oxidativo se ha asociado con daño en el ADN, la adhesión celular y la capacidad de migración, la proliferación y la regulación de la supervivencia celular o muerte [24], [25]. UA también induce la proliferación, la inflamación y está implicado en mecanismos dependientes redox intracelular, pero la función definitiva en células y tejidos no se han explicado completamente todavía [26]. Por otra parte, un nivel alto UA plasma, a pesar de varias otras razones, se puede producir en los pacientes como resultado de un aumento del metabolismo de la purina por la xantina oxidasa, como consecuencia de la ruptura de las células tumorales. renovación celular elevada, como resultado de la lesión celular, de hecho podría ser identificado como mecanismo para la producción elevada de UA en pacientes con cáncer. Las células dañadas se degradan su ARN y el ADN, lo que resulta en una concentración cada vez mayor de UA [27] - [29]. Shi et al. mostró UA de ser liberado al morir las células junto con sus antígenos, estimulando así las células dendríticas a madurar, lo que resulta en la estimulación del sistema inmune - especialmente CD8 + T-linfocitos [20], [21]. Los linfocitos desempeñan un papel crucial en la defensa tumor mediante la inducción de la muerte celular citotóxica y la inhibición de proliferación de células tumorales y la migración [30], [31]. En relación con estos hallazgos, un nivel elevado de la AU debe estar asociada a un mejor pronóstico, que de hecho podría ser encontrado por Dziaman et al. mostrando niveles elevados de UA que van junto con el tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer de colon [16]. Sin embargo, esto está en contraste con nuestros hallazgos, como en nuestro estudio un pre-tratamiento nivel UA elevada se asoció con un sistema operativo más corto. Esta discrepancia podría explicarse en parte por los resultados de Xu et al., Encontraron que la acumulación de la AU y MAP quinasa activación (proteína activada por mitógenos) que resulta en aumento de la expresión de MICA /B después de la quimioterapia [32]. En cuanto a los resultados de Xu et al., Es imaginable, que debido a los niveles elevados UA resultantes de sufrir células tumorales (hipoxia, tumor microambiente acidosis) o razones no tumorales para la hiperuricemia pretratamiento (de gota, Síndrome Metabólico) inflamatoria reacción anti-tumoral es más débil. Esto estaría de acuerdo con los hallazgos de Fini et al., Que podrían mostrar la hiperuricemia asociada con la incidencia de tumores elevada y la mortalidad [33]. Shin et al. demostrado, que los niveles séricos elevados UA fueron significativamente e independientemente asociados con corto tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer terminal [34]. Sin embargo, podríamos más bien especular sobre el fondo fisiopatológicos subyacentes estos hallazgos pronósticos de nivel UA en el momento del diagnóstico ya que los datos disponibles son contradictorios.
Dhankhar et al. encontrado UA así como la adenosina desaminasa elevados en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello y los niveles se observaron a subir en etapas superiores [35]. Al ver UA como un marcador simplemente refleja la proliferación celular, aumento de la renovación de las células y, por tanto, el catabolismo de la purina, el nivel UA mostró estar asociado con un mayor etapa o grado. De hecho, en nuestro estudio, no se observó esto. No obstante, hemos podido demostrar que un nivel elevado UA va junto con un tiempo de supervivencia del cáncer significativamente más corto.
En base a los resultados, la medición no invasiva de la UA nivel en el momento del diagnóstico de PC parece que hay una nuevo marcador para la evaluación del riesgo de cada paciente. En comparación con otras entidades tumorales el valor pronóstico en la práctica clínica diaria del ácido úrico está claramente limitada por su relativamente baja relación de riesgo y como resultado de mal pronóstico de PC en general. Sin embargo, puede haber algunas situaciones clínicas en las que los parámetros de pronóstico adicionales son útiles para la estratificación del riesgo refinado. Una variable adicional de evaluación de riesgos puede ayudar para una mejor asesoría pacientes individuales. En segundo lugar, como la novela regímenes más eficaces estén disponibles para los pacientes de PC, incluyendo régimen de FOLFIRINOX o gemcitabina /nab-paclitaxel, un marcador pronóstico adicional podría ayudar a decidir qué pacientes deben recibir un tratamiento más agresivo, pero también más tóxicos [36], [37]. Por otra parte, la estratificación del paciente de acuerdo con factores pronósticos novedosas pueden ayudar a evitar el sesgo de selección en los ensayos clínicos, en los que desbalance en las variables pronósticas (aún desconocidas) puede conducir a una mala interpretación de los resultados del tratamiento.
La fuerza de este estudio es la gran tamaño de la muestra y el largo período de seguimiento. Además, el nivel UA proporciona un biomarcador de bajo precio con facilidad y generalmente disponibles. Sin embargo, debido al diseño retrospectivo del estudio, no podemos excluir totalmente un sesgo de selección en nuestra cohorte de estudio. Nuestro estudio indica por primera vez que un alto nivel UA es un marcador pronóstico negativo en pacientes con CP.