Extracto
La mayoría de los estudios que han evaluado la asociación entre la medicación antidiabética y el riesgo de cáncer han sufrido inconvenientes metodológicos. Para evitar sesgos relacionados con el tiempo, se evaluó el efecto de la duración del tratamiento en el riesgo de cáncer entre los usuarios ingenuos de medicamento para la diabetes, en comparación con los no usuarios. Además, hemos abordado la influencia de los factores de riesgo comunes, tales como el fumar y el IMC. La población de estudio comprendió 23,394 participantes de encuestas FINRISK. Los datos sobre el cáncer y la medicación antidiabética estaban vinculados con las cohortes del estudio. Aplicamos Lexis la tabulación de los datos y se analizaron los registros de división utilizando regresión de Poisson. Los cambios en la incidencia de cáncer en relación con la duración del tratamiento fueron examinados mediante el modelado de la razón de tasas (RR). Después de una mediana de seguimiento de 9 años, los casos de cáncer de 53 entre los usuarios de la medicación antidiabética y 1.028 entre los no usuarios se les diagnosticó. No se observó ninguna diferencia significativa en el riesgo de cáncer entre los usuarios y no usuarios después del ajuste. El RR para todos los medicamentos, independientemente de su duración fue de 1,01 [IC del 95% 0,75-1,33] y 1,37 [0,94-1,94] para el período de 1-4 años. Los resultados fueron similares para la metformina, las sulfonilureas, y la insulina. Este estudio demuestra que la evaluación de la variación en el riesgo de cáncer en relación con la duración del tratamiento es de particular importancia para la mejora de la exactitud de las conclusiones sobre la relación entre la exposición a la medicación antidiabética y el riesgo de cáncer
Visto:. Pero una , Wang H, Männistö S, e Pukkala, Haukka J (2014) evaluaron el efecto de la duración del tratamiento sobre la asociación entre medicamento para la diabetes y el riesgo de cáncer. PLoS ONE 9 (11): e113162. doi: 10.1371 /journal.pone.0113162
Editor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 24 Junio, 2014; Aceptado: 20 Octubre 2014; Publicado: 24 Noviembre 2014
Derechos de Autor © 2014, pero et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que, por razones aprobadas, algunas restricciones de acceso se aplican a los datos subyacentes a los hallazgos. Se dispone de datos de Estadísticas de Finlandia, con solicitud por separado directamente a los propietarios de datos (Estudio Nacional FINRISK, http://www.nationalbiobanks.fi/index.php/studies2/7-finrisk, persona de contacto es Satu Männistö).
financiación: la investigación que lleva a los resultados de este estudio ha recibido financiación del Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea (FP-7) con el número 282526 acuerdo de subvención, el proyecto de cuidado. La fuente de financiación no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida de datos, análisis de datos, interpretación de datos, o la escritura del informe
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la diabetes y el riesgo de cáncer, aunque los resultados no han sido del todo coherente [1], [2]. Los mecanismos subyacentes aún no están claros, pero se sugiere que los factores de riesgo comunes a ambos trastornos pueden explicar esta asociación en algún grado. Por otra parte, un efecto causal de los niveles elevados de glucosa resultantes de una deficiencia absoluta o relativa de insulina, así como un efecto de la medicación anti-diabética (ADM) podría ser responsable de la potencial vínculo biológico entre las dos enfermedades. También es posible que la asociación entre la diabetes y el riesgo de cáncer se ve afectado por una combinación de estos factores [3].
A pesar de que existe una amplia evidencia de la asociación entre ADM y el riesgo de cáncer, la interpretación de los resultados no es sencillo debido a la variedad de enfoques para el diseño del estudio y análisis utilizado, la heterogeneidad de las poblaciones de comparación, un control inadecuado de la confusión y sesgos relacionados con el tiempo potencialmente implicados [4] - [6]. La complejidad de la diabetes y el cáncer, junto con la amplia gama de opciones de tratamiento de la diabetes y problemas metodológicos han creado un reto exigente para la investigación sobre la relación entre ADM y el riesgo de cáncer. Recientemente, el papel clave de la evaluación del efecto de la dosis y /o la duración de la captura de la verdadera asociación entre el riesgo de cáncer de ADM y se ha hecho hincapié en [7] - [9]
En este estudio de cohortes FINRISK, nosotros también. tuvo como objetivo examinar la relación entre el riesgo de cáncer y ADM. En particular, nuestro objetivo fue analizar la variación en el riesgo de cáncer en función de la duración de ADM y para explorar el papel de los factores de riesgo comunes en la asociación de interés.
Materiales y Métodos
estudio de la población
la población de estudio comprendió tres muestras de las encuestas transversales de población independientes, conocidos como el estudio Nacional FINRISK, llevado a cabo en 1997, 2002 y 2007. el objetivo principal de las encuestas FINRISK, llevado a cabo en intervalos de cinco años desde 1972, ha sido evaluar los niveles de factores de riesgo coronario en la población de Finlandia [10]. Para cada encuesta, una muestra fue extraída al azar del Sistema de Información de Población de Finlandia, estratificada por sexo, grupo de edad de 10 años, y las áreas geográficas de acuerdo con los protocolos estandarizados internacionales [11]. El estudio se realizó de acuerdo con las directrices establecidas en la Declaración de Helsinki, y el protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Helsinki y Uusimaa. Todos los participantes del estudio firmaron el formulario de consentimiento informado. La encuesta incluyó un cuestionario autoadministrado, que fue enviado por correo a todos los sujetos seleccionados, junto con una invitación a un examen de salud. El cuestionario fue completado por adelantado en su casa y fue revisado durante el examen de salud cuando se llevaron a cabo las mediciones.
Las encuestas se llevaron a cabo en las provincias de Karelia del Norte y Kuopio en Finlandia oriental, en el suroeste de Finlandia, en la provincia de Oulu y Laponia, en el norte de Finlandia, y en las ciudades de Helsinki y Vantaa (área metropolitana). Aproximadamente la mitad de la población finlandesa total de 5,5 millones de vidas en las regiones muestreadas, que incorporan las zonas tanto urbanas como rurales. En las encuestas FINRISK, las tasas de participación han sido relativamente alta a pesar de la disminución continua, mostrando una ligera variación regional y siendo sistemáticamente inferiores a los hombres como a las mujeres, en comparación con el que los tipos eran 72-81% en 1997 y 69-73% en 2007 para el grupo de edad común para todos los estudios [10]. Las encuestas se llevaron a cabo utilizando tanto un cuestionario y examen de salud en todas las regiones excepto en Laponia, en 2007, donde la encuesta se limitó al cuestionario solo. Había también los que están fuera de Laponia que participaron devolviendo único cuestionario. En 2007, más del 65% de las mujeres participaron en la encuesta en su totalidad. Sólo aquellos participantes que FINRISK tanto devolvieron el cuestionario y se sometieron a la evaluación de la salud se incluyeron en la población de estudio, que comprendía 24,812 individuos. En 2007, más del 65% de las mujeres participaron en la encuesta en su totalidad.
En este estudio, hemos considerado sólo la primera cáncer primario de cualquier sitio, excepto para el cáncer de piel distinto del melanoma y considerado todos los cánceres combinado como el resultado principal de interés. Además, dos subgrupos de los tipos de cáncer que son conocidos por estar relacionados con cualquiera de los dos se formaron fumar tabaco o la obesidad basada en la evidencia epidemiológica (Tabla S1) [12]. El tiempo de seguimiento se definió para cada individuo como el momento de entrar en el estudio FINRISK en 1997, 2002, ó 2007 hasta el 31 de diciembre de 2010, el diagnóstico de cualquier tipo de cáncer, o la fecha de la muerte, lo que ocurriera primero. La fecha de entrada FINRISK se determinó de acuerdo a la fecha en que el individuo visitó el sitio de estudio, que se llevó a cabo de enero a marzo del año de la encuesta.
variables de confusión potenciales
Sobre la base de las respuestas al cuestionario , los individuos fueron clasificados como nunca, ex, y los fumadores actuales y se dividieron en tres grupos de acuerdo con su consumo de alcohol. El número de bebidas consumidas durante el examen anterior semana fue inquirido y cada bebida se convirtió en 12 g de alcohol puro. Distinguimos aquellos que no utilizan el alcohol (nunca o ninguna exposición al alcohol durante los últimos 12 meses), los usuarios moderados (& lt; 168 g ó 14 porciones por semana para los hombres, & lt; 84 g ó 7 porciones por semana para las mujeres) y los grandes consumidores ( ≧ 168 g /semana para los hombres, ≧ 84 g /semana para las mujeres). El IMC se calcula como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros medidos al inicio del estudio. El IMC se divide en cuatro categorías de acuerdo con recomendaciones de la OMS [13]. Los individuos con IMC inferior a 18,5 kg /m
2 fueron clasificados como bajo peso, 18,5-24,9 kg /m
2 como peso normal, 25-25.9 kg /m
2 como sobrepeso, y 30 kg /m
2 o más como obesos. No hubo valores perdidos para el IMC, tabaquismo y consumo de alcohol. Con el fin de analizar todos los datos disponibles sobre el cáncer y la exposición al fármaco, para cada variable con valores perdidos se asignó una categoría adicional denota como "perdido".
registro de datos
cánceres de incidentes fueron identificadas por la vinculación en el Registro de cáncer de Finlandia, que ha recogido datos sobre todos los casos incidentes de cáncer en Finlandia desde 1953 [14]. Las personas con antecedentes de cáncer al inicio del estudio (N = 870) fueron excluidos del estudio. FINRISK datos también estaban relacionados con el registro de los registros de defunción de Estadísticas de Finlandia (http://www.stat.fi). Todos los individuos que habían comenzado la medicación antidiabética (ADM) después de entrar en FINRISK y antes del 31 de diciembre de 2010, se identificaron en el Registro de la prescripción de la finlandesa Instituto de la Seguridad Social [15]. Este registro contiene información sobre todos los medicamentos recetados que se han comprado desde 1995. Cada registro incluye la prescripción de un número personal de identidad, la fecha de compra, el código ATC de la medicina, el número de paquetes comprados y el código asignado a la aprobación de la enfermedad reembolso [ ,,,0],dieciséis]. La información sobre el tamaño de los paquetes comprados no estaba disponible. Se excluyó a los usuarios frecuentes de ADM (N = 548) mediante la aplicación de un período de lavado de medio año. La muestra final consta 23,394 personas (11.184 hombres y 12.210 mujeres).
Exposición
Aunque los datos FINRISK incluyen información sobre el diagnóstico de auto-reporte de la diabetes, y la prescripción registros incorporado un código utilizado para la enfermedad la aprobación de reembolso, no hay información específica disponible ya sea en el tipo de diabetes o de la fecha del diagnóstico del médico. Es más probable que la población de estudio tratado con ADM consistía en ambos pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2. Como la separación fiable de tipo 1 y 2 no fue posible, todos los individuos que ADM simplemente fueron considerados como pacientes diabéticos.
ADM tiene por objeto reducir los niveles de glucosa en la sangre, e incluye una variedad de medicamentos que trabajan en diferentes maneras. En este estudio, hemos considerado el efecto de los medicamentos bien establecidos, que fueron clasificados en cinco grupos de tratamiento en función de sus códigos ATC: metformina, sulfonilureas (incluyendo glinidas), insulina y sus análogos, las tiazolidinedionas (TZD), y otros. Debido al pequeño número de usuarios, TZD /otros medicamentos sólo se analizaron como parte de la exposición total a ADM. medicamento antidiabético oral (OADM) se definió como medicamentos antidiabéticos distintos a la insulina y sus análogos.
Las personas que iniciaron ADM durante el periodo de estudio fueron considerados como los usuarios ingenuos. Para evitar la incertidumbre en la secuencia de los diagnósticos de cáncer y ADM, que consideraban a los casos de cáncer diagnosticados plazo de un mes después del inicio de la medicación como ser diagnosticado en las no usuarias. Después de la primera compra, los individuos fueron considerados como los usuarios, independientemente de la falta de persistencia con la medicación. Para cada grupo de tratamiento y ADM como un todo, una variable que indica el estado del consumo de drogas (usuario, no usuario), así como una variable que representa el tiempo desde que se especifica la iniciación.
análisis estadísticos
Los datos fueron procesados utilizando Lexis tabulación [17]. Los períodos de seguimiento individuales fueron cortados por el comienzo de ADM y /o por el inicio de un tratamiento en particular, y dividir por el tiempo transcurrido y el tiempo desde el inicio de ADM (3, 6, 12, 24 y 48 meses) en intervalos de longitud corta (& lt; 0,7 años).
con base en los datos tabulados, una representación binaria de la exposición a ADM como un todo con las categorías "sin ADM (referencia) y 'ADM y tratamiento- representación específica de las categorías "no ADM (de referencia), 'aparte de tratamiento de los intereses', y 'tratamiento de los intereses' se construyeron. Además, definimos una variable de otra manera similar para cada tratamiento, pero con la categoría de 'tratamiento de los intereses' amplía a tres categorías que representan la duración del tratamiento (≤1, 1-4, & gt; 4 años).
para cada factor de riesgo potencial, la tasa de incidencia del cáncer (RR) se evaluó mediante la aplicación de un modelo de regresión de Poisson univariado. Se utilizó un término de desplazamiento igual al logaritmo natural de la persona a tiempo para dar cuenta de las diferencias en tamaño de la población entre los subgrupos. Además, se evaluó la odds ratio (OR) mediante regresión logística univariante para cuantificar la contribución de los mismos factores de riesgo a la probabilidad de inicio de ADM.
regresión de Poisson se utilizó para examinar la ADM y sus tratamientos específicos. RR para los usuarios en relación con las no usuarias se calcularon a partir de los modelos univariados, así como los modelos ajustados por sexo, edad actual, tiempo de calendario (que se define como el punto medio de cada intervalo), índice de masa corporal y el tabaquismo. El efecto de la edad fue modelada utilizando una spline cúbica restringida (natural) con los nudos en cuartiles calculados para los casos de cáncer. Para el tiempo de calendario, se encontró que el uso de una variable categórica con categorías definidas según quintiles a ser más adecuado. El significado de cada término se añade al modelo fue probado mediante la realización de un análisis de la desviación con la χ
2 test. La selección del modelo se basa tanto en el criterio de información de Akaike y la comparación entre los modelos que utilizan la prueba de la desviación. Los valores-Z después de una distribución normal estándar se utilizaron para probar contra una hipótesis alternativa de dos caras que los coeficientes del modelo eran iguales a cero. El p-valores correspondientes a la relación de z se calcularon y p. & Lt; 0,05 se consideraron estadísticamente significativas
La salida gráfica de la variación en RR acuerdo con el tratamiento o la diabetes duración fue proporcionada por el uso de splines cúbicos restringidos. Nudos para la función spline se definieron utilizando cuartiles calculados para los casos de cáncer. El primer nudo correspondiente al inicio de la metformina o el tratamiento de sulfonilurea se asignó a cero para permitir la asignación de la contribución de otras ADM ya se está utilizando.
Todos los análisis estadísticos se realizaron y los gráficos prepararon usando el paquete Epi en R , que es el software libre y de código abierto [18].
resultados
Tras una mediana de seguimiento de 9 años, 1.028 casos de cáncer fueron diagnosticados entre 22,093 no usuarios y 53 entre los 1.301 personas que iniciaron ADM durante el período de estudio (Tabla 1). La metformina fue la medicina más utilizada (N = 1188), seguido de sulfonilurea (N = 365) y de la insulina (N = 232). Los cánceres de próstata, mama, órganos genitales femeninos, el tracto colorrectal y de pulmón representaron la mayoría de los casos (Tabla S2). La tasa bruta de incidencia evaluado para todos los tipos de cáncer fue mayor en los usuarios de ADM, siendo más alta en los usuarios de insulina. Se observaron diferencias similares para los tipos de cáncer relacionados con el consumo de tabaco, mientras que sólo se encontraron dos casos de cáncer de sitios relacionados con la obesidad entre los usuarios de ADM (Tabla S3). Los usuarios de ADM eran de mayor edad al inicio del estudio y comprendían más hombres y los individuos obesos (IMC ≧ 30). Entre los usuarios, hay más ex fumadores y menos que nunca habían fumado al inicio del estudio, y más frecuentemente reportados no beber alcohol. La duración mediana de exposición fue de alrededor de 3 años para ADM y sus grupos de tratamiento, a excepción de sulfonilurea, para lo cual era casi 6 años. Más del 40% de los usuarios de ADM y la terapia de la mayoría de los usuarios de insulina y sulfonilureas combinados se habían sometido.
El envejecimiento, el sexo masculino, el sobrepeso, la obesidad y el tabaquismo, tanto actual como pasado, todos se relacionaron con un mayor riesgo de cáncer y la iniciación de ADM cuando su efecto fue modelado por separado (Tabla S3). Se encontró que el riesgo de cáncer, así como iniciar el tratamiento antidiabético a ser menor en aquellos con un uso moderado de alcohol, en comparación con los no bebedores, mientras que no hubo diferencias significativas en el riesgo de cáncer se observó entre los no bebedores y bebedores.
de acuerdo con el criterio de información de Akaike y la prueba de la desviación, el mejor ajuste fue proporcionado por un modelo de regresión de Poisson con ajuste por edad, sexo, tiempo transcurrido, el IMC y el tabaquismo, incluyendo también las interacciones entre la edad y el sexo, y la edad y BMI. RR calculado para todos los sitios de cáncer independientemente de la duración ADM fue [IC del 95% 1,39 a 2,42] 1,86 en el modelo no ajustado (Tabla 2). Después de ajustar por edad, sexo y tiempo de calendario (Modelo I), y un nuevo ajuste para el IMC y el tabaquismo (Modelo II), no se observó ninguna asociación. Los resultados fueron similares para metformina, sulfonilurea, insulina y analizaron por separado. El RR crudo de los cánceres relacionados con el tabaco fue mayor en los usuarios de ADM en comparación con los no usuarios, pero después del ajuste no se encontraron diferencias (Tabla S4).
Análisis de la duración de cualquier ADM produjo RR variaron de 1,10 [IC del 95% 0,47 a 2,12] para el primer año a 2,44 [IC del 95% 1,67-3,43] durante un período de 1-4 años, y 1,58 [IC del 95%: 0,91 a 2,54] durante más de 4 años desde la iniciación, cuando se realizó ningún ajuste (Tabla 3). A pesar de que el RR de 1,47 [IC del 95%: 1,00 a 2,06] en Modelo I demostró un aumento del riesgo para el período de 1-4 años, los resultados del Modelo II no revelaron ninguna diferencia significativa en el riesgo de cáncer entre los usuarios y no usuarios. De manera similar, la comparación entre los usuarios de metformina, así como los usuarios de sulfonilurea y los que no ADM dio lugar a los RR que indica un mayor riesgo durante 1-4 años de exposición en el modelo no ajustado, y no hay diferencias en el riesgo después de ajuste completo. Mientras que un cierto aumento de RR durante los primeros años después de la iniciación ADM y una disminución gradual durante los años siguientes se podría sugerir sobre la base de los resultados de los modelos ajustados, sin variación notable en el riesgo se mantuvo después del ajuste por edad, sexo, tiempo transcurrido, el IMC y fumar (Figura 1). Los resultados para los cánceres relacionados con el tabaco sugirieron cambios similares en RR en relación con la duración de la exposición, aunque no se detectaron diferencias significativas en el riesgo entre los usuarios y no usuarios después del ajuste (Tabla S4).
Los resultados de los modelos de spline A - sin ajuste, B - ajustado por edad, sexo, tiempo transcurrido, el IMC y el consumo de tabaco (incluyendo las interacciones de la edad y el género, la edad y el IMC). Para metformina y sulfonilurea, la asignación de RR & gt; 1 en el inicio se refiere al efecto de ser ya tratados con otros medicamentos anti-diabéticos. Las líneas discontinuas indican gruesa IC del 95%, delgada línea de puntos horizontal es una línea de referencia para ningún efecto, las marcas de graduación a lo largo de la base de parcela para cánceres ocurrieron entre los usuarios.
No se encontró riesgo elevado asociado con la duración del tratamiento con insulina dividido en períodos de ≤1, 1-4, y & gt; 4 años en comparación con aquellos sin ADM (Tabla 3). El inicio del tratamiento con insulina dentro de 0-3 años después de la iniciación de OADM se asoció con un mayor riesgo de cáncer, siendo RR [IC del 95%: 1,12 a 6,72] 3.12 cuando se realizó ningún ajuste. Sin embargo, no se encontró asociación después del ajuste [RR 2,28; IC del 95%: 0,82 a 4,94]. Los resultados no indican ninguna asociación entre el uso de la insulina y el cáncer cuando se inició el tratamiento con insulina más de tres años después del inicio de OADM.
Discusión
En este estudio de cohortes FINRISK, hemos analizado el efecto de ADM sobre el riesgo de cáncer. Los resultados del estudio no proporcionan evidencia de cualquiera de los efectos beneficiosos o adversos de la medicación antidiabética en el riesgo de cáncer. Una posible explicación de esto puede ser el pequeño número de usuarios de ADM y casos de cáncer entre ellos en comparación con los no usuarios, lo que se traduce en poder suficiente para detectar la asociación general entre ADM y el riesgo de cáncer. Del mismo modo, debido a la escasez de datos, el potencial de asociación heterogénea entre los diferentes tipos de cáncer y ADM no podría abordarse de forma general, ya que la estratificación por sitios de cáncer no era posible. En general, la asociación entre ADM y el riesgo de cáncer, que puede existir para algunos tipos de cáncer, pero no en otros, no se puede descartar en base a los resultados de este estudio.
El foco primario de este estudio fue determinar la exposición a ADM en cuanto a la duración del tratamiento y para evaluar su efecto sobre el riesgo de cáncer. Varios estudios han demostrado que la representación variable en el tiempo de exposición es un componente significativo para explorar la relación entre la diabetes o ADM y el riesgo de cáncer [7], [8], [19]. De hecho, la comparación de los resultados de los análisis que explican la duración de ADM con los de análisis ignorando el efecto de la duración da fe de la importancia de considerar el tiempo.
Además, se abordó el papel de los factores que influyen en el riesgo tanto de diabetes y el cáncer. Encontramos una discrepancia considerable entre las poblaciones de diabéticos y no diabéticos en la distribución de los factores de riesgo como la edad, sexo, índice de masa corporal y el tabaquismo. Por otra parte, se observó que estos factores modifican tanto el riesgo de cáncer y la probabilidad de aparición de ADM, con los patrones de ser relativamente similares riesgo. Sólo un número limitado de estudios de observación han representado el efecto de los factores de riesgo comunes, y todavía hay una necesidad de una evaluación exhaustiva del impacto de los factores de confusión [20], [21].
Los cambios en las RR observados como resultado del ajuste están de acuerdo con el conocimiento de la fuerte efecto modificador de la edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo y el riesgo de cáncer. aumento de la edad está relacionada con un mayor riesgo de muchas enfermedades, incluyendo la diabetes y el cáncer [22], [23]. Envejecimiento también está relacionada con un aumento en el índice de masa corporal, y por lo tanto también puede afectar a la elección de la medicación [24]. La obesidad es la co-morbilidad más común de diabetes, y está fuertemente asociada con un mayor riesgo de diabetes tipo 2, así como con un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer [25]. El tabaquismo es otro de los factores de estilo de vida que es conocido por estar relacionado con el cáncer y la diabetes [26], [27]. Así, sólo teniendo en cuenta la edad, el género, y el tiempo del calendario, que es el caso en los estudios a nivel nacional, puede dar lugar a resultados sesgados.
Para sacar conclusiones sobre la causalidad, tanto a corto plazo y los efectos de la exposición a largo plazo debe ser explorado. En este estudio, la exposición de interés se especifica en una evaluación de manera que permite la variación de riesgo en relación con la duración de la exposición. Aunque no se encontró una asociación significativa entre la duración de ADM y el riesgo de cáncer, los resultados revelaron una desventaja de los análisis realizados sin tener en cuenta la duración del tratamiento debido al promediar los valores de riesgo en todo el período.
Algunos estudios de cohortes anteriores tienen el sesgo de detección considerado, causalidad inversa y /o sesgo indicación de las posibles explicaciones para el pico en el riesgo de cáncer que se encuentran en el momento de inicio de la diabetes o en el período temprano después del inicio del tratamiento [7], [8], [19]. El desarrollo del cáncer puede estar acompañado por un proceso metabólico anormal, que es probable que se diagnostica por primera vez [9], [12], [28]. Por otro lado, el sesgo de detección puede ser introducido debido a la amplia detección por lo general después de la iniciación de ADM, que puede estar asociada con una mayor probabilidad de la detección temprana de cáncer oculto. Este tipo de sesgo probablemente puede abordarse mediante la realización de análisis que da cuenta de la gravedad del cáncer en el inicio o el número de visitas al médico [29].
Hemos encontrado que aquellos que han utilizado ADM, en particular la metformina, para 1- 4 años, así como los que iniciaron el uso de insulina dentro de 0-3 años después del inicio de la medicación antidiabética oral podría estar en mayor riesgo de cáncer. causalidad inversa y el sesgo en la detección de cáncer también pueden ser encontrados en el momento de la iniciación al iniciar un nuevo tratamiento, especialmente si la inicial no ha sido beneficioso o eficaz, y un tratamiento adicional o alternativa es necesario. La elección de un medicamento en particular como la primera opción y la secuencia de la adición de nuevos medicamentos para el tratamiento indican la gravedad de la diabetes y la presencia de comorbilidades [30]. La metformina es el tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2, mientras que secretagogos de insulina y la insulina se añaden habitualmente en adelante si es necesario [31]. Por lo tanto, la progresión rápida de la iniciación de OADM a la exigencia de un tratamiento con insulina puede ser un signo de un estado de salud empeora y puede ser visto como un factor de riesgo potencial para el cáncer. Por otro lado, el sesgo de indicación puede estar presente debido a la asignación de tratamiento, ya que la asignación se basa en las recomendaciones fuertes [32]
.
En este estudio, los datos del registro de alta calidad del Registro de Cáncer de Finlandia y de la prescripción Registro permitió la exclusión efectiva de las personas con un historial de cáncer al inicio del estudio y los usuarios frecuentes de ADM. Mediante el uso de diseño de nuevos usuarios que hay que evitar la desviación de usuario frecuente, mientras que por la definición del inicio del seguimiento de manera similar tanto para los usuarios y no usuarios, y aplicando el método de análisis adecuado que eludió el sesgo de tiempo inmortal, que surge de la clasificación errónea de la persona a tiempo. Además, fue posible evaluar la variación en el cáncer de riesgo debido a la técnica de análisis de datos utilizado. Por otra parte, la información sobre los factores de riesgo comunes registrado en la encuesta FINRISK hizo posible para hacer frente a posibles factores de confusión, que es uno de los sesgos clave en la identificación de los efectos causales. Las tasas de participación en las encuestas FINRISK fueron relativamente altas en el período considerado en este estudio, por lo que el sesgo de no respuesta poco probable.
Una de las desventajas del estudio fue la incapacidad para distinguir entre tipos de diabetes, aunque sólo ocho individuos comenzaron con el tratamiento con insulina bajo la edad de 35 años, lo que sugiere una contribución menor de los pacientes con diabetes tipo 1. Al parecer, también una falta de la fecha de inicio de la diabetes es un tema que pueda afectar a los resultados. Los pacientes diabéticos están en mayor riesgo de cáncer en el momento del diagnóstico de la diabetes, a pesar de un aumento del riesgo de cáncer puede incluso estar presente en el periodo prediabético [7], [8], [33]. De hecho, la duración real de la exposición a niveles elevados de insulina no se puede evaluar de forma fiable incluso cuando la fecha precisa del diagnóstico era conocido, como resistencia a la insulina puede ser anterior al diagnóstico de diabetes en un máximo de 10 años [34]. En Finlandia, el 25% de los pacientes diagnosticados con diabetes no están incluidos en el Registro de la prescripción, ya sea porque de no recibir la medicación en absoluto, o debido a la atención hospitalaria [35]. Por lo tanto, en este estudio algunos pacientes diabéticos son susceptibles de ser incluidos en la población de referencia. Este tipo de desventaja parece ser común a los estudios de observación, ya que hasta el 50% de las personas con diabetes no se diagnostican en los países europeos [36] - [38]. Otras limitaciones dignas de mención en este estudio fueron la falta de información de la dosis y el análisis realizado para todos los tipos de cáncer combinados.
estudios observacionales bien diseñados realizados utilizando fuentes de datos de alta calidad y basados en muestras grandes con una larga el tiempo de seguimiento y la amplia información de covarianza, incluyendo la fecha de la aparición de la diabetes, los detalles del tratamiento y factores de riesgo comunes, podrían proporcionar la mayor eficacia en la exploración de la relación entre ADM y el riesgo de cáncer, especialmente si sólo un efecto menor de ADM en el riesgo de cáncer podría ser sugerido. Obviamente, uno de los problemas clave es el examen del riesgo de cáncer, que, si se lleva a cabo de acuerdo a los sitios específicos, permite la captura de la relación biológica entre ADM y el riesgo de cáncer. Además, la detección de una asociación no sólo se basa en la calidad de los datos y el diseño del estudio, sino también en el enfoque utilizado para representar a la exposición al fármaco. Junto con el efecto de la duración ADM /diabetes, otros aspectos relevantes como la relación dosis-respuesta y la persistencia de drogas deben ser considerados, si la información se detalla en la medicación está disponible. Dada esta complejidad, es importante la utilización de las técnicas de análisis adecuadas e interpretar con precisión los resultados.
Apoyo a la Información sobre Table S1. .
Número de casos de cáncer y la tasa bruta de incidencia de los tipos de cáncer relacionados con el consumo de tabaco y la obesidad
doi: 10.1371 /journal.pone.0113162.s001 gratis (DOCX)
Tabla S2. .
Número de casos de cáncer y la tasa bruta de incidencia de acuerdo con el sitio del cáncer
doi: 10.1371 /journal.pone.0113162.s002 gratis (DOCX) sobre Table S3.
relación de riesgo (RR) de la incidencia del cáncer y la odds ratio (OR) de la medicación antidiabética de los diferentes factores de riesgo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0113162.s003 gratis (DOCX)
Tabla S4. relación
Riesgo de cáncer relacionado con el tabaquismo o la obesidad para los usuarios de cualquier ADM en comparación con los no usuarios
doi:. 10.1371 /journal.pone.0113162.s004 gratis (DOCX)
Reconocimientos
p> la investigación que lleva a los resultados de este estudio ha recibido financiación del Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea (FP-7) con el número 282526 acuerdo de subvención, el proyecto de cuidado.
Parte
ª Conferencia Internacional de Farmacoepidemiología & amp; Gestión de Riesgos terapéutica, Montreal, Canadá, 25-28 de agosto de 2013.