Extracto
Antecedentes
Los microARN (miRNA) son pequeñas moléculas de ARN que regulan la expresión de ARN mensajero (ARNm) correspondientes. Las variaciones en el nivel de expresión de miRNAs distintas se han observado en la génesis, la progresión y pronóstico de varios tumores malignos humanos. El presente estudio tuvo como objetivo investigar la asociación entre cuatro polimorfismos altamente estudiados miARN (rs2910164 miR-146a, rs11614913 MIR-196a2, MIR-149 rs2292832 y miR-499 rs3746444) y el riesgo de cáncer mediante el uso de un enfoque de dos caras de meta-análisis.
Métodos
se realizó un meta-análisis actualizado sobre la base de 53 estudios de casos y controles independientes que constan de 27573 casos de cáncer y 34791 controles. Odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) se utilizaron para investigar la fuerza de la asociación.
Resultados
En general, el análisis agrupado mostró que rs11614913 MIR-196a2 era asociado con una disminución del riesgo de cáncer (OR = 0,846,
P = 0,004
, TT vs CC), mientras que otros miARN SNPs no mostró asociación con el riesgo de cáncer en general. Los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer y el origen étnico también se llevaron a cabo, y los resultados indicaron que había una fuerte asociación entre rs2910164 miR-146a y el riesgo total de cáncer en población caucásica bajo el modelo recesivo (OR = 1,274; IC del 95% = 1,096-1,481,
P
= 0,002). El análisis estratificado por tipo de cáncer también se asocia MIR-196a2 rs11614913 con cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal en alélicas y genotípicas nivel.
Conclusiones
El presente meta-análisis sugiere un papel importante de MIR-196a2 polimorfismo rs11614913 con el riesgo de cáncer en general, especialmente en la población asiática. Se necesitan más estudios con muestra de gran tamaño para evaluar y confirmar esta asociación
Visto:. Srivastava K, Srivastava A (2012) Examen amplio de estudios de asociación genética y meta-análisis de los polimorfismos de los genes miARN y el riesgo de cáncer. PLoS ONE 7 (11): e50966. doi: 10.1371 /journal.pone.0050966
Editor: Leon J. de Windt, Instituto de Investigación Cardiovascular de Maastricht, Universidad de Maastricht, Países Bajos
Recibido: 30 de abril de 2012; Aceptado: 29 de octubre de 2012; Publicado: noviembre 30, 2012
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Financiación:. Esta investigación fue apoyada (en parte) por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, Institutos Nacionales de Salud (EE.UU.) . Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Sin financiación externa adicional fue recibida para este estudio
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Los microARN (miRNA) son una clase de. endógena, pequeñas moléculas de ARN de cadena simple no proteicos codificante de $ ~ $ 22 nucleótidos de longitud que regulan una amplia gama de procesos biológicos y patológicos [1], [2]. miRNAs maduro regular la expresión de aproximadamente el 30% de todos los genes humanos implicados en procesos biológicos fundamentales a nivel post-transcripcional por la secuencia específica de unión a las regiones 3 'no traducidas (UTRs) de múltiples moléculas de ARN mensajero diana (ARNm), que conduce a su degradación o supresión de traducción [3]. Hasta la fecha, más de 1200 secuencias de genes miARN se han identificado en seres humanos, aunque funciones específicas aún no se han delineado para la mayoría de ellos.
El cáncer es finalmente un resultado de la expresión caótica de genes implicados en el crecimiento celular y desarrollo procesos de diferenciación. Estudios recientes han implicado miRNAs en la génesis, la progresión (proliferación, la migración y la invasión) y pronóstico de múltiples tumores malignos humanos [4], incluyendo su papel clave en la promoción de la tumorigenicidad de células madre del cáncer [5]. Las variaciones en el nivel de expresión de miRNAs distintos ( "oncomiRs") se han observado en el desarrollo y progresión de varios cánceres humanos y & gt; se encontró 50% de estos genes miARN que se encuentra en regiones cromosómicas relacionadas con el cáncer que funcionan ya sea como oncogenes o genes supresores de tumores [6] - [9]. Por lo tanto, las variaciones en la expresión de los genes miARN puede promover la carcinogénesis mediante la modulación de los patrones de expresión de genes esenciales implicados en el crecimiento y progresión del tumor [10].
polimorfismos de nucleótido único (SNPs) son la forma más común de variación presente en el ser humano genoma. SNPs presentes en las regiones de genes miARN pueden alterar su expresión y /o la maduración que conduce a la regulación de los genes miARN aberrante. Muchos estudios epidemiológicos han examinado la asociación de SNPs en microARN con la susceptibilidad al cáncer (Tabla 1). Sin embargo, debido a consideraciones de energía en los estudios individuales SNP con muestras relativamente pequeñas, los resultados de estos estudios siguen siendo contradictorios y no convincente. El presente artículo se aplica un enfoque meta-analítico para la correspondiente miARN SNPs para aclarar mejor las posibles asociaciones entre estos SNPs y cáncer. También se revisaron sistemáticamente publicados meta-análisis de estudios observacionales que investigaron la asociación entre polimorfismos de genes miARN y el riesgo de cáncer para investigar sus cualidades y limitaciones.
Métodos
Búsqueda por publicación
Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, Medline y Embase utilizando los términos de búsqueda "de miRNA", "cáncer /carcinoma," y "polimorfismo /variantes" actualizado hasta el 25 de agosto de 2012 y el limitado a artículos en inglés. Identificación de los metaanálisis de los estudios de asociación de los polimorfismos de los genes miARN y el cáncer también se llevó a cabo mediante una búsqueda en bases de datos electrónicas de PubMed, Medline y Embase, hasta agosto de 2012. El encabezamientos de temas médicos y las palabras clave utilizadas para la búsqueda fueron "miARN" , "cáncer", "polimorfismo", y "meta-análisis" (con las dos formas sinónimos y plurales). La búsqueda en línea fue acompañado por el control de las listas de referencias de los artículos identificados y las revisiones de los informes originales potencialmente elegibles.
Criterios de inclusión y exclusión
Todos los estudios de asociación de genes miARN se incluyeron en el presente metanálisis si que cumplían los siguientes criterios: 1) estudio de casos y controles, 2) el cáncer de resultado (histológicamente /patológicamente probada), y 3) los datos suficientes para examinar una odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC del 95%). Los principales criterios de exclusión fueron los siguientes: 1) Los datos duplicados, 2) los informes de casos, series, resumen, comentario, crítica y editorial y 3) la insuficiencia de datos. También se excluyeron los artículos publicados en un idioma distinto del Inglés
Extracción de datos
A partir de cada estudio, información como:. autor, año de publicación, país de origen, el tipo de cáncer, el origen étnico, el número de los casos y controles, se extrajo fuente de grupos de control (diseño del estudio) y método de genotipificación. En algunos casos, los datos idénticos se describen en más de una publicación; en estos casos los estudios secundarios no fueron incluidos en el meta-análisis. En algunos estudios, parte de los datos ya se había informado en otras partes, por lo tanto, se incluyó sólo los datos novela. También se verificaron para HWE en los sujetos control entre todas las publicaciones.
genotipo y el alelo distribuciones
Genotipo distribuciones fueron extraídos de las publicaciones elegibles para cada polimorfismo o calculan a partir de las frecuencias alélicas (si las frecuencias genotípicas no eran informaron) sobre la base del tamaño de la muestra, en el supuesto de Hardy-Weinberg (HWE).
Evaluación de la calidad metodológica
la calidad de los estudios seleccionados se evaluó al marcar de acuerdo con un conjunto de criterios predeterminados. Las categorías en el sistema de puntuación utilizado para evaluar la calidad del estudio se resumen en la Tabla S1 [11]. Las puntuaciones de calidad variaron de 0 a 10 y los estudios se calificaron como "buena" si el marcador era de 8-10, "justo" si el marcador era de 5-7 y "pobre" si la puntuación era. & lt; 4
análisis estadístico
En el presente meta-análisis, se investigó la posible asociación entre el alelo variante de polimorfismos de genes miARN y el riesgo de cáncer. Además, el análisis entre el heterocigoto, el homocigoto y también en modelos dominantes y recesivos se hizo para estimar el riesgo de cáncer. Los análisis estratificados se realizaron por el sitio del tumor, la etnia y la fuente de los controles (hospital o población basados). Otro subgrupo potencialmente relevantes analiza como la edad, el sexo y el subgrupo de cáncer no pueden ser investigados de forma fiable debido a la disponibilidad limitada de datos. La heterogeneidad entre estudios se evaluó con una χ
Q-test basado en 2 entre los estudios [12]. La heterogeneidad se consideró significativa cuando P & lt; 0,05. En caso de heterogeneidad significativa, las estimaciones puntuales y IC del 95% se estimó utilizando el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel), de lo contrario, se empleó un modelo de efectos aleatorios (DerSimonian Laird) [13], [14]. La importancia de odds ratio general (OR) se determinó por el Z-test. Un χ
2 de prueba con un grado de libertad se llevó a cabo en los controles para observar la desviación de HWE. El sesgo de publicación se pondera por el gráfico en embudo de Begg y el método de regresión lineal de Egger con P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa [15]. Para evaluar la estabilidad de los resultados, se realizaron análisis de sensibilidad. Cada estudio a su vez se retiró del total, y se volvieron a analizar los estudios restantes. Por otra parte, también se realizó un análisis de sensibilidad, excluyendo los estudios cuyo alelo frecuencias en los controles exhibido desviación significativa de la HWE, dado que la desviación puede indicar sesgo [16]. La tasa de error de tipo I se fijó en 0,05. Todos los valores de p fueron de dos caras y todas las pruebas estadísticas se llevaron a cabo utilizando el software Meta-Análisis completo (versión 2.0, BIOSTAT, Englewood, NJ).
Hardy-Weinberg Corrección
Para la evaluación de impacto de los estudios HWE-desviados en estimaciones de valor en contrastes a base de genotipo, RUP se corrigieron mediante el recuento de genotipo-HWE predicho en los controles en lugar de los recuentos observados, según lo recomendado por Trikalinos et al. [17]; a partir de entonces, se incorporaron en el análisis de sensibilidad.
Resultados
Características de los Estudios
La Tabla 1 y la Tabla S2 mostrar las características de los estudios elegibles y las distribuciones de frecuencias de genotipo estudiado miARN SNPs incluido en el presente meta-análisis. Cincuenta y tres estudios publicados entre 2008 y agosto de 2012 se reunieron los criterios de inclusión con un total de 27573 casos de cáncer y 34791 controles. Se excluyeron de este análisis dos estudios en idioma chino y 12 estudios de cohortes. La puntuación total de la mayoría de los estudios fue de 7 (Tabla S3). Treinta y dos de los estudios se realizaron en sujetos con origen asiático (14689/19894 casos y controles) 21 con la etnia caucásica (12884/14897 casos controles). Lesiones malignas fueron histológicamente o patológicamente confirmó en 35 de los estudios incluidos, mientras que en 11 estudios no se definió. Controles en 19 estudios fueron basados en la población, mientras que los controles de 31 estudios estaban basados en el hospital. Dos estudios incluyeron dos controles basados en la población y en los hospitales, mientras que otros 2 estudios no informaron acerca de la fuente de control. Doce de los 53 estudios no informaron sobre los criterios de coincidencia para los controles, mientras que otros estudios reclutaron controles correspondientes a los casos por la edad /sexo /área. Un método clásico cadena de la polimerasa fragmento de restricción de longitud reacción polimorfismo (PCR-RFLP) fue adoptada en 28 de los 53 estudios. Siete estudios utilizaron ensayo TaqMan; cuatro estudios utilizaron la secuenciación directa del polimorfismo; tres estudios utilizaron SNPlex; dos estudios instantánea utilizado, de Illumina GoldenGate, el análisis de fusión de alta resolución (HRMA) y la reacción de detección de la reacción de ligación en cadena de polimerasa (PCR-LDR) ensayo de cada uno, mientras 1 estudio cada fluorescencia de hibridación marcada utilizado (PCR-FRET), espectrometría de masas MALDI-TOF , reacción en cadena de la polimerasa con cebadores confrontar dos pares (PCR-CTTP), temperatura de fusión de cambio de genotipado específico de alelo (Tm-shift) y MassArray Sequenom como métodos de genotipado. Las distribuciones de genotipo SNP estudiado en todos los estudios fueron de conformidad con HWE en la cohorte de control, a excepción de cinco estudios [18] - [23]. (Tabla 1 nota al pie)
Datos cuantitativos Síntesis
miR-146a rs2910164.
El polimorfismo rs2910164 miR-146a se analizó en 27 estudios con 12088 casos y 17340 controles y no se ha encontrado para ser asociado con el riesgo de cáncer (OR = 0,918; IC del 95% = 0.777 -1.086,
P-valor = 0,320
; CC vs GG; Tabla 2). Se observó una heterogeneidad significativa (
Q
= 77.126,
P
= & lt; 0,001,
Me
2
= 66,289%, frente a CC GG). Se obtuvieron resultados similares en el nivel alélicas y para otros modelos genéticos también con una heterogeneidad significativa (P
Het = & lt; 0,001 a 0,008, Tabla 2). Después de la exclusión del estudio por George et al. [19], cuya distribución genotípica en los controles desviados de HWE, los resultados no alteró significativamente de la correspondiente OR agrupado (OR = 0,919; IC del 95% = 0,775 a 1,090,
P-valor = 0,331
; CC vs GG). Extracción de 8 estudios baja de la cuenta {[18], [19], [24] - [29] con la puntuación ≤5}, no se alteraron los resultados combinados (Tabla S4A) guía empresas
estratificado analiza de manera significativa. reducción de la heterogeneidad de los subgrupos. Sobre la base de diferentes tipos de cáncer, se encontró un aumento del riesgo no significativo en el cáncer hepatocelular (OR = 1,1-1,2; Tabla 2) y un mayor riesgo marginal de cáncer de mama (OR~1.0-1.1). Sin embargo, ninguna asociación significativa se encontró en otros tipos de cáncer (incluyendo cáncer de pulmón, gástrico, de cuello de útero, esófago, vesícula biliar, vejiga urinaria, próstata, cabeza y cuello, tiroides y glioma).
En el análisis estratificado basado en el origen étnico de población de estudio, hubo una fuerte asociación entre rs2910164 y el riesgo total de cáncer en población caucásica bajo el modelo recesivo (OR = 1,274; IC del 95% = 1,096 a 1,481,
P = 0,002
;
me
2
= 28.99%). Sin embargo, esta asociación se perdió en las poblaciones de Asia (Tabla 2). El análisis de subgrupos demostró que el alelo rs2910164 'C' se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer en el diseño del estudio basado en la población (OR = 1,1-1,3) (Tabla 2).
MIR-196a2 rs11614913.
Treinta estudios investigaron el polimorfismo rs11614913 MIR-196a2 y su asociación con el cáncer (13703 casos y 15439 controles). El alelo "T" del polimorfismo se consideró como el alelo variante en el presente análisis. La asociación global o demostrado estadísticamente significativa entre el polimorfismo rs11614913 y un menor riesgo de cáncer (OR = 0,846; IC del 95% = 0,747 a 0,958,
P
Het Hotel & lt; 0,001: TT vs CC y OR = 0,941, IC del 95% = 0,889 a 0,996,
P
Het Hotel & lt; 0,001: T vs. alelo C, Tabla 3). Después de la exclusión del estudio por George et al. [19], cuya distribución genotípica en los controles desviados de HWE, los resultados no alteró significativamente de la correspondiente OR agrupado (OR = 0,849; IC del 95% = 0,749 a 0,962,
P-valor = 0,010
: TT vs. CC). La eliminación de los estudios de puntuación baja no hizo desviación significativa de los resultados obtenidos por encima de {[18], [19], [28] - [30] (Tabla S4b)}
El análisis estratificado por tipo de cáncer. mostró que esta asociación fue significativa en el pulmón y el cáncer colorrectal en la alélica y genotípica nivel (excepto TC vs. CC) (Tabla 3). Sin embargo, la asociación se perdió bajo el modelo dominante en el cáncer de pulmón. No se encontró asociación significativa se encontró en otros tipos de cáncer (incluyendo gástrico, de cuello de útero, esófago, vesícula biliar, vejiga urinaria, próstata, cabeza y cuello y el glioma).
En el análisis estratificado por el origen étnico, las personas asiáticas tenían un menor riesgo de cáncer tanto en virtud del alélica y genotípica nivel (OR & lt; 1,0), mientras que los individuos de raza blanca no mostraron ninguna asociación significativa bajo cualquier modelo genético. Un análisis adicional de subgrupos asociados significativamente rs11614913 alelo "T" con un menor riesgo de cáncer en el diseño del estudio basado en la población (OR = 0.77-0.90) (Tabla 3).
mir-499 rs3746444.
Catorce estudios evaluado mir-499 polimorfismo rs3746444 y su asociación con el cáncer. Hubo un aumento marginal del riesgo total de cáncer bajo los modelos alélicas y genotípicas [OR = 1,130; IC del 95% = 1,002 a 1,275,
P = 0,046
,
I
2 = 72.85% (C vs alelo T) y OR = 1,177; IC del 95% = 1,007 a 1,377,
P = 0,041
,
I
2 = 74,66% (frente a la TC TT); Tabla 4]. Después de la exclusión del estudio por George et al. [19], cuya distribución genotípica en los controles desviados de HWE, la asociación significativa límite estaba perdido (
P = 0,066
; modelo alélica). Sin embargo, no se encontró asociación entre el genotipo CC y el riesgo de cáncer en los otros modelos. Basado en el origen étnico de la población de estudio, se encontró asociación en poblaciones asiáticas bajo alélicas y modelos recesivos (Tabla 4). Eliminación de los estudios de baja puntuación no alteraron los resultados obtenidos por encima de {[18], [19], [25], [26], [28], [29] (Tabla S4c)}.
mir-149 rs2292832.
Siete estudios evaluaron mir-149 rs2292832 y su asociación con el riesgo de cáncer. Los resultados del metanálisis general no sugieren ninguna asociación entre rs2292832 y la susceptibilidad al cáncer para todos los modelos genéticos (tabla 5). La exclusión del estudio de Vinci et al. [31] y Kim et al., [29] con el nivel de calidad de 2 no alteró la estimación combinada (Tabla S4d).
A través de análisis estratificados, no se encontraron asociaciones significativas en ninguna de las subgrupos (de ascendencia racial, tipos de cáncer y el diseño del estudio) (Tabla 5).
el efecto de algunos polimorfismos podrían no ser evaluados debido al número limitado de estudios (rs895819 miR-27a y miR-373 rs12983273 y rs10425222 = 3 estudios; mir-100 rs1834306, rs531564 MIR-124-1, miR-128 rs11134527, miR-155 rs928883 y rs2829803, rs9535416 miR-15a y rs2476391, MIR-1792 rs17642969, miR-219 rs107822 y rs213210, MIR-26A1 rs7372209, rs1358379 miR-30a, MIR-30c1 rs16827546, MIR-335 rs3807348 y rs41272366, miR-423 rs6505162, miR-492 rs2289030, miR-604 rs2368392, miR-608 rs4919510 y rs5745925 = 2 estudios mir-631; mir-618 rs2682818, rs2043556 miR-605, miR-34b /c rs4938723, rs4636297 mir-126, let7f-2 rs17276588, let-7A3 rs731085, rs7536540 MIR-101-1, mir101-2 rs17803780 y rs12375841 y miR-338 rs62073058 = 1 estudio cada uno).
análisis de sensibilidad
Un único estudio que participan en el meta-análisis se retira cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales conjunto de las RUP agrupados para cada uno de los polimorfismos estudiados miARN . Los OR agrupados correspondientes no se alteraron de manera significativa para ninguno de los SNPs estudiados (Tabla S5a-d).
Análisis de publicación Bias
El sesgo de publicación se evaluó mediante la realización de gráfico de embudo y la prueba de regresión de Egger bajo todas modelos. Para rs2292832 mir-149, debido a que el número de estudios incluidos fue pequeña, no se realizaron análisis de sesgo de publicación. Después de combinar todos los tipos de cáncer, se observó una pequeña asimetría de rs2910164 miR-146a, pero los resultados de las pruebas de regresión de Egger sugiere ninguna evidencia de sesgo de publicación (Y = -0.896 intersección del eje, (IC del 95%) = -3,047 a 1,253; t = 0,859,
p = 0,398
para el modelo de alelos) (Figura S1). Además, Begg y Mazumdar prueba de correlación de rangos indica ausencia de sesgo de publicación (
P
2tailed = 0,646). Del mismo modo para rs11614913 MIR-MIR-196a2 y 499 rs3746444, gráficos de embudo eran simétricos y la prueba de Egger para los dos modelos no mostraron significancia, lo que sugiere poca evidencia de sesgo de publicación (Figura S2 y S3).
Una meta acumulativa análisis también hecho por la clasificación de los estudios en la secuencia de mayor a menor, y el análisis realizado con la adición de cada estudio. La estimación puntual del estudio no se desvió con la adición de estudios más pequeños, descartando la posibilidad de sesgo de publicación para todos los SNPs analizados miARN.
Los metanálisis de estudios de asociación en miARN SNPs
Once meta-análisis publicados en 2011 y 2012 se recuperaron, centrándose en 2 polimorfismos rs2910164 (miARN miR-146a y miR-196a2 rs11614913). La Tabla 6 muestra las características principales de los meta-análisis individuales incluidos. El número de estudios primarios incluidos en el meta-análisis osciló entre 4 y 27 con el número de sujetos incluidos abarca desde 3007 a 10569. Los resultados de los meta-análisis publicados sobre la asociación entre miARN y el cáncer de SNPs mostraron en general una mayor estadísticamente significativa riesgo de rs11614913 MIR-196a2 (alelo variante C). En el análisis de subgrupos, el aumento del riesgo era más prominente en los cánceres del sistema digestivo como el de mama, colorrectal y cáncer hepatocelular. Para rs2910164 miR-146a, en un análisis global, no se encontraron asociaciones significativas. Sin embargo, en el análisis estratificado, este polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama entre los europeos [32] y se asocia negativamente con el cáncer sistema digestivo [33]. Los resultados también son consistentes con los resultados de nuestro presente meta-análisis.
También calculó el riesgo atribuible a la población (PAR) para referirse a la proporción de riesgo de enfermedad en los caucásicos y los asiáticos que puede ser atribuido a los efectos causales de la SNP riesgo (variante genotipo). PAR puede evaluarse mediante el uso de la fórmula [34]: PAR (%) = (O-1) /O × (número de casos expuestos /número total de casos) x 100%, donde O es el OR agrupado estratificado de etnia deriva de los meta-análisis que incorpora el mayor número de individuos. Los resultados mostraron rs11614913 MIR-196a2 ser el polimorfismo de mayor impacto (lo que podría explicar aproximadamente el 15% entre los asiáticos) [PAR (%) MIR-196a2 rs11614913 portadores del alelo 'T': los asiáticos = 14,9, caucásicos = 1,4]. A pesar de las RUP y las frecuencias de alelos utilizados para el cálculo de PAR se tomaron de la misma etnia, los resultados todavía podrían estar sesgados debido a la diferencia en las zonas geográficas y estratificación de la población en los estudios individuales. Una estimación más consistente del PAR requiere estadísticas adicionales para identificar subgrupos de población afectados significativamente por el particular, el polimorfismo de los genes miARN.
Discusión
En el presente estudio, se revisó la literatura disponible sobre los estudios genéticos de miARN SNPs en el cáncer y llevado a cabo cuatro independiente meta-análisis de la asociación entre el cáncer en general y rs2910164 miR-146a, rs11614913 MIR-MIR-196a2, rs2292832 149 y miR-499 polimorfismos rs3746444. Nuestros resultados asociados rs11614913 MIR-196a2 con una disminución del riesgo de cáncer en general. Mientras tanto, no hubo asociación entre otra estudiado miARN SNPs. Sin embargo, debido al pequeño número de estudios con una calidad mediocre en general y la falta de estudios de confirmación, es muy difícil extraer conclusiones definitivas.
miR-146a, que se encuentra por primera vez en el ratón, se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la tumorigénesis mediante la promoción de la proliferación celular y la formación de colonias en células NIH /3T3 [35] - [37]. También se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la supresión de la capacidad metastásica en cáncer de mama, cáncer de próstata y MDA-MB-231 células [38] - [40]. A 'G' de sustitución 'C' (rs2910164) situado en medio de la horquilla tallo en la cadena de pasajeros del precursor de miR-146a tiene una menor actividad transcripcional debido a la disminución nuclear eficiencia de procesamiento pri-miR-146a lleva a una baja niveles de miR-146a madura en las células con el genotipo homocigoto variante (CC) [24]. Además, el cambio de energía libre disminuye (dG) a partir de -42,40 kcal /mol para G alelo a -39,60 kcal /mol para alelo C, lo que significa una estructura secundaria menos estable para el alelo C en comparación con el alelo G (Tabla S6). No se encontró asociación significativa entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer en general se encuentra en nuestro meta-análisis de replicar un estudio anterior metaanálisis [33]. Sin embargo, la variación se asoció con un mayor riesgo de cáncer en los caucásicos y los estudios con un diseño basado en la población. Esto podría explicarse por el hecho de que la mayor parte de los estudios basados en la población estaban en población caucásica.
La expresión aberrante MIR-196a2 está implicado en la susceptibilidad al cáncer y la metástasis en varios tumores malignos [41], [42]. Humana miR-196a2 comprende dos miRNAs maduros diferentes (miR-196a y miR196a *) transformados a base de mismo tallo-bucle. El polimorfismo rs11614913 se encuentra en la secuencia madura de miR-196a * y afecta negativamente el procesamiento endógeno de cualquiera de precursor de miARN a su forma madura [43] y se asocia con diversos tumores malignos [42], [44]. 'C' alelo las rs11614913 aumenta los niveles de expresión de madurez HSA-mir-196a2 en comparación con el alelo "T" y el SNP también afecta a la unión de madura HSA-mir-196a2 a su objetivo ARNm [44] .We observó que no había una disminución del riesgo de cáncer en general significativamente con este polimorfismo en alélica y el nivel recesivo como con estudios anteriores [11], [33], [45], [46]. Cuando se estratificó por tipos de cáncer, la asociación se encontró en el pulmón y cáncer colorrectal única que podría ser causada por los diferentes microambientes y mecanismos en diferentes tipos de cáncer.
El mir-499 microARN también ha sido implicado en varios tumores malignos humanos (Tabla S1). A T & gt; C (rs3746444) polimorfismo se ha identificado en la región del tallo del gen miR-499 que resulta en A: T a G: U desajuste en la estructura de tallo de miR-499 precursor. Este SNP se ha demostrado que se asocia con el riesgo de diversos tipos de cáncer como se desprende de los estudios de asociación (Tabla S1), sin embargo, el mecanismo sigue siendo desconocido. Este polimorfismo aumenta el riesgo de cáncer en el modelo genético dominante. La asociación fue significativa con el cáncer hepatocelular en los asiáticos, lo que demuestra que las poblaciones asiáticas con este polimorfismo podrían ser más susceptibles al cáncer hepatocelular en comparación con los europeos. Por otra parte, el riesgo atribuible poblacional (RAP) para este polimorfismo es también alrededor de 15% entre los asiáticos, significando su importancia.
Para mir-149 rs2292832, no se encontró asociación estadística en el análisis global de la comparación y de subgrupos. Debido al número limitado de estudios (7) para este polimorfismo, los resultados deben ser interpretados con precaución.
Para otros polimorfismos de genes miARN, debido a la cantidad limitada de estudios (que van de uno a tres), el metanálisis no se hizo ya que no habría sido fiable.
Una de las preocupaciones importantes de todos los meta-análisis es el sesgo de publicación. Debido a que el meta-análisis revisa los datos cuantitativos de numerosos estudios, el efecto del sesgo de publicación de la literatura incorporado en el estudio puede sesgar los resultados de meta-análisis. En el presente estudio, el gráfico de embudo para los resultados globales era simétrica para todos los SNPs analizados miARN, lo que indica la probabilidad despreciable de sesgo de publicación. La prueba de Egger y la prueba de correlación de rangos de Begg y Mazumdar también fueron negativos para el sesgo de publicación. Sin embargo, la posibilidad de sesgo de publicación no puede ser completamente descartada [47]. Los análisis de sensibilidad usando RUP HWE ajustados y las variaciones correspondientes también no modificó los resultados.
A lo mejor de nuestro conocimiento, el presente estudio es el más completo meta-análisis hasta la fecha que han evaluado la relación entre el miARN polimorfismos y el riesgo de cáncer. Sin embargo, nuestra meta-análisis tiene algunas limitaciones comunes a este tipo de estudios. En primer lugar, la presente meta-análisis sólo incluyó estudios de casos y controles, la mayoría de los cuales estaban basados hospital y excluidos 12 estudios de cohortes para evitar la posible heterogeneidad en la comparación de resultados. Por lo tanto, los controles pueden no reflejar el elemento representativo de la población de origen. En segundo lugar, la diferencia en las áreas geográficas (factores ambientales) y las bases genéticas de la cohorte de estudio en cada artículo podría influir en los resultados. En tercer lugar, el tamaño de la muestra en algunos de los estudios incluidos podría influir en el poder estadístico para evaluar mejor la asociación entre polimorfismos de genes miARN y el cáncer en general, especialmente en el análisis de subgrupos. En cuarto lugar, gen-gen y gen-medio ambiente no se analizaron que podría alterar las asociaciones entre los polimorfismos de genes miARN y el cáncer. Además, un análisis más preciso estratificada por variables tales como la edad, el sexo, etc. podría no llevarse a cabo debido a las limitaciones de los datos que también limita nuestra capacidad para detectar posibles fuentes de heterogeneidad.
En conclusión, los resultados de nuestra meta-análisis demuestran que los polimorfismos MIR-196a2 rs11614913 tienen asociaciones significativas con el riesgo de cáncer en general, aunque algunos resultados están limitados por el pequeño número de estudios. Sin embargo, no existe una asociación significativa entre rs2910164 miR-146a, miR-499 y miR-rs3746444 149 rs2292832 y el cáncer en general. Se necesitan más estudios con una muestra de gran tamaño para evaluar su asociación con el riesgo de cáncer.
Información de Apoyo
figura S1. gráfico de embudo
de Begg de sesgo de publicación para rs2910164 miR-146a. Log o se representan frente al error estándar de log o para cada estudio incluido. Cada punto representa un círculo de estudio separado de la asociación indicada (C frente a G)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0050966.s001 gratis (TIF)
figura S2. gráfico de embudo
de Begg de sesgo de publicación para rs11614913 MIR-196a2. Log o se representan frente al error estándar de log o para cada estudio incluido. Cada punto representa un círculo de estudio separado de la asociación indicada (TT frente a CC)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0050966.s002 gratis (TIF)
Figura S3. gráfico de embudo
de Begg de sesgo de publicación para rs3746444 mir-499. Log o se representan frente al error estándar de log o para cada estudio incluido. Cada punto representa un círculo de estudio separado de la asociación indicada (CC frente a TT)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0050966.s003 gratis (TIF)
Tabla S1.
Escala para la evaluación de la calidad metodológica.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s004 gratis (DOC) sobre Table S2.
Genotipo distribuciones de frecuencia de los genes miARN SNPs estudiados en los estudios incluidos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s005 gratis (DOC) sobre Table S3.
puntuaciones de calidad de los estudios incluidos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s006 gratis (DOC) sobre Table S4.
Meta-análisis de polimorfismos de genes miARN estudiados después de quitar los estudios de baja puntuación (score ≤5).
doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s007 gratis (DOC) sobre Table S5.
resultado del análisis de sensibilidad para los polimorfismos estudiados miARN.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s008 gratis (DOC) sobre Table S6.
energía libre inicial (dG) predicho por mfold para los SNPs asociados con el precursor y formas maduras de miRNAs humanos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0050966.s009 gratis (DOC)