Extracto
Antecedentes
En los niños y adolescentes con fiebre en la neutropenia (FN) durante la quimioterapia para el cáncer, la hemoglobina ≥90 g /L a presentación con FN habían sido asociado con eventos adversos ( AE). Este análisis exploró tres mecanismos fisiopatológicos hipotéticos que podría explicar este hallazgo contraintuitivo, y además analizó la asociación estadística entre la hemoglobina y AE.
Métodos
Dos de 8 centros, que informan sobre 311 de 421 episodios de NF en 138 de 215 pacientes participaron en este análisis retrospectivo basado en datos recogidos de forma prospectiva a partir de tres bases de datos (SPOG 2003 FN, transfusión y laboratorios de hematología). Asociaciones con EA se analizaron mediante regresión logística mixta.
Resultados
La hemoglobina era ≥90 g /L en 141 (45%) de 311 episodios de NF, específicamente en 59/103 (57%) episodios con EA, y en 82/208 (39%) y sin (OR, 2,3; IC del 99%, 1.1 a 4.9;
P = 0,004
). En FN con AE, la hemoglobina se distribuyó de forma bimodal con una inmersión alrededor de 85 g /L. No hubo interacciones significativas para el centro, la edad y el sexo. En la regresión logística multivariante mixta, AE fue significativa e independientemente asociada con leucopenia (leucocitos & lt; 0,3 g /L, O, 3,3; IC del 99%, 1,1-99;
P
= 0,004), deshidratación (hemoglobina
Presentación /hemoglobina
8-72 horas ≥1.10 en pacientes no transfundidos; OR, 3,5; IC del 99%, 01/01 a 11/04;
P
= 0,006) y la anemia no moderada (diferencia de 85 g /L; 1,6 por cada 10 g /l; 1,0 a 2,6;
P
= 0,005), pero no con la reciente transfusión de glóbulos rojos empaquetados (GRP), muy reciente transfusión de plaquetas o de GRI, o con la hemoglobina ≥90 g /L como tal.
Conclusiones
anemia moderada y no se deshidratación significativa y relevante asociados con el riesgo de AE en los niños con cáncer y FN. Estos resultados necesitan de validación en cohortes prospectivas antes de la implementación clínica
Visto:. Ammann AR, Niggli FK, Leibundgut K, Teuffel O, N Bodmer (2014) Exploración de la Asociación del nivel de hemoglobina y los eventos adversos en los niños de presentar cáncer con fiebre en neutropenia. PLoS ONE 9 (7): e101696. doi: 10.1371 /journal.pone.0101696
Editor: John W. Glod, Instituto Nacional del Cáncer, Estados Unidos de América
Recibido: Diciembre 10, 2013; Aceptado: June 10, 2014; Publicado: 14 Julio 2014
Derechos de Autor © 2014 Ammann et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por becas de investigación sin restricciones de Oncosuisse /cáncer de Liga Suiza (OCS-01466-02-2004), Bayer AG (Suiza), y GSK AG (Suiza). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores tienen los siguientes intereses: Este estudio ha recibido becas de investigación de libre disposición por dos comerciales financiadores - Bayer AG (Suiza), y GSK AG (Suiza). Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
Fiebre en neutropenia (FN) es la más frecuente complicación potencialmente letal de la quimioterapia en pacientes pediátricos con cáncer [1]. El estudio prospectivo multicéntrico SPOG estudio de 2003 FN FN había investigado en niños y adolescentes con cáncer. En sus análisis de predicción de riesgo, leve /ausencia de anemia en la presentación con FN, que se define como el nivel de hemoglobina ≥90 g /L, se ha encontrado sorprendentemente que se asocia con eventos adversos (EA). En concreto, un nivel de hemoglobina en la presentación con FN (además, llamada hemoglobina) ≥90 g /L de forma significativa e independiente predijo AE en general, así como la bacteriemia subgrupos AE, y las complicaciones médicas graves [2] - [4].
Este hallazgo parece contradecir la asociación bien conocida de los indicadores de la mielosupresión con el riesgo de AE. Además, en la amplia literatura sobre la predicción del riesgo en pediatría FN [5], la hemoglobina había sido descrito como un factor de riesgo sólo dos veces, ambas en un solo centro de estudios retrospectivos, y con resultados contradictorios. En Suiza, la hemoglobina alta (& gt; 70 g /L) predijo de forma independiente infección bacteriana grave [6], mientras que en Brasil, bajo la hemoglobina. (& Lt; 70 g /L) predijo de forma independiente complicaciones infecciosas graves [7]
Este análisis adicional de los datos SPOG 2003 FN tuvo como objetivo explorar cinco hipótesis, tres de ellos en fisiopatológico y dos en mecanismos estadísticos potencialmente subyacen a la asociación del nivel de hemoglobina con AE en la FN. Los mecanismos fisiopatológicos explorados fueron (1) la eritropoyesis, hemólisis, pérdida de sangre o suprimidos después de haber llevado a transfusión de glóbulos rojos empaquetados (pRBC); (2) reacción a la transfusión febril a pesar de la selección y el uso de filtros de agotamiento de leucocitos [8], [9]; y (3) la deshidratación o hemoconcentración [10], [11]. Los mecanismos estadísticos explorados fueron (4), la categorización no óptima de la hemoglobina, que puede ser no monótonamente asociado con AE, por dicotomización [12]; y (5) un efecto directo de la hemoglobina alta en el riesgo de AE.
Pacientes y métodos
Pacientes y tratamiento de la fiebre en la neutropenia
Este análisis retrospectivo fue esencialmente basado en los datos del estudio multicéntrico prospectivo SPOG 2003 FN, iniciada por el Grupo de Oncología Pediátrica suizo. Este estudio ha sido abierto por el reclutamiento de pacientes en los centros de oncología pediátrica en Suiza y Alemania entre 2004 y 2007.
Detalles sobre pacientes elegibles, y en la gestión de FN se han publicado [2] - [4]. Los pacientes con cáncer de 1 a 18 años en la presentación con FN después de la quimioterapia no mieloablativo había sido elegible. se les había permitido múltiples episodios de FN por paciente. La fiebre se ha definido como la temperatura axilar, ya sea ≥38.5 ° C una vez, o ≥38.0 ° C durante ≥ 2 horas [1]. La neutropenia se ha definido como un recuento absoluto de neutrófilos ≤0.5 G /L [1].
La hemoglobina se había determinado como parte del recuento de células de sangre de rutina en la presentación con FN, junto con cultivos de sangre y un examen físico. Los pacientes habían sido hospitalizados y tratados con tratamiento antimicrobiano de amplio espectro por vía intravenosa empírica. El médico tratante había decidido sobre todas las medidas diagnósticas y terapéuticas adicionales, como las transfusiones y las determinaciones de seguimiento de la hemoglobina. Por procedimientos estándar institucionales, todo pRBC y las plaquetas de un solo donante de aféresis habían sido leucocitos empobrecido en [8]. Pocos pacientes que cumplían los criterios de bajo riesgo predefinidos restrictivas de que se reevaluación después de 8 a 22 horas de paciente de la terapia y que habían sido asignados al azar en un estudio subgrupo de bajo riesgo comparando las tasas de respuesta y seguridad del tratamiento oral con ciprofloxacino y amoxicilina administrados en una situación ambulatoria oa continuar en el tratamiento estándar [13].
Ética declaración
Los pacientes, el consentimiento informado si habían dado capaz de juzgar, y su legales guardianes escritos antes del ingreso al estudio. El estudio se ha llevado a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki y las directrices sobre buenas prácticas clínicas. El protocolo fue aprobado por los respectivos comités de ética locales y nacionales, e inscrita en www.clinicaltrials.com (NCT00107081), antes de iniciar el paciente de acumulación [2].
Este análisis retrospectivo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Inselspital Berna (número de registro 13-06-11), incluyendo la suspensión de la renovación del consentimiento informado. Después de comparar, la información se convierte en anónima para su análisis.
Bases de datos utilizados para este análisis
Sólo dos de los ocho centros de estudio SPOG 2003 FN estaban dispuestos a realizar la carga de trabajo adicional de la recolección de datos necesarios para la participación en este análisis retrospectivo adicional. En concreto, esta recogida de datos requiere la extracción de los datos de la base de datos de las instalaciones de transfusión de datos sobre la transfusión antes y después de la presentación con FN, y desde la base de datos de los laboratorios de hematología para los resultados en las determinaciones de hemoglobina de seguimiento. Los datos recogidos de forma prospectiva a partir de estas dos bases de datos se añaden a la base de datos FN SPOG 2003 después de contrastar por sus iniciales, fecha de nacimiento, y la fecha de FN. Coincidente se llevó a cabo en el centro, y siempre se encontró que era inequívoca
Definición de eventos adversos
Detalles sobre AE definición se han publicado [2] - [4].. AE incluye complicaciones médicas graves debido a la infección [14] - [16], la infección microbiológicas definidas, y neumonía confirmada radiológicamente. complicaciones médicas graves incluyen la muerte, complicaciones que requieren tratamiento unidad de cuidados intensivos, y la complicación potencialmente mortal, a juzgar por el médico tratante. infecciones microbiológicas definidas incluyen cultivo bacteriano o fúngico positiva de un fluido corporal normalmente estéril o un compartimento, y la detección de un antígeno viral o producto de la reacción en cadena de la polimerasa mediante un método validado microbiológica. Los eventos adversos fueron reportados hasta el día en la terapia antimicrobiana había sido detenido durante 7 días, y neutropenia severa había resuelto, lo que ocurra más tarde.
Medidas y definiciones específicas de las cinco hipótesis
Un marcador sustituto se definió para cada uno de los tres mecanismos fisiopatológicos explorados. El marcador sustituto de la hipótesis (1), eritropoyesis suprimida, hemólisis, pérdida de sangre o de haber llevado a la transfusión de GRP, era reciente transfusión de GRP dentro de 168 horas (7 días) antes de la presentación con el FN. El marcador sustituto para la hipótesis (2), reacción a la transfusión febril, era muy reciente transfusión de pRBC, o las plaquetas de un solo donante de aféresis, dentro de las 24 horas antes de la presentación con FN. El marcador sustituto para la hipótesis (3), la deshidratación o la hemoconcentración, era relación de hemoglobina (Hb-ratio), que se calcula por la relación de hemoglobina medido en la presentación con FN, dividido por la hemoglobina medido en la primera cuenta de sangre de seguimiento, si esto era realizado 8 a 72 horas después de la presentación y sólo en pacientes no transfundidos con GRP hasta entonces)
en los dos mecanismos estadísticos explorados, (4), la categorización no óptima de la hemoglobina por dicotomización [12].; y (5) un efecto directo de la hemoglobina alta en el riesgo de AE, se requieren definiciones específicas.
Estadísticas
La mediana, rango y rango intercuartil (IQR) se calcularon para no normales variables de distribución. Se utilizaron la prueba exacta de Fisher-Freeman-Halton y de Fisher, pruebas t, y particionamiento recursivo por el análisis de árboles [17] en su caso [12]. Suavizado por 2
ª a 8
se utilizó º (sobreajuste deliberada) para la regresión lineal sobre AE para las figuras.
univariante y multivariante de regresión logística mixta, con una ordenada al azar por paciente, se utilizó para análisis de las asociaciones con los resultados binarios, debido a múltiples episodios de NF por paciente se les permitió [18]. Además de los factores de riesgo conocidos para la AE, y las características-hipótesis específica, los términos de interacción de la hemoglobina alta (≥90 g /L) con transfusión reciente de pRBCs, y con muy reciente transfusión de concentrados de hematíes /plaquetas, respectivamente, fueron analizados. odds ratio (OR), su intervalo de confianza del 99% (IC), y
P-valor
se informó. Para el análisis multivariado, el procedimiento de selección de variables se utilizó hacia atrás (
P
en = 0,010), a partir de las 4 respectivas características a un resultado específico conocidas de SPOG 2003 FN, más una característica de cada uno de los cinco hipótesis [12].
dos caras pruebas se utilizan en todo. La contabilización de las múltiples pruebas estadísticas realizadas, solamente
P-valores
& lt; 0,01 se consideraron significativos. De manera correspondiente, se calcularon 99% CI. Todos los análisis se realizaron utilizando exactas StatXact 10.0 (Cytel Software Corp., Cambridge, MA, EE.UU.), y todos los restantes análisis utilizando R 2.15.1 (R Fundación para la Computación de Estadística, Viena, Austria). En concreto, para la regresión logística mixta del
sable
procedimiento desde el
sabreR
se utilizó la biblioteca [19].
> Pacientes y episodios de FN
Dos de origen 8 SPOG 2003 FN centros participaron en este análisis, en el que por lo tanto se incluyeron 311 (74%) de 421 episodios de NF ocurren en 138 (67%) de los 205 pacientes. Los 110 episodios de los seis centros que no participan en este análisis adicionales tuvieron que ser excluidos. EA se informó en 103 (33%) de estos 311 episodios de NF.
El sexo, la edad al primer FN, grupo diagnóstico, y el estado de la recaída no se asociaron con la inclusión frente a la exclusión (Tabla 1). La proporción de episodios de NF con AE, sin embargo, fue significativamente mayor en los episodios incluyen que en los excluidos, mientras que la proporción de episodios con hemoglobina ≥90 g /L fueron comparables. (Tabla 1)
La hemoglobina y los eventos adversos
La hemoglobina media en el momento de presentación con FN fue de 86 g /L (rango, de 44 a la 151; IQR, el 72 a la 102).. La hemoglobina era ≥90 g /L en 141 (45%) de los 311 episodios de NF, específicamente en 59 (57%) de 103 episodios con EA en comparación con 82 (39%) de los 208 sin (OR = 2,3; IC del 99%, 1,1 a 4,9; p = 0,004). La hemoglobina en la presentación se distribuyó de forma bimodal en FN con AE, con una inmersión alrededor de 85 g /L (anemia moderada), entre dos picos a grave y en leve /ausencia de anemia. En correspondencia, la distribución de las proporciones de FN con AE frente a hemoglobina fue en forma de U (Figura 1)
Frecuencia histograma de episodios de fiebre en neutropenia. (FN; izquierda del eje vertical). Las proporciones de los episodios de NF con cualquier evento adverso (AE) miden, y un 2
ª y 8
º suavizado de regresión fin (eje vertical derecho). . SMC, seria complicación médica
Centro no era un factor de confusión significativo para la asociación de la hemoglobina ≥90 g /L con AE (OR de interacción, 3,5; IC del 99%, 0,7 a 19; p = 0,052). Lo mismo puede decirse para el sexo (OR de interacción, 1.5, 99% CI, 0,4 a 6,5, p = 0,45) y la edad (cuatro categorías; todos los valores de p para la interacción & gt; 0,01) Sobre la base de estos resultados, todos los cálculos posteriores eran realizado sin estratificación para el centro, el sexo y la edad.
características del SPOG 2003 FN
en el análisis univariante, tres de las cuatro características que se asocian de forma independiente con AE en SPOG 2003 FN fueron también significativamente asociados con AE en este análisis (hemoglobina ≥90 g /L, recuento de leucocitos & lt; 0,3 g /l, recuento de plaquetas & lt; 50 g /l)., mientras que el cuarto (quimioterapia más intensiva que todo el mantenimiento) no era
Tres mecanismos fisiopatológicos exploraron
Hipótesis (1), eritropoyesis, hemólisis, pérdida de sangre o suprimido hayan dado lugar a la transfusión de GRI: Un reciente transfusión de GRP, es decir, dentro de los 7 días antes de la presentación con FN, que había sido reportada en 97 (31%) de 311 episodios de NF, 36 de ellos con AE y 61 sin. La media de hemoglobina fue de 91 g /L en estos 97 episodios frente a 85 g /L en los 214 episodios restantes (diferencia media, 6,0 g /l; IC del 99%, -0.5 a 12,5 g de /l; p = 0,017). Transfusión reciente de GRP, y su interacción con la hemoglobina ≥90 g /L, no se asoció significativamente con AE (Tabla 2) guía empresas
Hipótesis (2), febril reacción a la transfusión:. Un muy reciente de la transfusión GRP, es decir, dentro de las 24 horas antes de la presentación con FN, había sido reportado en 34 (11%) de 311 episodios de NF, y una transfusión de plaquetas en 39 (13%). Esto dio lugar a un total de 51 (16%) episodios de NF con una muy reciente transfusión de pRBC y /o plaquetas, 16 de ellos con AE, y 35 sin. Muy reciente transfusión de GRP y /o plaquetas, y su interacción con la hemoglobina ≥90 g /L, no se asociaron significativamente con AE (Tabla 2)
Hipótesis (3), deshidratación o hemoconcentración:. Dentro de 8 a 72 horas después de la presentación con FN, se determinó un nivel de hemoglobina durante el seguimiento en 297 de 311 episodios (95%; mediana de tiempo, 20 horas y el rango de 8 a 66, RIC, del 14 al 35). En 78 (25%) de estos episodios, sin embargo, la transfusión con pRBC se había iniciado antes de la determinación de la hemoglobina de seguimiento. A Hb-relación de este modo se pudo calcular en 219 (70%) episodios de FN (Figura 2). La Hb-ratio de la mediana fue de 1,13 (intervalo, 0,66 a la 1,73; IQR, 01.07 a 01.24; Figura 3). particionamiento recursivo indicado 1.09 límite tan significativa para discriminar entre episodios con frente y sin AE. Por conveniencia clínica, el límite de la relación de Hb deshidratación definición se fijó en ≥1.10. La deshidratación estaba presente en 141 (64%) de 219 episodios. Se observó una asociación significativa, esencialmente lineal, y por lo tanto monótono de Hb-relación con AE (Tabla 2, Figura 3)
La hemoglobina en la presentación, y dentro de 72.; AE, evento adverso; SMC, seria complicación médica.
Frecuencia histograma de episodios de NF (eje vertical izquierdo). Las proporciones de los episodios de NF con cualquier RA miden, y un 2
ª y 8
º suavizado de regresión fin (eje vertical derecho).
dos mecanismos estadísticos explorado
hipótesis (4), la categorización no óptima de la hemoglobina por dicotomización: particionamiento recursivo de la asociación de la hemoglobina en la presentación con AE se volvió a calcular en estos 311 episodios de NF. Se reveló una división principal de la árbol de regresión en ≥91 g /L, con una fracción secundaria en ≥81 g /L. anemia moderada se asoció con el riesgo más bajo (81 a 90 g /L; 12% con AE), mientras que tanto la anemia grave (& lt; 81 g /L, 31%) y leve /ausencia de anemia (≥91 g /L, 44 %) se asociaron con un mayor riesgo (Figura 1). Esta asociación esencialmente en forma de U entre la hemoglobina y el riesgo de AE fue confirmada por 2
nd y de orden superior de suavizado de regresión lineal. El riesgo mínimo estimado en un 2
nd suavizado fin de regresión lineal fue de 75 g /L. Sólo usando 8
º o más alto orden de suavizado de regresión lineal, este mínimo alcanzó el rango de 81 a 90 g /L (Figura 1). Por conveniencia clínico, en lugar de utilizar una categorización compleja de la hemoglobina, la asociación en forma de U para AE se integró en una sola variable, llamada anemia no moderada, definida como el valor absoluto de la diferencia de hemoglobina de 85 g /L,