Multiescala
Extracto
El desarrollo de modelos computacionales para simular el crecimiento y la respuesta al tratamiento del tumor ha ganado un impulso significativo durante las últimas décadas. En los albores de la era de la medicina personalizada, proporcionando información sobre los mecanismos complejos implicados en el cáncer y contribuir a la optimización de la terapia específica del paciente constituyen actividades particularmente estimulante. El
in silico
comunidad oncológica se enfrenta el gran reto de traducir eficazmente los modelos de simulación en la práctica clínica, lo que presupone un proceso de análisis de sensibilidad, adaptación y validación exhaustiva sobre la base de los datos clínicos reales. En este trabajo, el comportamiento de un modelo clínicamente orientada, multiescala de la respuesta a la quimioterapia de tumores sólidos se investiga, utilizando el paradigma de la respuesta a la quimioterapia preoperatoria nefroblastoma en el contexto del ensayo clínico SIOP /GPOH. Una clasificación de los parámetros del modelo de acuerdo con la magnitud de su efecto en la salida ha dado a conocer la importancia relativa de los mecanismos biológicos correspondientes; un impacto importante en el resultado de la terapia se acredita en el estado de disponibilidad de nutrientes y la oxigenación del tumor y el equilibrio entre los modos simétricos y asimétricos de la división de células madre. Se discute el efecto de un número de combinaciones de parámetros sobre el alcance de la reducción del tumor inducida por la quimioterapia y en la tasa de crecimiento del tumor. Un caso clínico real de nefroblastoma ha servido como una prueba de principio estudio de caso, lo que demuestra los conceptos básicos de un proceso de adaptación y validación clínica en curso. Mediante el uso de los datos clínicos en relación con los valores plausibles de los parámetros del modelo, se ha conseguido un excelente ajuste del modelo a los datos médicos disponibles del caso nefroblastoma seleccionado, tanto en términos de reducción de volumen y constitución histológica del tumor. En este contexto, la explotación de los datos clínicos de múltiples escalas se reduce drásticamente la ventana de posibles soluciones al problema de la adaptación clínica
Visto:. Stamatakos GS, CE Georgiadi, Graf N, Kolokotroni EA, Dionysiou DD (2011) La explotación de Clínica datos de ensayos de los estrechos drásticamente la ventana de posibles soluciones al problema de la adaptación clínica de un Modelo de cáncer de multiescala. PLoS ONE 6 (3): e17594. doi: 10.1371 /journal.pone.0017594
Editor: Zhang Lin, de la Universidad de Pennsylvania, Estados Unidos de América
Recibido: 22 Noviembre 2010; Aceptado 28 de enero de 2011; Publicado: 3 Marzo 2011
Derechos de Autor © 2011 Stamatakos et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por la Comisión Europea en el marco de los proyectos "ACGT: Avanzando Ensayos Clinicogenomic sobre el cáncer" (FP6-2005-IST-026996, http://eu-acgt.org/) y "ContraCancrum: Clínicamente OrientedTranslationalCancerMultilevel Modeling" (7PM -ICT-2007-2-223979, http://contracancrum.eu/?q=node/1). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
las últimas décadas han sido testigo de un aumento del interés de la comunidad científica en el desarrollo de modelos computacionales para simular el crecimiento y la respuesta al tratamiento del tumor [1] - [3]. Al comienzo de la era de la medicina personalizada, modelos sofisticados de múltiples escalas dan información valiosa cuantitativos en complejos mecanismos implicados en el cáncer y en última instancia, pueden contribuir a la optimización específica para cada paciente la terapia.
Los principales métodos de modelización se pueden distinguir en su mayor parte continua y modelos predominantemente discretos. Predominantemente modelos continuos dependen principalmente de las ecuaciones diferenciales para describir los procesos tales como la difusión de moléculas, cambios en la densidad de las células tumorales y la invasión de las células tumorales en el tejido circundante [4] - [9]. Predominantemente modelado discreto considera varios estados discretos en los que se pueden encontrar células y las posibles transiciones entre ellos, que se rigen por "calculadoras de decisión", tales como diagramas cytokinetic y técnicas basadas en agentes [10] - [18]. Los modelos discretos suelen estar representados por los autómatas celulares de varias formas y complejidad variable (rejillas de células o grupos de células, en el que se definen un número finito de estados y un conjunto de reglas de evolución e interacción). Debido a la hypercomplexity de temas relacionados con el cáncer, cada enfoque de modelado es intrínsecamente capaz de tratar satisfactoriamente sólo algunos de los aspectos de este problema multifacético. objetivo final de modelos de simulación de cáncer orientación clínica es su eventual traducción en la práctica clínica, lo que implica a) análisis de sensibilidad a fondo, con el fin de tanto comprender y validar su comportamiento, y al mismo tiempo obtener una mayor comprensión de los mecanismos simulados, en una más de forma cuantitativa, y b) un proceso de validación basada en datos clínicos reales.
adaptación y
en este trabajo se investiga el comportamiento de un modelo de prueba impulsada clínica real que simula la respuesta de los tumores a la quimioterapia preoperatoria nephroblastoma. Nefroblastoma (también denominado tumor de Wilms) es la neoplasia renal más común en los niños [19], [20]. resultados indicativos de un análisis de sensibilidad en profundidad del modelo con respecto al efecto de los mecanismos críticos involucrados en la dinámica del sistema biológico se presentan, junto con una prueba de principio, exitoso estudio de la adaptación a un caso real clínica tumor de Wilms, elaborado a partir de la SIOP 2001 /GPOH ensayo [21], [22]. El modelo se encuentra en el proceso de adaptación y validación clínica en el marco del proyecto financiado por la CE "ACGT: Avanzando Ensayos Clinicogenomic sobre el Cáncer (FP6-2005-IST-026996)"
Métodos
Ética declaración
Esta investigación ha sido aprobado por el Comité Ético de la Aerztekammer del Sarre (104/10 del 20 de julio de 2010). escrito el consentimiento informado fue dado por los padres del niño cuyos datos clínicos se utilizaron en este trabajo.
Características generales del modelo de simulación
El modelo es un cáncer de multiescala con orientación clínica predominantemente discreta modelo de la respuesta a la quimioterapia de tumores sólidos [23], [24], partiendo del trabajo anterior del
in silico
Oncology Group (ISOG), Universidad técnica Nacional de Atenas (NTUA). Un enfoque de simulación "de arriba abajo" se formula [25], [26]; el método se inicia a partir de los datos macroscópicos de imagen (un alto nivel de complejidad biológica) y se dirige hacia los niveles más bajos biocomplejidad. Cuando hay una necesidad de un movimiento hacia arriba en las escalas biocomplejidad, se utiliza un resumen de la información disponible relativa al nivel inferior anterior. La orientación clínica del modelo ha sido un principio rector fundamental en todo su desarrollo. Disponibles los datos médicos pueden ser explotados, a fin de fortalecer el modelado paciente individualizado. El modelo está en continuo perfeccionamiento en el marco de ensayos clínicos
nociones básicas algorítmicos
Los siguientes cinco categorías (o "clases de equivalencia") de las células cancerosas están consideradas en el modelo:. Células madre (células de potencial mitótico ilimitada), células LIMP (células progenitoras potencial o comprometida LImited mitótico, que pueden realizar un número limitado de mitosis antes de la diferenciación terminal), terminales células diferenciadas, apoptóticas y células necróticas. Las diversas fases del ciclo celular (G1, S, G2, M) y la fase latente (G0) constituyen subclases en el que las células madre o cojera puede residir. La Figura 1 muestra el modelo de cytokinetic desarrollado, que incorpora varios fenómenos biológicos que tienen lugar a nivel celular:
Ciclo de la proliferación de las células a través de las sucesivas fases del ciclo celular
simétricos y asimétricos modos de tallo. la división celular.
la diferenciación terminal de las células progenitoras comprometidas después de una serie de divisiones mitóticas.
Transición de la proliferación de las células a la fase inactiva debido a un suministro insuficiente de oxígeno y nutrientes.
volver a entrar en las células inactivas en el ciclo celular activo debido a la restauración local del oxígeno y de nutrientes suministros.
la muerte celular por apoptosis espontánea.
la muerte celular a través de necrosis (debido a la prolongada de oxígeno y nutrientes ' escasez).
La muerte celular por apoptosis inducida por la quimioterapia.
El modelo cytokinetic genérico utilizado. LIMP: células limitado potencial mitótico. DIF: células terminales diferenciadas. G1: Gap 1 fase. S: fase de síntesis de ADN. G2: Gap fase 2. M: La mitosis. G0: fase inactiva. Hit: letalmente células afectadas por la quimioterapia. La flecha que indica la muerte inducida por la quimioterapia es una flecha de deslizamiento, con la posición depende de la farmacodinámica de drogas. Para la definición de los parámetros del modelo representado ver Tabla 1.
La Tabla 1 presenta los correspondientes parámetros de la dinámica del modelo de tumor.
Con el fin de simular la muerte celular inducida por la quimioterapia, letalmente células afectadas se supone entrar en un ciclo celular rudimentaria que conduce a la muerte apoptótica. ciclo celular específica, el ciclo celular no específica, ciclo celular de fase específica del ciclo celular y medicamentos específicos para una fase no puede ser simulado, como se detalla en [23]. "Marcado" de una célula como golpeado por la droga se supone que tendrá lugar en el momento de la administración del fármaco. Sin embargo, su tiempo real de la muerte es dictado por farmacocinética y la farmacodinámica de la droga específica. El número de células afectadas por el fármaco se calculan a través de la utilización del parámetro de relación de la muerte de células (CKR) (fracción de supervivencia CKR = 1-célula), definida como el porcentaje de células letalmente afectados después de cada administración del fármaco. A la diversificación de la resistencia quimioterapéutico entre el vástago tumor y las células no madre puede lograrse fácilmente mediante el uso de diferentes valores de los parámetros correspondientes CKR.
Para un intervalo de tiempo relativamente corto en comparación con la vida del tumor (como la duración de un programa quimioterapéutico simulado) las distintas tasas de transición categoría células /fase se consideran aproximadamente constante y reflejan los medios de la categoría real de la celda tasas de transición de fase /en el intervalo.
inicialización espacio-temporal del tumor virtual
Una malla cúbica tridimensional discretizar la región de interés se considera. El volumen elemental de la malla se llama célula geométrico (GC). Cada GC del tumor se acomoda al principio un número de células biológicas (NBC), que se define a partir de las densidades típicas de células de tumores sólidos (por ejemplo, 10
9 células /cm
3) [27], a menos que la información más específica para un tumor en particular está disponible. Las células que residen inicialmente dentro de cada GC de la malla se distribuyen en las cinco clases y subclases mencionadas anteriormente. La técnica utilizada para la inicialización de la constitución del tumor es crítica, con el fin de evitar comportamientos de crecimiento tumoral artificiales latentes, como se ha descrito previamente en [23], [24].
El modelo es compatible con la división del área del tumor en diferentes metabólica regiones (por ejemplo necrótico y proliferativa) en base a datos de imágenes pertinentes y el manejo de cada región por separado. En este caso diferentes valores de los parámetros del modelo específicos se pueden asignar a cada región.
tumor Virtual evolución espacio-temporal
En cada tiempo de paso de la malla discretizing se escanea y la cytokinetic básica, metabólicos, farmacocinéticos /se aplican las reglas farmacodinámicas y mecánicos que rigen la evolución espacio-temporal del tumor. Prácticamente, cada exploración completa puede ser visto como que consta de dos exploraciones de malla, como se describe en [23]. En pocas palabras, la primera exploración tiene por objeto actualizar el estado de cada GC, mediante la aplicación de las reglas del modelo cytokinetic de la Figura 1. La segunda exploración sirve para simular el crecimiento del tumor o encogimiento, basado en el principio de que, a lo largo de una simulación, el total población de un GC se permite a fluctuar entre un mínimo y un valor máximo, definido en relación con el contenido de la celda GC típico inicial. En cada paso de tiempo, los controles de cada población total de GC designan si el número total de células está por encima /debajo de los max umbrales predefinidos /min y, si es necesario, el contenido celular, especialmente diseñado cambiando los algoritmos de "crear" o "borrar" los GC y por lo tanto dar lugar a la expansión del tumor o la contracción, respectivamente.
Un diagrama de flujo simplificado de todo el procedimiento de simulación se proporciona como material de apoyo (Figura S1). Una descripción detallada de los problemas técnicos que intervienen en la construcción de instalaciones integradas de ejecución de una plataforma de simulación que incorpora procesamiento de imágenes, visualización y la red será el tema de un documento separado. presentaciones iniciales se pueden encontrar en [26], [28], [29].
Nefroblastoma quimioterapia preoperatoria en el contexto del ensayo clínico
SIOP /GPOH
Un estudio a fondo de la literatura nefroblastoma precedido las simulaciones, de manera que define conjuntamente con -en la ciencia básica y la experiencia acumulada plausible valores de referencia y rangos de los valores de los diferentes parámetros del modelo clínica (Tabla 1).
un protocolo de la quimioterapia preoperatoria con una combinación de actinomicina tumores nephroblastoma I-III -D y vincristina para la etapa unilateral, tratado según la SIOP /ensayo clínico GPOH 2001 (Figura 2), en el marco del proyecto ACGT, se ha simulado específicamente en el presente documento.
el protocolo de tratamiento quimioterapia preoperatoria simulado tumor de Wilms del ensayo clínico SIOP /GPOH.
efecto antineoplásico de Vincristina es básicamente atribuye a su capacidad para unirse a la proteína tubulina, destruyendo así la funcionalidad de los microtúbulos de la célula , que forman el huso mitótico, y en última instancia resulta en la muerte celular apoptótica en la mitosis (un fármaco específico de la fase M) [30] - [32]. Por lo tanto, en el modelo de simulación vincristina se supone que se unen a las células en todas las fases de ciclismo y conducir a la apoptosis en el final de la fase M. toxicidad de Vincristina se conoce a disminuir con el aumento de la densidad de las células tumorales ( "efecto inóculo") [33].
actinomicina-D es un antibiótico antitumoral del ciclo celular no específica que se une a ADN de doble cadena a través de la intercalación entre guanina adyacente pares de bases -cytosine [34]. También actúa para formar radicales libres de oxígeno tóxicos, que crean roturas de la cadena de ADN, la inhibición de la síntesis de ADN y la función. Basado en lo anterior, en el modelo se considera actinomicina-D de unirse a células en todas las fases (incluyendo G0) y conducir a la apoptosis en el final de la fase S.
El método utilizado para la estimación inicial de los valores típicos de las relaciones de la muerte de células de vincristina y actinomysin-D se basa en la farmacocinética y la farmacodinámica pertinentes literatura [35] -. [38] (véase el texto S1)
de acuerdo con el protocolo de ensayo clínico SIOP 2001 /GPOH , iv vincristina inyección de bolo es seguida directamente por una inyección i.v. inyección en bolo de actinomicina-D, sin retardo en el medio. Como primera aproximación, un efecto del fármaco aditivo de vincristina y actinomicina-D se ha supuesto para todas las fases del ciclo celular activos. Para las células latentes solamente actinomicina-D ejerce un efecto citotóxico.
Resultados
nivel-Mecanismos celulares de mayor impacto en la respuesta a la quimioterapia nefroblastoma
Los resultados de los análisis de sensibilidad realizados permitido la clasificación de los parámetros del modelo -y por lo tanto de la mechanisms- biológica correspondiente de acuerdo con la magnitud de su efecto sobre las salidas seleccionadas. Estos son los mecanismos biológicos a nivel celular, pero se rigen por-y por lo tanto se resumen-diversos determinantes genéticos que pueden diversificar el fenotipo tumoral, pronóstico y respuesta al tratamiento para cada caso clínico particular. Más específicamente, todos los parámetros del modelo relativos a la dinámica de tumores han sido estudiados (doce en total parámetros, véase la Tabla 1). Los restantes pocos parámetros del modelo (ver Tabla S1) son parámetros diversos no relacionados con la dinámica del tumor. El resultado de simulación considerado fue la reducción del volumen del tumor después del tratamiento de quimioterapia, ya que esta es una medida típica de la respuesta al tratamiento de quimioterapia preoperatoria en el entorno clínico [19], [20]. Los detalles del enfoque adoptado análisis de sensibilidad se presentan como material (Texto S2) que soporta
Como se muestra en la Figura 3, los dos mecanismos biológicos implicados en su mayoría en el resultado de la terapia son:.
La oxígeno y nutrientes estado de disponibilidad del tumor (tal como se expresa principalmente por la fracción de células que entran en la fase latente siguiente mitosis - P
sueño), y
el equilibrio entre los modos simétricos y asimétricos de la división de células madre , lo que refleja las propiedades intrínsecas de las células madre y /o controles extrínsecos de su microambiente (representado por la fracción de células madre que se dividen simétricamente - P
sym) guía empresas
Clasificación de los parámetros del modelo en función de su efecto sobre la reducción del tumor inducida por la quimioterapia. Para la definición de los parámetros del modelo representado ver Tabla 1. SC:. Clasificación Criterio (ver texto S2) guía empresas
Otros parámetros que completan el cuadro de la respuesta del tumor a la terapia, pero con un impacto reducido significativamente en el seleccionado resultados en comparación con los dos anteriores, son:
la citotoxicidad de los agentes quimioterapéuticos (reflejado por su relación total de la muerte de células - CKR
total)
la duración del ciclo celular - T
c
la tasa de apoptosis de células madre y células tumorales que viven progenitora (LIMP) - R
Un
la fracción de las células latentes que tienen justo a la izquierda del compartimento G0 que re-. entrar en el ciclo celular -P
G0toG1 (que constituye una forma aún más a través del cual la oxigenación y nutrientes 'estado de disponibilidad del tumor desempeña un papel en el modelo).
un análisis paramétrico adicional es presenta en la Figura 4, que implica el anteriormente definido seis parámetros más críticos que completan la imagen en gran medida de la respuesta del tumor al tratamiento en términos de reducción de volumen (es decir, P
sueño, P
sym, CKR
Total, T
c, R
A, P
G0toG1). se han estudiado los efectos combinados de un número de díadas de los parámetros en el porcentaje de reducción de un tumor tratado quimioterapéuticamente y sobre la constante de velocidad de crecimiento de la caracterización de su crecimiento libre o re-crecimiento después de la finalización de la terapia. Las díadas de los parámetros considerados son: i) P
sym y P
sueño, ii) T
C y R
A, y iii) CKR
total y P
G0toG1
Los efectos combinados de combinaciones de parámetros seleccionados sobre la tasa de crecimiento del tumor libre (primera columna) y la reducción de volumen después de la terapia (segunda columna). Los diferentes colores corresponden a distinta
Red de rangos de valor constante de la velocidad de crecimiento o el porcentaje de reducción del volumen tumoral. Los paneles A, B: Efecto combinado de la Psym y Psleep. Los paneles C, D: efecto combinado de Tc y R
a. Paneles E, F: Efecto combinado de CKR
total y P
G0toG1. Para la definición de los parámetros del modelo representado ver Tabla 1.
En el nuevo crecimiento del tumor después de los estudios de terapia, un patrón de crecimiento exponencial libre se ha considerado, que de hecho se aproxima a un segmento de la curva gompertziano, como se explica en [23]. Las zonas que aparecen en los gráficos de la Figura 4 muestran que sólo las combinaciones de valores de parámetros biológicamente relevantes que conducen a tumores que exhiben un comportamiento monotónico para el caso de crecimiento libre [23], [24] y tumores que exhiben reducción de volumen después de la terapia para el caso de tratamiento .
Figura 4A muestra el efecto combinado de P
sym y P
sueño en la tasa de crecimiento del tumor. Una observación intuitiva es que un tumor es más agresivo (con una constante de la tasa de crecimiento más alta) para los valores más altos de P
sym y menores valores de P
sueño, lo que señala que contrarresta el efecto de los dos mecanismos. La tasa de crecimiento "isosuperficies" (aquí definidos como distinta
Red de rangos de los valores de las constantes de velocidad de crecimiento y señalizadas por colores distintos) forman rayas paralelas, lo que implica que el efecto de la combinación de los dos parámetros conserva el mismo carácter una todo el espacio de valor considerado.
Figura 4C muestra la influencia combinada de T
C y R
A. tumores virtuales con duración prolongada del ciclo celular son menos agresivos (con una constante de la tasa de crecimiento más baja) que los tumores con una duración corta del ciclo celular. Esta diferencia se hace mayor para valores más elevados de la tasa de apoptosis espontánea. La tasa de crecimiento del tumor "isosuperficies" aparecen casi paralela al eje de R
A para valores bajos de T
C: la influencia de la apoptosis espontánea en la tasa de crecimiento del tumor es mucho menos pronunciado que el efecto de la la duración del ciclo celular (que está de acuerdo con los resultados presentados en la Figura 3).
en la Figura 4E un hallazgo biológicamente esperado es que los tumores con mayor P
valores G0toG1 tienen constantes de velocidad de crecimiento más altas. También, como era de esperar, la relación de la muerte de células de los fármacos tiene ningún efecto sobre la tasa de crecimiento libre de tumores; Por lo tanto, "isosuperficies" paralelo al eje del parámetro CKR aparece en este caso.
En la figura 4B una isolínea de reducción de volumen máximo es discernible. Se observa una fuerte disminución de la salida cuando el cambio de los valores de los parámetros de las que conducen a que la reducción máxima, que es característica de la sensibilidad pronunciada de la salida en los valores de estos dos parámetros, de acuerdo con los resultados de la Figura 3. paralelo "isosuperficies" son otra característica de la salida en este caso también.
Figura 4D indican reducciones de mayor volumen de los tumores con altos valores de T
altos valores de R y C
a. Por último, como se muestra en la Figura 4F, una mayor CKR de la combinación de los agentes quimioterapéuticos (es decir, aumento de la citotoxicidad) conduce a reducciones intuitivamente mayor volumen tumoral. Las reducciones de volumen son ligeramente superiores a los valores más elevados de P
G0toG1
adaptación clínica del modelo. Caso clínico de una prueba de principio simuló
Un caso clínico de nefroblastoma de la SIOP 2001 /juicio GPOH ha sido seleccionado y se han recogido los datos de imágenes y clínicos anónimos correspondientes. El límite exterior del tumor basado en dos conjuntos de imágenes de resonancia magnética se ha proporcionado para dos instantes de tiempo, la primera correspondiente al tiempo del diagnóstico (4 días antes del comienzo del tratamiento de la quimioterapia) y la segunda 3 días después de la última administración de Drogas. En este primer paso de adaptación clínica, la distribución espacial de las subregiones de tumores macroscópicamente distintas no estaba disponible para el caso clínico particular y por lo tanto un tumor equivalente de la misma constitución en términos de número de población Categorías de células se ha considerado. Con base en los datos de imágenes, la quimioterapia ha logrado la reducción del tumor igual a 73%. -Después de la cirugía los datos histológicos indican un tipo altamente maligno, blastema de tumor, con un componente de regresión /necrosis después de la quimioterapia aproximadamente igual a 60% y un componente de blastema 100% para el tumor viable restante. La información histológica disponible para el tumor particular se ha usado en el modelo con el fin de proporcionar un medio de ajustar adecuadamente los porcentajes poblaciones correspondientes en el tumor virtual homogénea equivalente considerado.
Los resultados de los análisis de sensibilidad, tales como los presentados en la sección anterior, se han proporcionado orientación para la selección de los valores de los parámetros del modelo con el fin de tener éxito en la aplicación de un tumor virtual consistente con los datos clínicos reales, tanto en términos de mediciones del volumen del tumor y la constitución histológica del tumor. Cuatro escenarios virtuales tumorales de acuerdo con las mediciones de datos de imágenes de volumen del tumor se han especificado. Los valores asignados a los parámetros del modelo para la aplicación de los cuatro escenarios virtuales de tumores se presentan en la Tabla 1. Las características de los tumores derivados (tiempo de duplicación, fracción de crecimiento, etc.) y contracciones inducidas por la terapia resultantes se presentan en las Tablas 2 y 3. Teniendo en cuenta todas las incertidumbres en los datos médicos y de la literatura que se han utilizado, la Tabla 2 se debe interpretar como una indicación de valores aproximados de las distintas propiedades tumorales.
la reducción de volumen para estos tumores es simulados igual a 72% para T1, T2, y T3, y 73% para T4. Estos resultados están en muy buen acuerdo con el volumen de datos de imagen de contracción-especificada del 73%. Después de haber asignado inicialmente los valores de referencia a todos los parámetros del modelo, las perturbaciones de exploración se han realizado con el fin de llegar a un acuerdo con los datos clínicos. Tumor T1 se ha derivado perturbando apropiada P
sym y P
sueño, y el tumor T2 mediante el ajuste de T
C y R
A. El tercer escenario (T3) se ha especificado, considerando un tumor inicial con todos los parámetros guardados en sus valores de referencia, además formar la relación total de la muerte de células, que ha sido perturbado adecuadamente con el fin de ajustarse a las mediciones del volumen del tumor. Como se describirá posteriormente, el escenario virtual de final (T4) incorpora todas las perturbaciones de los parámetros necesarios para lograr el pleno cumplimiento de todos los datos médicos y de la literatura.
Desde los cuatro tumores virtuales están en buen acuerdo con los datos en términos de reducción del volumen del tumor, que podría ser considerado como bastante buenas soluciones del problema de la simulación, si no hay más información disponible. Sin embargo, según lo revelado por las características del tumor detalladas de estas soluciones, características constitución subpoblación y la tasa de crecimiento de los tumores correspondientes 'podrían ser muy variable. A lo mejor de nuestro conocimiento, todos los intentos de adaptación de modelos de simulación a los datos clínicos presentados hasta ahora en la literatura implica un acuerdo en términos de volumen del tumor o de la población total de células, con la excepción de los esfuerzos de modelado que incluyen una distinción entre proliferantes y células quiescentes [14] o óxica y subpoblaciones de hipoxia [15]. En agudo contraste, el modelo presentado, ofrece la posibilidad de una adaptación clínica completa de toda la información disponible: tanto de imágenes y datos histológicos. Su estructura permite la formulación de hipótesis cuantitativas relativas a los datos aún no están disponibles (por ejemplo, subpoblaciones de tumores iniciales), pero que, muy importante, cumplir con las limitaciones de la información clínica en la mano.
T4 El tumor es un escenario que satisface plenamente la disposición se está estudiando las limitaciones histológicas del caso clínico considerado, con una población después de la quimioterapia de las células muertas cerca de 60% (≈57%) y una población bastante insignificante de células diferenciadas (≈1%) desde un tipo blastema de tumor. Al mismo tiempo, este escenario es de una forma bastante buena concordancia con la literatura en relación con nefroblastoma esas características de los tumores para los que no se disponía de datos clínicos: volumen duplicada en un tiempo de 21 días (rango de 11-40 días se reporta en la literatura [44] - [48]), pre-quimioterapia y post-quimioterapia fracciones de crecimiento aproximadamente igual a 37% y 30%, respectivamente, (porcentajes reportados en la literatura para nephroblastomas de tipo blastema [49] correspondiente: 31-80% y 11-40%, respectivamente). No obstante a) que los valores de los parámetros rangos fuera especificados en la literatura no podría ciertamente ser excluidas, debido tanto a la variabilidad entre pacientes y cuestiones metodológicas relacionadas con los procedimientos utilizados para su estimación, y b) que los rasgos cuantitativos estimados de los tumores son solamente de un carácter aproximado, las observaciones anteriores demuestran la filosofía básica de un posible procedimiento para la selección de escenarios virtuales imperante, basado en el uso combinado de la disponible para los datos de cada caso clínico y la literatura de los pacientes. A medida que la información disponible sobre las características de los aumentos de un tumor particular, más estrechamiento de la ventana de posibles soluciones es de esperar. Muy importante, satisface virtuales T4 del tumor al mismo tiempo un considerable número de restricciones que limitan drásticamente el rango de valores de los parámetros del modelo críticos implicados en la respuesta del tumor a la terapia (por ejemplo, P
sym, P
sueño). Nuestro análisis de sensibilidad indican que, bajo todas las limitaciones concurrentes considerados, las grandes desviaciones de los valores específicos de estos parámetros críticos, y por tanto radicalmente diferentes características de la solución, no era de esperar, si una "exhaustiva" búsqueda de solución al problema de la adaptación particular, se intentó . Más bien, diferentes soluciones darían como resultado principalmente de valores alternativos en los parámetros que permanecen en gran parte no especificado sobre la base de los datos disponibles. Un ejemplo de ello es la N
parámetro LIMP, que en la actualidad sigue sin especificarse en base a los datos disponibles; una indicación en cuanto a los porcentajes relativos de células madre y progenitoras comprometidas puedan restringir el rango de perturbaciones permitidos en su valor.
Teniendo en cuenta todo esto, en la figura 5A se presenta la evolución temporal de los cuatro tumores virtuales. Como se ha discutido, el volumen del tumor final es de aproximadamente el mismo para todos los tumores. Sin embargo, las diferencias en la evolución en el tiempo son discernibles entre los casos estudiados (Figura 5 B, C, D, E), ya que los valores de parámetros diferentes dinámicas tumorales dar lugar a diferentes subpoblaciones de células iniciales y tienen implicaciones para su evolución a través del tiempo y el efecto de la terapia . Numerosas observaciones teóricas interesantes pueden ser realizadas sobre la base de la figura 5 (véase también la figura S2); lo siguiente, sin embargo, se destacan:
Como P
sym y P
sueño son los dos parámetros con el mayor impacto en la evolución del tumor, el uso de los mismos valores para estos parámetros en diferentes virtuales resultados de tumores en los patrones muy similares de evolución en el tiempo para todas las subpoblaciones de células. Esto es particularmente evidente en el caso de los tumores T2 y T3 (que tienen exactamente los mismos valores de P
sym y P
sueño).
T1 y, en particular, la T4 se caracterizan por el más alto madre contenido de la celda, ya que tienen los más altos valores de fracción división simétrica. Es interesante que el contenido de células tallo alto actualmente derivada de la T4 se correlaciona con el alto grado de malignidad y el mal pronóstico de nephroblastomas de tipo blastema, particularmente en el contexto de los recientes informes en la literatura que sugieren que los tumores individuales que son, a nivel histopatológico, relativamente indiferenciada puede contener una mayor proporción de células madre que sus contrapartes más diferenciadas [50]. Por otra parte, la evidencia reciente sugiere que dentro de algunos tumores del cáncer de las células madre pueden ser tan numerosos como las células no madre con la que coexisten [50].
valor del sueño de T1 alto contenido de P y de alta T
valor G0 plomo a un porcentaje inicial significativamente mayor de células latentes en comparación con el resto de los tumores virtuales.
T2 y T3 debido a su menor P
sym, tienen mayores fracciones de células diferenciadas en comparación con T1