Extracto
La asociación entre el uso de bisfosfonatos orales y el cáncer gastrointestinal superior ha sido motivo de controversia. Por lo tanto, hemos examinado la asociación con el cáncer de esófago y gástrico dentro del Kaiser Permanente, la población del norte de California. Un total de 1.011 casos de esófago (carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma) y 1.923 casos de adenocarcinoma gástrico (cardias, no cardias y otros) diagnosticados entre 1997 y 2011 de la Kaiser Permanente, registro de cáncer norte de California se corresponde con 49,886 y 93,747 controles , respectivamente. Oral prescripción de bisfosfonatos se llena al menos un año antes de que se extrajeron de la fecha índice. La regresión logística condicional se utilizó para calcular la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para las asociaciones entre el uso de bisfosfonatos orales evaluado prospectivamente con esófago de incidentes y diagnósticos de cáncer gástrico con ajuste por posibles factores de confusión. Después del ajuste para posibles factores de confusión, no se encontraron asociaciones significativas para el carcinoma de células escamosas de esófago (OR 0,88; IC del 95%: 0,51, 1,52), el adenocarcinoma de esófago (OR 0,68; IC del 95%: 0,37, 1,24), o adenocarcinoma gástrico no cardias (OR 0,83; IC del 95%: 0,59 a 1,18), pero se observó una asociación negativa con adenocarcinoma de cardias gástrico (OR 1,64; IC del 95%: 1,07, 2,50). En conclusión, se observó ninguna asociación entre el uso de bisfosfonatos orales y el riesgo de cáncer de esófago dentro de una gran población basada en la comunidad. Una asociación significativa se detectó con cardias gástrico y otro tipo de riesgo de adenocarcinoma, aunque esto necesita ser replicado
Visto:. Vogtmann E, Corley DA, Almers LM, Cardwell CR, Murray LJ, Abnet CC (2015) bisfosfonato oral la exposición y el riesgo de cáncer gastrointestinal superior. PLoS ONE 10 (10): e0140180. doi: 10.1371 /journal.pone.0140180
Editor: Chi-Ling Chen, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Taiwán, Taiwán
Recibido: 21 de mayo de 2015; Aceptado: September 21, 2015; Publicado: 7 Octubre el año 2015
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Disponibilidad de datos: Los datos se obtuvieron a partir de Kaiser Permanente, un tercero. Todas las solicitudes de acceso a datos son revisados por la Junta de Revisión Institucional del norte de California de Kaiser Permanente al mérito científico y las consideraciones de sujetos humanos. Para obtener más información sobre cómo acceder a estos datos, por favor, póngase en contacto con Douglas Corley (
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Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación Intramural y el programa de becas de la Prevención del Cáncer de los Institutos Nacionales de salud y el Instituto Nacional del cáncer
Conflicto de intereses: los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Abreviaturas:.. 95% IC, 95% intervalo de confianza; Índice de masa corporal, índice de masa corporal; CCI, índice de comorbilidad de Charlson; Reflujo gastroesofágico, enfermedad por reflujo gastroesofágico; GPRD, General Practice Research Database; HR, Cociente de riesgos; TRH, la terapia de reemplazo hormonal; AINE, no esteroide anti-inflamatorio; OR, odds ratio; PPI, inhibidor de la bomba de protones
Introducción
La osteoporosis es un problema mundial importante con el creciente envejecimiento de la población. En los Estados Unidos, un estimado de 9 millones de adultos tienen osteoporosis y al menos 48 millones de adultos tienen un mayor riesgo de osteoporosis relacionada con baja masa ósea [1]. Los bifosfonatos, una clase de fármacos que disminuyen la resorción ósea mediada por osteoclastos, a menudo se prescribe para prevenir y tratar la osteoporosis [2]. Cuando no se toma según las instrucciones (es decir, que se acuesta dentro de los 30 minutos de tomar la medicación), bifosfonatos orales pueden causar lesiones en la mucosa esofágica que resulta en complicaciones como sangrado o úlceras [3, 4]. En 2009, un informe del caso US Food and Drug Administration sugiere una asociación entre los bifosfonatos y el riesgo de cáncer de esófago, potencialmente relacionado con bifosfonatos lesión de la mucosa esofágica inducida [5].
Los estudios epidemiológicos de la asociación entre los bifosfonatos y gastrointestinal superior el cáncer han sido inconsistentes y estos estudios generalmente no han considerado la información histológica o de sitio específico para cáncer esofágico o gástrico [6-16]. Por lo tanto, el uso de un diseño de casos y controles, se evaluó la posible asociación entre el uso de bisfosfonatos orales y el cáncer gastrointestinal superior dentro de una gran población que no habían sido previamente utilizado para evaluar esta asociación. Este conjunto de datos incluye, además, información importante sobre la histología del cáncer con el fin de hacer frente a las asociaciones histológicos y de sitio específico con bifosfonatos.
Materiales y Métodos
población Fuente
Los casos y controles fueron seleccionados de miembros adultos (≥ 18 años) de la Kaiser Permanente, el sistema de salud del norte de California entre 1997 y 2011. Kaiser Permanente es el plan de salud sin fines de lucro más grande de California y actualmente cuenta con aproximadamente 3,3 millones de miembros en el norte de California que son generalmente representativos de la población general en la región [17]. Este estudio fue aprobado por el Kaiser Permanente, Junta de Revisión Institucional de California del Norte, que renunció a la exigencia del consentimiento informado por escrito. Todos los datos de los pacientes fue de identificación y se aplica el anonimato y este estudio no se consideró investigación con sujetos humanos por el Instituto Nacional del Cáncer
Caso de identificación
Hemos seleccionado los casos de esófago invasiva (CIE-10:. C15 ) y gástrico (CIE-10: C16), el cáncer de la Kaiser Permanente, registro de cáncer norte de California y asignada la fecha del diagnóstico como el índice de la fecha. Los casos tenían que tener al menos 18 años de edad y tener al menos 2 años de pertenencia a Kaiser Permanente, el norte de California antes del diagnóstico. Se excluyeron los casos con antecedentes de cáncer antes de que el cáncer de índice (como se indica en el registro de cáncer o de la CIE-9 códigos V) o un historial de enfermedad de Paget (CIE-9: 731,0). Utilizando estos criterios, se identificaron 1.011 casos de esófago y 1.923 casos de cáncer gástrico. Dado que la etiología de las dos principales tipos histológicos de cáncer de esófago difieren, los casos fueron clasificados como carcinoma de células escamosas de esófago (CIE-O-3 histología: 8070, 8071, 8094) o adenocarcinoma (CIE-O-3 histología: 8140, 8144 , 8210, 8481, 8490). Del mismo modo, los casos de cáncer gástrico se dividieron por el sitio que incluía cardias gástrico (sitio de la CIE-O-3: C16.0), no cardias (CIE-O-3 sitio: C16.1, C16.2, C16.3, C16 0.4, C16.5, C16.6, C16.7), y otra que incluye el adenocarcinoma superposición (ICD-O-3 sitio: C16.8) y los no especificados (CIE-O-3 en el complejo: C16.9) subsitios . Todos los cánceres gástricos son adenocarcinomas.
Selección de control
Hasta 50 controles de la Kaiser Permanente, la base de datos norte de California fueron emparejados sin reemplazo para cada caso en el género, la edad al momento de la fecha índice (+ /- 2 años), la duración de la membresía antes de la fecha índice (+/- 1 año), raza y región de residencia. Para ser elegible, el control tenía que tener al menos 18 años de edad y miembro de Kaiser Permanente, el norte de California en la fecha índice para el caso emparejado y la pertenencia durante al menos dos años antes de la fecha índice para el caso emparejado. Se identificaron un total de 49,886 y 93,747 controles para los casos de cáncer esofágico y gástrico, respectivamente.
exposición bisfosfonato oral evaluación
Los datos sobre los rellenos de prescripción de bisfosfonatos orales se recogieron antes de la fecha índice de ambos casos y controles de la Kaiser Permanente, base de datos del norte de California. Hemos clasificado la exposición a bifosfonatos orales como siempre (al menos un relleno de la prescripción por lo menos un año antes de la fecha índice) vs el no. Entre los participantes expuestos a los bifosfonatos, se calcularon las Dosis Diarias Definidas de la exposición bifosfonato antes de la fecha índice y categorizados esto como menos de 12 meses de exposición y 12 o más meses de exposición [18].
Otras covariables de interés
los datos sobre otras variables anteriores a la fecha índice se obtuvieron de la Kaiser Permanente, la base de datos norte de California incluyendo variables demográficas (edad, sexo y raza /origen étnico), antecedentes de tabaquismo y consumo de alcohol, índice de masa corporal ( IMC) y el índice de comorbilidad de Charlson (ICC) [19]. Diagnósticos para otras comorbilidades incluyendo el esófago de Barrett, dispepsia, esofagitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), y la osteoporosis se incluyeron si se ha identificado al menos un año antes de la fecha índice. Se determinó que las participantes tenían un relleno de medicamentos recetados al menos un año antes de la fecha índice para los inhibidores de la bomba de protones (IBP), antagonistas de los receptores H2, terapia de reemplazo hormonal (TRH), y no esteroides anti-inflamatorios no esteroideos (AINE). Una historia de la recepción de una endoscopia superior o inferior al menos un año antes de la fecha índice también se determinó. Todos los participantes tenían datos completos para todas las covariables con la excepción de índice de masa corporal (52% faltante), por lo que los datos de IMC fueron utilizados solamente en los análisis de sensibilidad.
El análisis estadístico
El análisis primario.
Se describieron los casos de cáncer de esófago por tipo histológico, los casos de cáncer gástrico en un sitio, y los controles combinados. Se calcularon los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (95% IC) para la asociación entre el uso de bisfosfonatos orales y del esófago y cáncer gástrico mediante regresión logística condicional con ajuste por edad, tabaquismo, consumo de alcohol, CCI, el uso de los IBP, AINE, o antagonistas de los receptores H2, y la historia de la ERGE, la osteoporosis, o endoscopia superior. Pusimos a prueba de una interacción entre el uso de bifosfonatos y el sexo en el riesgo de cáncer esofágico y gástrico, rompiendo los pares iguales y que incluye términos de interacción en un modelo de regresión logística no condicional.
Los análisis secundarios.
un análisis de sensibilidad, hemos creado modelos de regresión logística condicional dentro de la población con los datos de IMC válidos y probó el efecto de la inclusión de IMC en el ajuste del modelo. Estamos, además, creamos un modelo dentro de los participantes que no tenían indicación de la ERGE (sin diagnóstico de ERGE o una receta para los antagonistas de los receptores H2 o IBP) y un modelo dentro de los participantes que no habían recibido una endoscopia superior al menos un año antes de la fecha índice . Todos los análisis se realizaron utilizando SAS 9.3 y un valor de p bilateral de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Las características demográficas de los casos de cáncer de esófago, cáncer gástrico, casos y controles se presentado en la Tabla 1. Como se esperaba, los casos de carcinoma de células escamosas de esófago eran más propensos a tener tabaco fumado (67,0%) y tener alcohol consumido (51,9%) que los controles de cáncer de esófago (39,3% y 23,2%, respectivamente).
La exposición a bifosfonatos orales fue similar para los casos de carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma de esófago en comparación con sus controles emparejados (4,2% y 1,9% frente al 4,3% y 2,4%, respectivamente). cardias gástrico y otros casos de adenocarcinoma gástrico tendían a tener un aumento no significativo de los bifosfonatos orales (4,5% y 6,8% frente al 2,9% y 4,2%, respectivamente), mientras que los casos de adenocarcinoma gástrico no cardias no tenían una mayor prevalencia de la exposición a bifosfonatos en comparación con sus controles emparejados (4,4% frente a 5,0%, Tabla 2).
No se detectó ninguna asociación entre el uso de bifosfonatos orales por lo menos un año antes de la fecha índice para el carcinoma de células escamosas de esófago (ajustado o 0,92; IC del 95%: 0,53, 1,60) o adenocarcinoma (OR ajustada 0,68; IC del 95%: 0,37, 1,24). Del mismo modo, no se detectó ninguna asociación consistente para la duración de la exposición a bifosfonatos orales con cáncer de esófago. Se detectó una asociación positiva entre el uso de bisfosfonatos orales y cardias gástrico (OR ajustada 1,67; IC del 95%: 1,09, 2,56) y otra adenocarcinoma gástrico (OR ajustado 1,93; IC del 95%: 1,22, 3,06), mientras que ninguna asociación significativa se observó con no cardias adenocarcinoma gástrico (OR ajustada 0,84; IC del 95%: 0,59, 1,20). Las asociaciones con el cardias gástrico y otra adenocarcinoma gástrico fueron ligeramente reforzadas para los participantes que habían sido expuestos a los bisfosfonatos orales durante un año o más (Tabla 2). No se detectaron interacciones entre el uso oral de bifosfonato y el sexo en cualquier resultado del cáncer (p & gt; 0,05; resultados no mostrados).
Secundaria
analiza
Cuando se restringió el análisis a los participantes con los datos de IMC, las estimaciones con y sin ajuste por índice de masa corporal fueron relativamente sin cambios (resultados no mostrados). Exclusión de los participantes con un diagnóstico de ERGE antes de producirse las tendencias no significativas para las asociaciones positivas para el cardias gástrico (OR 1,95; IC del 95%: 0,98, 3,89) y otra gástrico (OR 1,77; IC del 95%: 0,86, 3,65) adenocarcinomas (resultados no mostrados) . Restricción a los participantes sin una endoscopia superior al menos un año antes de su índice fortaleció la asociación con el cáncer gástrico cardias (OR 1,87; IC del 95%: 1,20, 2,91), pero no cambió de manera importante las otras asociaciones (resultados no mostrados)
Discusión
en este estudio de casos y controles de cáncer esofágico y gástrico en una población basada en la comunidad, hemos encontrado poca evidencia de una asociación entre el uso de bifosfonatos por vía oral y carcinoma esofágico de células escamosas, adenocarcinoma de esófago, o no cardia adenocarcinoma gástrico. Se observó una asociación negativa entre el uso oral de bifosfonato y cardias gástrico y otros adenocarcinomas gástricos, sin embargo, en el análisis de dosis-respuesta teniendo en cuenta la duración de la exposición a bifosfonatos orales, incluso sólo una corta exposición a bifosfonatos (menos de 12 meses) parece aumentar la riesgo de cardias gástrico y otros adenocarcinomas, planteando la cuestión de plausibilidad biológica dado que es poco probable que sólo un año de exposición sería aumentar el riesgo de cáncer. Es posible que la asociación observada entre cardias gástrico y otra adenocarcinoma gástrico puede estar relacionado con la prescripción de los comportamientos de los médicos. Dentro de los controles, los participantes con un historial de GERD o una receta de IBP o antagonistas de los receptores H2 tenían más probabilidades de haber recibido un bisfosfonato oral (resultados no mostrados), por lo que es posible que los participantes con mayor riesgo de cardias gástrico u otro gástrica cánceres eran más propensos a haber recibido una receta para los bifosfonatos que conducen a falsas asociaciones, aunque, si este fuera el caso, también se podría esperar un mayor riesgo de adenocarcinoma de esófago. Los bifosfonatos pueden estar asociados con las úlceras gástricas [20], lo que potencialmente podría ser un mecanismo de esta asociación, pero ya que también hay indicios de que los bifosfonatos poseen capacidades antitumorales [21], tendría que ser replicado este hallazgo.
trabajos anteriores han sido contradictorios en relación con la posible asociación entre el uso de bifosfonatos y el riesgo de cáncer esofágico y gástrico, pero en general, una serie de estudios apoyan nuestros resultados nulos con cáncer esofágico y gástrico no cardias con poco apoyo para una asociación positiva con cardias gástrico y otra el riesgo de cáncer gástrico. Un estudio de cohorte emparejado con el Practice Research Database general del Reino Unido (GPRD) no detectaron asociaciones entre el uso de bifosfonatos y el cáncer de esófago, ni una asociación con el cáncer de esófago y gástrico combinado [8]. Sin embargo, un estudio de casos y controles anidados utilizando también la GPRD encontró un mayor riesgo de cáncer de esófago, pero no de cáncer gástrico, con al menos una receta bifosfonato versus ninguna recetas (OR 1,30; IC del 95%: 1,02, 1,66) y un riesgo más alto de cáncer de esófago durante un período prolongado de uso [10]. La razón de los diferentes hallazgos de estos dos estudios no está clara, pero podría reflejar las diferencias en el período de tiempo estudiado, ajuste de confusión, el diseño del estudio, o criterios de exclusión. Otros dos estudios utilizaron la base de datos GPRD para hacer frente a esta disparidad de resultados, una vez más, en contraste con las conclusiones. En el primer estudio, una asociación estadísticamente significativa con el esófago (OR 1,43; IC del 95%: 1,16, 1,75) y todos los cánceres del tracto gastrointestinal superior (OR 1,24; IC del 95%: 1,06, 1,45) se observó para las mujeres y una significativa disminución del riesgo de se observó el cáncer gastrointestinal superior para los hombres (OR 0,75; IC del 95%: 0,57, 0,98) se detectó, pero ninguna asociación con el cáncer gástrico para hombres y mujeres y con cáncer de esófago para los hombres [16]. Sin embargo, un estudio más reciente utilizando la GPRD y otra base de datos del Reino Unido, QRESEARCH, en general, no encontró una asociación entre el uso de bifosfonatos y el riesgo de cáncer esofágico o gástrico [15]. Dos estudios y cada uno se publicaron también de Dinamarca y Taiwán, con resultados contradictorios. En Dinamarca, un estudio encontró un aumento del riesgo de cáncer de esófago después del tratamiento con alendronato (razón de riesgo (HR) 2,10; IC del 95%: 1,01, 4,35) y con etidronato (HR 1,99; IC del 95%: 1,24, 3,18), pero no hay se observaron dosis o tiempo de las tendencias [14]. El otro estudio danés detecta una disminución en el riesgo de cáncer gástrico (HR 0,61; IC del 95%: 0,39 a 0,97) y el cáncer gástrico y esofágico combinado (HR 0,63; IC del 95%: 0,45, 0,87) para los usuarios de alendronato, pero ninguna asociación con el cáncer de esófago solamente [7]. Este estudio también encontró que los usuarios de alendronato fueron significativamente más probabilidades de haber sufrido una endoscopia superior reciente, lo que podría aparecer para aumentar la probabilidad de diagnóstico de cáncer de esófago, pero la tasa de mortalidad seguiría siendo el mismo o ser reducido desde el diagnóstico precoz de cáncer de esófago haría conducen a un aparente aumento de la incidencia de los casos, pero serían menos propensos a morir debido al diagnóstico más temprano. En apoyo de esto, encontraron que el riesgo de mortalidad a corto plazo (es decir, dentro de los 3 años de iniciar el tratamiento con alendronato) se redujo para esofágica y gástrica cáncer [7]. En Taiwán, un estudio no detectó un riesgo significativo de cáncer de esófago con el uso de bifosfonatos [9], mientras que el otro estudio encontró tendencias inversas para la duración de su uso entre los usuarios poco frecuentes y frecuentes de los bifosfonatos en comparación con los no usuarios y una positiva no significativa tendencia entre los usuarios regulares [11].
Existen limitaciones en nuestro estudio. Los datos sobre los medicamentos con receta y condiciones comórbidas se obtuvieron de datos de las reclamaciones que pueden no cubrir por completo la experiencia de la salud de cada participante. Para los medicamentos recetados, incluyendo los bifosfonatos orales, no hay información sobre la adhesión o si los participantes tomaron la medicación según las instrucciones. Sin embargo, ya que estos son medicamentos con receta, es poco probable que los participantes continuaron llenando la receta si no estaban tomando ellos. Del mismo modo, cualquier uso de bisfosfonatos de otro proveedor de seguros no se incluiría por lo que la duración total de la exposición puede ser subestimada. condiciones comórbidas también pueden ser subestimados, ya que requieren un diagnóstico médico en el período de tiempo de estudio. Este estudio sólo incluyó participantes con una amplia cobertura de seguro de salud y por lo tanto, puede no ser representativa de las personas sin seguro o con seguro insuficiente; Sin embargo, esta población es generalmente representativo de la región de la cobertura [17]. Finalmente, confusión residual por covariables no medidas pueden estar presentes. Por ejemplo, no disponemos de información relacionada con
Helicobacter pylori
seropositividad, que es un factor de riesgo importante para el cáncer gástrico. Sin embargo, aunque se excluyeron IMC, un potencial de confusión, de los análisis de la primaria debido a una alta proporción de los datos que faltan, cuando llevamos a cabo los análisis dentro de la población con los datos de IMC válidas, en general se detecta ninguna confusión residual. Aunque hemos incluido información en el sub-localización e histología, no fuimos capaces de caracterizar los tumores utilizando las clasificaciones epidemiológicos moleculares patológicos como se ha sugerido en algunas publicaciones recientes [22-26]. Los estudios futuros podrían considerar estas clasificaciones patológicas moleculares, si es posible.
Este estudio también tiene una serie de puntos fuertes. Estos datos representan un gran número de casos y controles de un sistema de salud integral. Casi todos los afiliados de Kaiser Permanente, el norte de California reciben toda la atención de la salud a través de este plan de salud, por lo que es poco probable que faltan los datos de utilización o de la prescripción sesgadas sustancialmente a los resultados. Todos los diagnósticos de cáncer se obtuvieron de la Kaiser Permanente, registro de cáncer norte de California, que es un registro bien establecida con & gt; 98% de captura de diagnósticos de cáncer en comparación con los estudios de validación. Además, hemos sido capaces de considerar la información histológica y el lugar específico que algunos estudios anteriores han considerado. Además, dado que el cáncer gastrointestinal superior no diagnosticada puede conducir a un aumento de diagnósticos de enfermedades relacionadas y nueva captación del medicamento y la reciente apertura de un medicamento de prescripción es poco probable que contribuyan al desarrollo del cáncer, se excluyeron diagnósticos y medicamentos de venta con receta que se observaron por primera vez en el año anterior a la fecha índice.
En conclusión, no observamos una asociación entre el uso de bisfosfonatos orales y el riesgo de cáncer de esófago dentro de una gran población basada en la comunidad. Una asociación significativa se detectó con cardias gástrico y otros riesgos adenocarcinoma gástrico, pero esto necesita ser replicado desde los estudios anteriores no detectaron una asociación negativa con el cáncer gástrico. Las investigaciones futuras deberían incluir histológico detallado e información específica del sitio para determinar aún más estas posibles asociaciones.