Extracto
Objetivo
CD133 recientemente ha sido reportado como un marcador de las células madre, como el cáncer en el cáncer colorrectal (CRC). Sin embargo, su valor predictivo en el CCR sigue siendo controvertido. En este estudio, que tuvo como objetivo evaluar la asociación entre la expresión de CD133 y características clínico y los resultados de los pacientes con CCR mediante la realización de un meta-análisis.
Métodos
Una búsqueda exhaustiva de la literatura relevante para Los estudios publicados hasta diciembre de 2012 se realizó a través de PubMed, MEDLINE y ISI web of Science. Sólo se incluyeron los artículos en los que se detectó el antígeno CD133 localización in situ por tinción inmunohistoquímica. Este meta-análisis se realizó utilizando el programa informático RevMan 4.2.
Resultados
Se encontró que un total de 15 estudios que incluyeron pacientes de alto 810 CD133 CD133-1487 y se reunió bajo los criterios de inclusión para el análisis de la tasa de supervivencia global a los 5 años (OS). En un modelo de efectos aleatorios, los resultados mostraron que CD133-alta expresión en el cáncer colorrectal fue un marcador pronóstico independiente correlación tanto con tasa de SG (RR = 0,67, 95% CI 0,54-0,82, P & lt; 0,01) y la supervivencia libre de enfermedad (DFS ) tasa (RR = 0,71 IC del 95%: 0,52 a 0,96; p = 0,03). CD133-alta expresión también se asoció con la invasión tumoral más T3,4, N casos de invasión positivos y vasculares, que corresponde a una diferencia de riesgo de 1,12 (95% CI 1.1 hasta 1.23, P = 0,03), CI 1,31 (95% 1,06-1,63 , P = 0,01) y 1,24 (95% CI 1,08 a 1,41, P & lt; 0,01), respectivamente. Sin embargo, cuando se consideraron tipos de histología, invasión linfática y metástasis a distancia, CD133 sobreexpresión no fue significativamente relacionada con estos parámetros clínico.
Conclusión
Nuestros resultados del metanálisis sugieren que CD133 es un eficiente factor pronóstico en el CCR. mayor expresión de CD133 se asoció significativamente con una peor evolución clínica y algunos factores clínico-patológicos tales como la categoría T, la categoría N y la invasión vascular en pacientes con CRC
Visto:. Chen S, Song X, Z Chen, Li X, Li M , Liu H, et al. (2013) Expresión de CD133 y el pronóstico del cáncer colorrectal: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 8 (2): e56380. doi: 10.1371 /journal.pone.0056380
Editor: Hiromu Suzuki, de la Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: 13 Noviembre 2012; Aceptó 8 de enero de 2013; Publicado: 11 Febrero 2013
Derechos de Autor © 2013 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación de Investigación de Doctorado de Guangzhou Medical College (2011c 57), la Fundación de Ciencias de la Naturaleza de la provincia de Guangdong (8151008901000207) y la Fundación Nacional de Ciencia natural (81172339), china. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a pesar de los tratamientos para el CDN se han desarrollado rápidamente en los últimos años, el CRC sigue siendo la segunda causa más común de muerte relacionada con el cáncer [1]. Se ha informado de que una subpoblación rara de células con marcadores de superficie especiales dentro de CRC posee el potencial para iniciar y sostener el crecimiento tumoral. Estas denominadas células madre del cáncer (CSC) asociados con la recidiva tumoral y la progresión se considera que son responsables de la mala evolución de la CRC. Durante los últimos años, varios marcadores de la superficie celular han sido identificados como marcadores de células madre en el cáncer colorrectal. Entre estos marcadores, CD133 se cree que es el más robusto marcador de superficie de células madre CRC por ahora.
molécula CD133 (también conocido como prominin-1) es una de cinco glicoproteínas transmembrana con un peso molecular de 120 kDa y se muestra a ser localizados principalmente en las protuberancias de la membrana [2]. Sin embargo su función biológica es todavía un misterio. CD133 se descubrió primero en las células madre hematopoyéticas humanas normales en 1997 [3], [4]. Posteriormente, el aislamiento en base a la positividad CD133 había revelado células iniciadoras del tumor en algunos tumores tales como la leucemia [4], cáncer de cerebro [5], el cáncer de ovario [6], carcinoma hepatocelular [7], de próstata [8] y el páncreas [9] . En 2007, dos investigadores informaron, respectivamente, que las células CD133-positivos separados de cáncer colorrectal exhibieron las propiedades C-IC de auto-renovación y alto potencial tumorigénico. O'Brien utiliza trasplante cápsula renal en ratones inmunodeficientes NOD /SCID para identificar un cáncer de la iniciación de células humanas de colon (CC-IC) [10]. Se encontró que todas las CC-ICs eran CD133 + y las células CD133- que componen la mayoría de la tumor eran incapaces de iniciar el crecimiento del tumor; Cuando se calcula por análisis de dilución limitante, había una CC-IC en 5,7 × 10
4 células tumorales no fraccionadas, mientras que había una CC-IC en 262 CD133 + células. Ricci-Vitiani mostró que las células oncogénicas en el cáncer de colon se incluyeron en el CD133 de alta densidad + población, lo que representó alrededor del 2,5% de las células tumorales [11].
Se ha sugerido que las células tumorales CD133 + eran más resistente a la radioquimioterapia que las células CD133- en CRC [12], [13]. Por lo tanto, sería de esperar que la carga de CSC en el cáncer colorrectal es de relevancia para el resultado de los pacientes. En primer lugar, Horst et al demostraron que la expresión de CD133 en el CCR fue un marcador pronóstico independiente que se correlaciona con baja supervivencia [14]. Sin embargo, otros estudios no han demostrado una asociación entre tales la presencia de células CD133 + y los pobres resultados clínicos de CRC [15], [16]. muestras insuficientes y algunos otros factores han dado lugar a resultados controvertidos de diferentes estudios clínicos. La presente meta-análisis tiene como objetivo determinar el valor de CD133 como marcador pronóstico del CCR. Asimismo, la correlación entre CD133 y varias características clinicopatológicas de CRC sería examinado en este estudio.
Materiales y Métodos
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática de las bases de datos siguientes : PubMed desde 1966 hasta diciembre de 2012, en MEDLINE desde 1966 hasta diciembre de 2012 y web of Science desde 1970 hasta diciembre de 2012. Los términos de búsqueda incluyeron "antígeno AC133", "CD133", "prominin-1" y "cáncer de colon", "cáncer rectal "," cáncer colorrectal "," combinado con células madre neoplásicas (s) "," cáncer de células madre (s) "o" célula (s) iniciadoras del tumor ". Sólo artículos que detectaron CD133 localización in situ por el método de inmunohistoquímica se incluyeron en este estudio. El título y el resumen de cada estudio identificado en la búsqueda fue escaneada para excluir cualquier queridos claramente irrelevantes. Los artículos restantes fueron visitadas para determinar si contenían información sobre el tema de interés. Las listas de referencias de artículos con información sobre el tema también se revisaron los estudios pertinentes adicionales.
Criterios de selección
Los estudios incluidos en este meta-análisis podría ser o bien estudios controlados aleatorios (ECA) o los estudios de observación (de casos y controles o de cohortes) que evaluaron la asociación entre la expresión de CD133 y el riesgo de CCR. Los artículos fueron excluidos del análisis si había suficientes datos publicados para determinar una estimación de RR y un IC, o si el texto completo no se pudo encontrar. Si hubo varias publicaciones de la misma población, sólo se seleccionaron los informes más recientes para su análisis.
No teníamos la intención de evaluar la calidad metodológica de los estudios primarios, dado que la calificación de la calidad en los metanálisis de observación Los estudios son controvertidos [17], [18]. Las puntuaciones construidos de esta manera ad hoc pueden demostrada falta de validez, y los resultados no pueden ser asociados con la calidad [19].
Extracción de datos
Todos los datos fueron obtenidos de forma independiente por dos revisores con la abstracción de datos estandarizada herramienta. Los desacuerdos en la extracción de datos se resolvieron mediante consenso y consulta al artículo original. Los datos siguientes se identificaron en cada artículo: estudiados por primera vez del apellido país de la población autor, año de publicación, número de participantes, los patrones de tinción de CD133, la elección de las puntuaciones de corte para la definición de tinción positiva o intensidad de la tinción, la duración de el seguimiento, la categoría T, la categoría N, metástasis a distancia, la histología, la invasión linfática, invasión vascular y lo más importante incluyendo tasa de 5 años de supervivencia global (SG) y la tasa de 5 años de supervivencia libre de enfermedad (DFS).
Dado que el valor de corte para el grupo CD133-alta variado con diferentes estudios, aquí definimos los valores de expresión-CD133 alta de acuerdo a los artículos originales. La estadificación del CCR se basa en la clasificación de la UICC revisada en 2009. El tumor diferenciación se calificó por un patólogo de acuerdo con el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Con el fin de evitar algunos estudios que contribuyan datos de seguimiento a muy largo plazo, en comparación con los demás, tanto del sistema operativo y DSF se estandarizaron para incluir los 5 años de seguimiento en todos los estudios. Para aquellos artículos que no proporcionaron tasa de SG a 5 años y una tasa de 5 años DFS directamente, las curvas de Kaplan-Meier se leyeron usando GetData Graph Digitizer 2.24 (http://getdatagraph-digitizer.com)
.
Análisis estadístico
el proceso estadístico se realizó según las directrices propuestas por el meta-análisis de estudios observacionales en Epidemiología grupo [20]. El riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon mediante Review Manager 4.2. La heterogeneidad entre estudios se midió mediante la estadística Q (P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa de la heterogeneidad). Los modelos de efectos fijos (Mantel-Haenszel) asumen que las diferencias entre los resultados de diversos estudios se deben al azar. Los modelos de efectos aleatorios (DerSimonian y Laird) consideran que los resultados pueden ser diferentes entre los estudios genuinamente. En ausencia de heterogeneidad, tanto la fija y los modelos de efectos aleatorios proporcionan resultados similares. Cuando la heterogeneidad está presente, el modelo de efectos aleatorios se considera que es más apropiado que un modelo de efectos fijos, lo que resulta en intervalos más amplios y una estimación más conservadora del efecto del tratamiento [21]. La posibilidad de sesgo de publicación se evaluó mediante el método de correlación de rangos de Begg y el método de regresión ponderada Egger (stata11.0 software, P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representativa de sesgo de publicación) [22]. Todos los valores de p son dos de cola por encima.
Resultados
Resultados de la búsqueda de p
las medidas de búsqueda se describen en la Figura 1. El algoritmo de búsqueda inicial recuperado un total de 146 estudios de acuerdo a los criterios de inclusión /exclusión se ha indicado anteriormente. Después de los títulos y resúmenes se previeron, fueron evaluados sólo 35 estudios identificados en relación con CD133 y el riesgo de CCR. De los estudios publicados, se excluyeron 20 informes: cinco eran sobre la expresión del gen CD133 [23] - [27], ocho eran acerca de la expresión de mRNA CD133 [28] - [35], otro cinco no provid OS o DSF tasa [12 ], [13], [16], [36], [37] y los otros dos informes duplicados en la misma población [14], [38]. Finalmente, un total de 15 estudios observacionales retrospectivos cumplieron los criterios de inclusión predefinidos incluyendo cerca de 2.297 participantes [15], [39] - [52]. Todos estos estudios evaluaron la expresión de CD133 y el riesgo de cáncer colorrectal mediante el método de tinción inmunohistoquímica (Tabla 1).
Características de los estudios elegibles
Se enumeran todos los 15 estudios elegibles en la Tabla 1. cinco informes se originaron de Japón, cinco de china, uno de Alemania, uno de Corea del Sur, uno de España y dos de Italia. Trece informes utilizan secciones de tejidos enteros para los análisis inmunohistoquímicos y sólo dos de microarrays de tejidos utilizados [15], [46]. Desde Horst había comparado secciones de tumor de serie teñidas con tres anticuerpos diferentes dirigidos contra CD133 y los tres anticuerpos reveló patrones de tinción comparables de células tumorales teñidas positivamente y negativamente [14]. Así que aquí, la elección del anticuerpo no fue tomada en cuenta como un factor de confusión que afecta el resultado de este estudio.
Estudios
El de Kojima incluyen dos cohortes de pacientes diferentes [39], [44]. En primer lugar, una serie de 189 pacientes con CCR fueron tratados quirúrgicamente (155 curativo, paliativo 34) y ninguno de los pacientes recibieron terapia adyuvante preoperatoria, pero todo el estadio III y IV pacientes recibieron quimioterapia adyuvante postoperatoria [39]. En segundo lugar, 43 pacientes con cáncer de recto que recibieron quimiorradioterapia preoperatoria (CRT) estaba incluido y después de la operación, todos los pacientes con enfermedad patológica en estadio III recibieron quimioterapia adyuvante basada en 5-fluorouracilo [44]. En el estudio de Wang, 73 pacientes con cáncer rectal fueron tratados con radioterapia preoperatoria antes de TME [40]. En otro estudio, 104 pacientes de carcinoma de colon en estadio TNM IIIB fueron sometidos a resección radical. Ninguno de los casos se había sometido a la CRT preoperatoria y todos ellos estaban sujetos a 5-FU basado quimioterapia adyuvante después de la operación durante seis meses [41]. Por otra parte en el estudio de Horst, ninguno de los 110 pacientes con CRC recibido preoperatoria o terapia adyuvante postoperatoria [42]. 151 pacientes que se sometieron a tratamiento quirúrgico para el CRC se inscribieron en el estudio de Takahashi y ninguno de los pacientes recibieron ninguna terapia preoperatoria, pero la mayoría de los pacientes en estadio II-IV recibieron quimioterapia adyuvante [43]. El estudio de Xi contenía un total de 201 pacientes con CRC consecutivos sometidos a resección quirúrgica curativa [45]. Además, el estudio de Choi consistía en una serie consecutiva de 523 adenocarcinomas de colon [15]. Y el estudio de García incluidos 45 pacientes con CCR tratados con CRT preoperatoria y todos tenían respondedores intermedios (TRG 2 y 3) [46]. 27 casos en los que se realizó la cirugía para la resección de lesiones recurrentes locales en la pelvis fueron incluidos en el informe de Nagata [47]. En el estudio de Zhang, 125 II o III especímenes de cáncer de colon en estadio sin quimiorradioterapia neoadyuvante se obtuvieron después de la resección radical. 90 pacientes recibieron quimioterapia adyuvante a base de Fu postoperatorio y 35 pacientes en estadio II no recibió intervenciones adyuvantes [48]. El estudio de Li incluyó a 200 adenocarcinomas colorrectales y quimiorradioterapia adyuvante no se proporcionó [49]. 137 pacientes que habían sido sometidos a cirugía curativa para el cáncer de colon se seleccionaron para el estudio de Coco [50]. Hongo et al. mostró que un total de 303 pacientes con cáncer colorrectal estuvieron involucrados para evaluar la expresión de CD133, respectivamente, 225 pacientes que fueron sometidos a resección curativa y 78 pacientes que recibieron quimiorradioterapia preoperatoria y resección curativa
51. 95 pacientes con estadio I adenocarcinoma colorrectal fueron seleccionados en el estudio de Bonetti
52.
Correlación clínico-patológica de CD133 con parámetros
La asociación entre CD133 y varios parámetros clínico se ilustra en la Figura S1, S2 , S3, S4, S5, S6. La expresión de CD133 correlacionado con la categoría pacientes más T3,4 (RR combinado = 1,12; IC del 95% 1.1 a 1.23, P = 0.03 de efectos aleatorios). Por otra parte, CD133-alta expresión también se asoció con más casos de invasión vascular positiva y N, que conduce a una diferencia de riesgo de 1,31 (IC del 95% 1,06 a 1,63, P = 0,01 de efectos aleatorios) y CI 1,24 (95% 1,08 a 1,41, P & lt; 0,01 de efectos fijos), respectivamente. Sin embargo, CD133 no se asoció con otras características clínico-patológicas tales como la histología (RR combinado = 1,00; IC del 95%: 0,92 a 1,08; p = 0,98 de efectos aleatorios), invasión linfática (RR combinado = 0,98; IC del 95%: 0,88 a 1,10; p = 0,78 de efectos fijos) o metástasis a distancia (RR combinado = 1,42; IC del 95%: 0,92 a 2,19; p = 0,11 de efectos fijos).
Impacto de CD133 en la SG a 5 años y DSF Tasa de CRC
la relación entre la expresión de CD133 y el riesgo de CCR se ilustra en la Figura 2-3. Quince informes incluyeron un total de 2297 pacientes en lo que se refiere a la asociación de CD133 y la tasa de SG a 5 años podrían obtenerse a partir de la información publicada, mientras que para los 5 estudios (647 pacientes en total) de información para la correlación de CD133 con tasa DSF 5 años podría ser extraído de los artículos publicados (Tabla 1). CD133 sobreexpresión se asocia estadísticamente significativa con la baja tasa de SG a 5 años, ya sea en un modelo de efectos aleatorios (Figura 2. RR = 0,67, 95% CI = 0,54-0,82, P & lt; 0,01) o un modelo de efectos fijos (datos no mostró). tasa de SG a 5 años fue de 0,67 veces menor en los pacientes CD133-positivo (P & lt; 0,01). Por otra parte, ligera diferencia había sido encontrado en la tasa de DSF 5 años entre los grupos de alto CD133 y CD133-baja asumiendo un modelo de efectos aleatorios (Figura 3. IC RR = 0,71, 95% = 0,52-0,96; p = 0,03).
análisis de sensibilidad
también se realizó un análisis de sensibilidad con el fin de explicar mejor los resultados con respecto del sistema operativo. Muestras (secciones de tejido entero frente a los microarrays de tejidos), los patrones de tinción inmunohistoquímica (membrana frente citoplasma) y diferentes puntuaciones de corte se incluyeron como factores en el análisis de sensibilidad.
Los resultados se muestran en la Tabla 2. Los pacientes con expresión de CD133-alta Base en las secciones de tejido enteros parecía tener peor tasa de SG a 5 años que aquellos con expresión de CD133-baja (IC RR = 0,60, 95% = 0,46-0,78, P & lt; 0,01). Sin embargo, el evento no mostró ninguna diferencia significativa entre los subgrupos de alto CD133 y CD133-bajos cuando inmunohistoquímica se realizó utilizando microarrays de tejidos (RR = 1,06; IC del 95% = 0,94 a 1,20; p = 0,32). En 14 informes con membranosa o combinar con la tinción citoplasmática CD133, tasa de SG a 5 años fue peor en el grupo de la expresión de CD133-alta. Sin embargo, no hay diferencia había sido encontrado en pacientes con un solo tinción citoplasmática CD133. Cuando se consideraron las puntuaciones de corte, los resultados variaron con el cambio de las definiciones de nivel de corte. Dos artículos (& gt; 0%) y otros cuatro (& gt; 10%) no demostraron ninguna diferencia significativa, mientras que los otros nueve artículos (3 & gt; 5%, 3 & gt; 50% y 3 scores≥4, respectivamente) muestran diferencias significativas entre los pacientes de alto CD133 y CD133-bajos.
publicación Bias
Se realizó un análisis para evaluar la influencia de los estudios individuales en el resumen tasa de SG a 5 años. El efecto no fue dominado por un solo estudio, y la omisión de cualquier estudio en un momento no hizo ninguna diferencia (valor de p = 0,373 Begg y valor de p = 0,202 de Egger, Figura 4, 5). Además, el gráfico en embudo se realizó para estimar el sesgo de publicación de la bibliografía incluida. Las formas de los gráficos en embudo mostró que los estudios seleccionados no tienen aparente asimetría (Figura 6).
Discusión
A nuestro entender, este meta-análisis es el primer estudio que estima sistemáticamente la asociación entre la expresión de CD133 y el riesgo de CCR y sus parámetros clínico. El informe de Yang fue principalmente sobre el valor de CD133 como biomarcador de células madre cancerosas para CRC y los tumores cerebrales, y las medidas de resultado fueron evaluar la tasa de formación de colonias y xwnotransplantado tasa de formación de tumores [53]. En nuestro estudio, sin embargo, vamos a evaluar la expresión de CD133 y su valor pronóstico en pacientes con CCR. Aunque Shmelkov había et al demostraron que la expresión de CD133 no se limita a las CSC de cáncer colorrectal y subconjuntos CD133- también podría iniciar tumores [54], Este presentes resultados indican que CD133, tal como se detectó con el método de inmunohistoquímica, se asoció significativamente con una peor 5 años tasa de SG y la tasa de DSF en pacientes con CCR. Además, CD133-alta expresión también se relacionó con más categoría T3,4, N invasión pacientes positivos y vasculares. Hasta ahora, CEA y CA 19-9 son los marcadores más ampliamente aplicada en neoplasias gastrointestinales y niveles elevados de CA 19-9 y CEA tanto también se han sugerido para ser asociado con un mal pronóstico en el CCR [55], [56]. Sin embargo, debido a su baja sensibilidad, sus tasas de secreción de tumores individuales y las elevaciones no específicos reducen su utilidad marcador tumoral e indican la necesidad de marcadores más fiables adicionales para CRC [57]. Recientemente, CD133 es considerado como el marcador de superficie más útil para las células madre CRC y su principal impacto pronóstico en pacientes con CRC se han indicado en base a nuestra conclusión.
Sin embargo, los resultados deben interpretarse con mucha cautela. Hay varias razones que pueden influir en la conclusión de cada informe incluidos deben tenerse en cuenta: tamaño de la muestra, la metodología (microarrays de tejidos en comparación con las secciones de tejidos enteros), los patrones de tinción inmunohistoquímica (membrana frente citoplasma), y la elección de los puntajes de corte para la definición de tinción positiva o intensidad de la tinción [16].
García et al. había evaluado antígeno CD133 utilizando microarrays de tejidos (TMA) y mientras tanto confirmado este marcador en toda la sección [46]. no se han encontrado diferencias en la expresión de CD133 en TMA aunque los resultados de pronóstico fueron cerca de la significación estadística. Además, al examinar la expresión de CD133 en toda la sección, hubo una correlación moderada con TMA y se perdió el significado pronóstico. Es posible que los casos de falsos negativos obtenidos en TMA sesgado los resultados hacia un peor pronóstico para los casos negativos. Otra razón puede ser que CD133 inmunohistoquímica no se intenta identificar células iniciadoras del tumor, pero en su lugar algún otro estado de ruta relacionada con [58]. Por otra parte, CD133 se expresa principalmente en adenocarcinomas de pozos y moderadamente diferenciado, y la negatividad CD133 puede reflejar tumor 'ciernes', un estado más diferenciado en la parte delantera de la invasión en los que se sabe que las células tumorales a casi siempre será negativo CD133 [14], [ ,,,0],59]. En nuestro estudio, los análisis combinados de los 13 incluidos informes que detectan el antígeno CD133 en secciones de tejido enteros indican un mal resultado SG a 5 años en pacientes de expresión de CD133-altos, mientras que el resultado de dos informes de detección de CD133 por TMA no mostró diferencias significativas en 5 años tasa de supervivencia general entre los grupos de alto CD133 y CD133-bajos.
Dos patrones de expresión de CD133 por el método inmunohistoquímico se habían encontrado en las muestras de CRC. Algunos estudios mostraron que el antígeno CD133 era exclusivamente en la membrana celular en la superficie luminal de la glándula del cáncer [39] - [42], [44], [46] - [48], [51]. Sin embargo, otros demostraron que CD133 se pudo detectar tanto en la membrana y el citoplasma en el CCR [43], [45], [49], [50], [52], así como en el cáncer de páncreas [60]. Sólo una literatura seleccionada muestra tinción citoplásmica CD133 [15]. En el estudio de Takahashi, el patrón de expresión de CD133 en las células tumorales de CRC se dividió en "expresión membranosa 'y' expresión citoplasmática '[43]. Inmunolocalización de CD133 reflejada diferente importancia clínica. Membranosa sobreexpresión CD133 correlacionado con la supervivencia de los pacientes, la supervivencia y la quimio-resistencia libre de recidiva, sin embargo, la expresión citoplasmática no era un marcador independiente para la supervivencia del paciente y la recurrencia de la enfermedad. Se especuló que el cambio CD133 de localización citoplasmática a la localización membranosa, que muestra la transición de las células epiteliales a un fenotipo más invasiva. El posible mecanismo podría ser opuesta a la de CD24 presunta por Weichert et al [61]. Este resultado sugiere que presente CD133 sobreexpresión la localización en la membrana, pero no en el citoplasma era probablemente un marcador útil para predecir el resultado clínico de los pacientes con CCR.
Las calificaciones terminales de definir CD133 sobreexpresión no se han unificado entre los estudios hasta ahora. Los resultados pueden variar de acuerdo con el valor de corte. Parecía que un mayor nivel de puntuación de corte, el 50%, por ejemplo, sería más útil que conduce a una conclusión diferencial
.
Además de CD133, algunas otras moléculas de la superficie celular tales como CD44, CD24, CD166 y EpCAM han sido considerado como marcadores CSC putativos en CRC. Y la combinación de estos marcadores puede proporcionar una mejor selección de los CAC [62]. En cuanto al valor pronóstico de estos marcadores, Horst et al implicaba que CD133 puede ser de relevancia más clínica, mientras que la evaluación combinada de CD133, CD44 y CD166, incluso podría ser más valioso para separar alto riesgo de cáncer colorrectal de bajo riesgo de los casos [42].
Además de mostrar molécula CD133 in situ mediante la tinción inmunohistoquímica, algunos estudios han examinado la expresión del gen o ARNm CD133 mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa método (RT-PCR). nivel elevado de genes CD133 puede predecir la recurrencia distante y mal pronóstico de los pacientes con CCR [23] - [27]
.. Lin utiliza semicuantitativa en tiempo real de RT-PCR para cuantificar los niveles de ARNm de CD133 en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con cáncer de colon el cáncer y se encontró que elevados niveles de ARNm de CD133 en ≥4.79 predijeron la recurrencia del cáncer de colon independiente del TNM enfermedad en estadio IV [28]. Artells evaluaron los niveles de expresión de ARNm de CD133 mediante RT-qPCR en el tumor y combinar el tejido normal de 64 estadios I-III del CRC de los pacientes y observaron intervalo más largo libre de recaída y la SG en pacientes con niveles más bajos de CD133 [29]. Eh también demostró niveles elevados de ARNm de CD133 podrían representar la biología del tumor más agresivo y una peor supervivencia en pacientes con CCR, que se correlaciona con un alto nivel de estado de MSI [30]. Nakamura indicó que CD133 /CEA /CK20 ARNm en los lavados peritoneales fueron factores pronósticos independientes para SG y SLP [31]. Iinuma demostró que en pacientes con estadio de Dukes B y C CRC que requirieron quimioterapia adyuvante, la detección de CEA /CK /CD133 mRNA en la sangre periférica era una herramienta útil para determinar qué pacientes se encontraban en alto riesgo de recurrencia y de mal pronóstico [32].
Nuestros resultados deben interpretarse con precaución ya que existen algunas limitaciones en este presente meta-análisis. En primer lugar, no hay ECA habían sido encontrados y el número de estudios incluidos fue relativamente pequeña, con sólo cerca de 2300 casos. CRC pacientes habían recibido diferentes tratamientos (terapia adyuvante perioperatoria o resección quirúrgica curativa solo); preoperatoria categoría TNM y tipos histológicos fueron diferentes. Considerando que, no fuimos capaces de evaluar estos factores de confusión potenciales presentes en los estudios individuales. En segundo lugar, aunque hemos tratado de identificar todos los datos pertinentes, el potencial de sesgo de publicación era inevitable y algunos datos todavía podía faltar. El estudio de Lugli no proporcionó el tiempo de supervivencia asociada con CD133 [16]. Esta información faltante refleja la asociación '' negativa '' o más conservadora de CD133 con la supervivencia que podría reducir la importancia de la expresión de CD133 como un predictor de OS. En tercer lugar, aunque la inmunohistoquímica fue el método más comúnmente aplicado para la detección de CD133 in situ, el método de RT-PCR también había sido utilizada para la evaluación de los niveles de CD133 gen o la expresión de ARNm en el tejido tumoral, lavados peritoneales y la sangre periférica. Los estudios que miden gen CD133 o el nivel de ARNm por RT-PCR sin embargo, no se incluyó en este meta-análisis. Por otra parte, se define el valor de corte de manera diferente (0%, 5%, 10% o 50%) en estos estudios, lo que lleva a la heterogeneidad entre los estudios. Así que habíamos adoptado el modelo de efectos aleatorios y sensibilidad análisis de subgrupos para ajustarse a las deficiencias. Por último, a excepción de CD133, el presente estudio no examinó la correlación entre otros marcadores putativos CSC y el riesgo de CCR.
En resumen, a pesar de las limitaciones mencionadas anteriormente, el presente estudio muestra una correlación significativa entre CD133 expresión y la tasa de SG a 5 años, así como la tasa de DFS en pacientes con CCR. CD133 puede tener un significado pronóstico para los pacientes con CCR en base a los datos obtenidos actualmente. Se requieren más estudios utilizando marcadores de superficie CSC putativos adicionales en combinación con CD133 para evaluar su uso potencial para predecir el resultado de los pacientes.
Apoyo a la Información
Figura S1.
expresión de CD133 y la categoría T.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s001 gratis (DOC)
figura S2.
expresión de CD133 y la categoría N.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s002 gratis (DOC)
Figura S3.
expresión CD133 y la invasión vascular.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s003 gratis (DOC)
figura S4.
expresión CD133 y tipos histológicos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s004 gratis (DOC)
Figura S5.
expresión CD133 y la invasión linfática.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s005 gratis (DOC)
Figura S6.
expresión CD133 y metástasis a distancia.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056380.s006 gratis (DOC)