Extracto
La familia de polipéptidos de transporte de aniones orgánicos (OATP) de los transportadores se ha implicado en la progresión de la enfermedad del cáncer de próstata, probablemente, mediante el transporte de hormonas o medicamentos. En este estudio, encaminado a dilucidar la expresión, la frecuencia y la relevancia de OATPs como biomarcador en los cánceres dependientes de hormonas. Hemos completado un estudio que examina
SLCO1B3
,
SLCO1B1
y
SLCO2B1
expresión de mRNA en 381 primaria, muestras independientes de pacientes que representan 21 tipos de cáncer y tejidos normales. De una cohorte independiente, expresión de la proteína de OATP1B3 se examinó en la próstata, de colon y tejido de la vejiga. Sobre la base de la frecuencia de expresión,
SLCO2B1
fue menor en el cáncer de hígado (P = 0,04), que también mostró una tendencia menor a medida que disminuye la diferenciación (p = 0,004) y menor magnitud en el cáncer de páncreas (P = 0,05).
SLCO2B1
también tenía una frecuencia más alta en el cáncer de tiroides (67%) de lo normal (0%) y la expresión se incrementó con la etapa (P = 0,04).
SLCO1B3
se expresó en el 52% de las muestras cancerígenas de la próstata y el aumento de
SLCO1B3
expresión tendió a con una mayor puntuación de Gleason (p = 0,03).
SLCO1B3
expresión también fue mayor en el cáncer de testículo (P = 0,02).
SLCO1B1
expresión fue menor en el cáncer de hígado (P = 0,04), que mostró una tendencia menor grado con cáncer de hígado (P = 0,0004) y mayor grado con cáncer de colon (P = 0,05). Expresión de proteínas de OATP1B3 se examinó en la próstata normal y canceroso, colon, y muestras de tejido de la vejiga de una cohorte independiente. Los resultados fueron similares a los datos de la transcripción, pero mostraron localización distinta. OATPs se correlacionan con la diferenciación en ciertos cánceres dependientes de hormonas, por tanto, pueden ser útiles como biomarcadores para evaluar el tratamiento clínico y estadio de la enfermedad
Visto:. Pressler H, Sissung TM, Venzon D, DK Precio, Figg WD (2011 ) La expresión de OATP miembros de la familia de las hormonas relacionadas Tipos de cáncer: posibles marcadores de progresión. PLoS ONE 6 (5): e20372. doi: 10.1371 /journal.pone.0020372
Editor: Mikhail V. Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institute, Estados Unidos de América
Recibido: 20 de enero de 2011; Aceptado: 1 de mayo de 2011; Publicado: 19 May, 2011
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0
Financiación:. Este estudio fue apoyado en parte por el Programa de Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional del Cáncer, Bethesda, MD www.nih .gov. Se prestó apoyo estipendio por la Sra Pressler por la Fundación Nacional de Ciencia www.nsf.gov y el Departamento de Defensa de próstata Premio de Formación de Investigación del Cáncer#PC094258 www.grants.gov. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. No se recibió financiación externa adicional para este estudio
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Orgánicos polipéptidos transportador de aniones (OATPs; codificada.. por
SLCO
genes) están implicados en los mecanismos de afluencia de hepatocitos y se sobreexpresa en algunos tipos de cáncer [1], [2], [3]. ligandos conocidos de la familia OATP incluyen sustratos endógenos miríada como: esteroides (es decir, sulfato de estrógeno, testosterona y DHT), ácidos biliares, y péptidos [4]. miembros de la familia también OATP afluencia una variedad de productos farmacéuticos, incluyendo (pero no limitados a): antihistamínicos, medicamentos de glucosa en sangre bajando, estatinas, medicamentos para el corazón, y agentes contra el cáncer [4]. Por lo tanto, OATPs están surgiendo como transportadores importantes en el tratamiento del cáncer desde el punto de vista de los resultados de distribución de drogas y enfermedades, y se espera que muchas más sustratos endógenos y exógenos serán identificados por los estudios futuros.
Expresión y genética variación en OATPs se han asociado con los resultados clínicos en pacientes con cáncer de próstata. Tanto
SLCO1B3
y
SLCO2B1
se han relacionado con un menor tiempo hasta el fracaso de andrógenos terapia de deprivación y la disminución de la supervivencia global en pacientes con cáncer de próstata hormono sensible, y el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC), respectivamente [ ,,,0],1], [5], [6]. Mecánica, estas asociaciones podrían atribuirse a la variación genética en los andrógenos (hormona de esteroides u otros mecanismos) de afluencia que aumentan la captación de andrógenos durante la terapia de privación de andrógenos (ADT) [1]. Aunque los mecanismos OATP1B3 de afluencia aún no se conocen en el cáncer de colon, hay suficiente evidencia que sugiere que OATP1B3 se sobreexpresa en una gran proporción de los tumores de colon, y que esta sobreexpresión contribuye a la supervivencia celular en presencia de oxalaplatin y camptotecina; Este último efecto puede estar relacionado con la expresión de p53 [2].
OATPs también se han demostrado que contribuyen a la variación sistémica en los tratamientos con fármacos anti-cáncer. Por ejemplo, OATP1B3 se identificó inicialmente como un transportador hepatocelular de alta afinidad de paclitaxel, y es también la más eficiente transportador de la captación hepática de docetaxel [7], [8]. OATP1B1 y OATP1B3 también afluencia SN-38 [4], y este transporte puede tener implicaciones en el tratamiento de cáncer de colon [2]. Sin embargo, los mecanismos de afluencia del tumor aún no se han explorado para estos medicamentos en las enfermedades pertinentes, y este esfuerzo se ha visto obstaculizado por la falta de estudios que han evaluado la expresión tumoral de OATPs.
Como OATPs se han implicado en ambos la etiología y el tratamiento de cáncer de próstata y cáncer de colon, se realizó para explorar si estos OATPs también se sobreexpresa en otros tipos de tumores y si o no la expresión de OATP podría servir como un biomarcador para el desarrollo de tumores o la agresividad del tumor en ciertas enfermedades.
Materiales y Métodos
Las muestras clínicas
Las muestras se obtuvieron de Origene (TissueScan cáncer Encuesta Panel III, Rockville, MD). Brevemente, el ARN fue aislado de los pacientes de edad mixta, diagnóstico clínico, y con varias etapas tumorales. cDNA fue creado, normalizado a la actina B, comprueba la contaminación y la sensibilidad (determinada por el fabricante). El panel incluye 384 muestras que abarca 22 tipos de cáncer y tejidos normales emparejados. El número de muestras correspondientes a diferentes tipos de tumores y el número de muestras derivadas de diferentes grados de tumores se presentan en la Tabla S1.
Determinación de la expresión de ARNm
SLCO1B3 (Hs00251986_m1), SLCO2B1 (Hs00200670_m1) y SLCO1B1 (Hs00272374_m1) los niveles de expresión se analizaron mediante ensayos de expresión de genes Taqman (Applied Biosystems). En pocas palabras, los cebadores se mezclaron con TaqMan Master Mix (Amp No Borrar) y luego se añadió agua destilada a las muestras. Las placas fueron por duplicado en el Sistema QPCR Mx3005P (Agilent Technologies) durante 10 minutos y 95 ° C y luego completan un ciclo durante 42 ciclos de 30 segundos de 95 ° C y 1 minuto a 60 ° C, entonces la lectura FAM (referencia ROX) después de cada ciclo. La expresión de cada gen se normalizó a SLCO actina mediante la determinación del ciclo umbral (Ct) para cada gen por la siguiente fórmula: 2∧- (Ct
SLCO-Ct
ActinB) * 10
5 (es decir, el Ct). En los casos en que las muestras de ARNm estaban por debajo del Límite inferior de cuantificación, las muestras se observó a tener
SLCO
niveles de mRNA justo por debajo del Límite inferior de cuantificación (es decir, 42,1 ciclos) y se normalizaron a la actina como se describe anteriormente. Esto se considera que es un ajuste conservador ya que había un gran número de muestras con niveles indetectables de
SLCO
niveles de mRNA que eran propensos a ser significativamente menor que el Límite inferior de cuantificación.
Determinación de la expresión de la proteína
arrays sección de tejido para la vejiga, colon y próstata se obtuvieron de Pantomics (Richmond, CA). La matriz de tejido de tumor de próstata incluye la hiperplasia benigna de próstata y el tejido canceroso; las muestras normales y tejidos no fueron agrupados por paciente. De vejiga y cáncer de colon matrices también se obtuvieron de la compañía anteriormente y estos tejidos no afectados y canceroso incluido. Todos los tejidos se obtuvieron de la resección quirúrgica y se fijaron en 10% de formalina tamponada neutra durante 24 horas. Los portaobjetos se prepara por cocción durante 1 hora 60 ° C antes de retirar la parafina en xileno, a continuación, preparar para la tinción en 100% de etanol, 95% de etanol, 70% de etanol, y lavados con agua destilada. Una diapositiva por conjunto se tiñó con hematoxilina y eosina. Las diapositivas restantes se procesaron para inmunofluorescencia mediante la colocación en un tampón de citrato de sodio 95 ° C 10 mM durante 5 minutos después de dejar enfriar durante 20 minutos. Los portaobjetos se bloquearon durante 30 minutos antes de aplicar el anticuerpo primario contra OATP8 1:100 (Progen) a 4 ° C durante la noche. Los portaobjetos se lavaron en Tris-solución salina tamponada con Tween antes de aplicar la cabra FITC secundario anti-ratón 1:400 (Abcam) durante 2 horas. Las láminas fueron lavadas de nuevo en TBST y se monta con VectaShield (Vector Labs) con DAPI. Las imágenes fueron tomadas en un microscopio Olympus BX51 con UPlanFl 40x y 10x lentes. InSight cámara Firewire y la versión 4.5 del software de imágenes para comer fueron utilizados para capturar imágenes. Adobe Photoshop CS3 versión 10 se utilizó para ediciones después de la captura, donde las fotos han sido procesados el mismo.
Consideraciones estadísticas
Las comparaciones entre la frecuencia de
SLCO
o expresión en OATP tejidos normales frente a tumorales se realizó mediante la prueba exacta de Fisher. Se hicieron comparaciones entre la magnitud de
SLCO
la expresión del ARNm en comparación con el tejido normal correspondiente mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon; estos datos se presentan como la media? Ct (95% intervalo de confianza, IC) y el correspondiente factor de cambio a partir de tejido normal. Se empleó la prueba de Cochran-Armitage tendencia para determinar si la frecuencia de
SLCO
o expresión OATP varió con la diferenciación de las células tumorales o etapa, mientras que se utilizó la prueba de tendencia de Jonckheere-Terpstra para determinar si la magnitud de
SLCO
la expresión del ARNm varió con la diferenciación de las células tumorales o etapa. Evaluación de la magnitud expresión de la proteína no era posible, aunque sí observamos si los tumores expresan niveles detectables de OATP1B3 o no. Sólo dos colas
son reportados P-valores
, y dado el carácter exploratorio de este estudio,
P
-valores son reportados como significativa si P & lt; 0,05; Sin embargo, cabe señalar que las pruebas no paramétricas y exactas conservadores se llevaron a cabo con el fin de reducir la posibilidad de falsos positivos.
Resultados
La expresión de ARNm SLCO en condiciones normales y tumorales tejidos
primera hipótesis de que la expresión SLCO sería un biomarcador para varios diferentes tipos de tumores dependientes de hormonas. Con este fin,
SLCO
la expresión de ARNm se determinó en muestras derivadas de tejido humano normal y tejido tumoral correspondiente. frecuencias de expresión se determinaron para
SLCO1B3
,
SLCO1B1
, y
SLCO2B1
, y el porcentaje de tumor normal o tejidos que expresan
SLCOs
se reportan (véase Figura 1A-C, respectivamente). Los tumores de próstata expresan
SLCO1B3
mucha más frecuencia que los tejidos normales de la próstata (62% frente a 0%,
n
= 21 y
n = 5
respectivamente;
P
= 0,04) y con mayor frecuencia al aumentar la puntuación de Gleason (
P
= 0,03). Además,
SLCO1B3
expresión era menos frecuente en los tumores testiculares (21% vs. 67%,
n
= 19 y
n = 6
respectivamente;
P
= 0,06).
SLCO1B1
se expresa con frecuencia significativamente mayor con la disminución de la diferenciación de los tumores de colon (
P
= 0,04).
SLCO2B1
no se expresó significativamente diferente en el cáncer en comparación con el tejido normal. Además de las observaciones anteriores, cabe señalar que hubo varios casos en que no había
SLCO
expresión en tejidos normales, pero expresan en muestras cancerosas. Aunque no es estadísticamente significativa debido al bajo consumo de energía, algunos tejidos tumorales tienen
SLCO
expresión y deben ser evaluados más de cerca en futuros estudios. Estos tumores incluidos (por
SLCO1B3
); colon, endometrio, esófago, gastroesofágico, riñón, ovario, y de tiroides, (por
SLCO1B1
); cuello uterino, endometrio, esófago, gastroesofágico, pulmón, linfático, ovario, tiroides, vejiga, útero y (por
SLCO2B1
); colon, vejiga (Ver Tabla S1 para el análisis integral de datos).
Los datos se expresan por primera vez como un porcentaje de los tejidos con la expresión de ARNm de A)
SLCO1B3 Francia B)
SLCO1B1
y C)
SLCO2B1
, y luego como la magnitud de la expresión del ARNm normalizada de D)
SLCO1B3
, e)
SLCO1B1
, y F)
SLCO2B1
. * - P & lt; 0,05, ** - P. & Lt; 0,01 para Exactas y Wilcoxon de suma de rangos de prueba exacta de Fisher, respectivamente
Como algunos tejidos tumorales tenían similares
SLCO
frecuencias de expresión como los tejidos normales, Comprobamos también que si la magnitud de
SLCO
expresión era diferente para
SLCO1B1
,
SLCO1B3
, y
SLCO2B1 gratis (véase la Figura 1D-F, respectivamente) . Las diferencias significativas en los niveles de expresión (es decir, significaría? Ct
normal (IC del 95%) frente? Ct
tumoral (IC del 95%)) se observaron entre el tejido normal y tumoral de
SLCO1B3
en el cáncer de próstata [ ,,,0],0,23 (0,23 a 0,23) frente a 104 (44 a 164); aumento de 45,7 veces;
P
= 0,03] y el cáncer testicular [174 (0,3 a 350) frente a 14,0 (0,3 a 26); disminución de 12,8 veces;
P
= 0,01]. Incrementos significativos se observaron para
SLCO1B1
en el cáncer de hígado [396000 (225000-567000) frente a 161.000 (41.000 a 280.000); 2,4 veces disminución;
P = 0,04
].
SLCO2B1
expresión significativa disminución en el cáncer de páncreas [27,5 (9,5 a 45) frente a 9,1 (05/05 a 12/08); 3,0 veces disminución;
P
= 0,05] y el cáncer de hígado [47,3 (16,1 a 78) frente a 17,0 (4,9 a 29); 2,7 veces disminución;
P
= 0,04]. Un análisis más exhaustivo de las diferencias de expresión se proporciona en la Tabla S1.
OATP expresión frente a la diferenciación del tumor y estadio
Dado que los informes anteriores indicaron que ciertos OATPs estaban implicados en la etiología de la enfermedad y la progresión [1], [2], [5], la hipótesis de que
SLCO
expresión estaría relacionada con el aumento de la diferenciación del tumor o de la etapa. Para los tumores de próstata, la expresión de
SLCO1B3
aumentado junto con una puntuación de Gleason hasta 67 veces [significar? Ct (IC del 95%) = 0,23 (0,23 a 0,23), 2.6 (-4 a 9,2), 8,5 (- 0,7 a 17,7), 15,5 (-13 a 44), 15,0 (2,4 a 27), para el tejido normal, y Gleason = 6, 7, 8, 9, respectivamente;
P
= 0,03; Figura 2A].
SLCO1B1
expresión estaba relacionado con la diferenciación en el cáncer de hígado (395000 (225000 a 567000), 175000 (4300 a 310000), 47000 (11000 a 83000), y 3500 (N /A) para el tejido normal, y bien , moderadamente, y la mala tejido tumoral diferenciado, respectivamente;
P = 0,0004
, Figura 2B) hasta una diferencia de -74 veces.
SLCO1B1
expresión también se relacionaba el cáncer de colon (0,23 (0,23 a la 0,23), 0,23 (0,23 a la 0,23), 1.3 (-1,0 a la 3.6) y 2.9 (N /A) para el tejido normal, y bien, moderadamente, y tejido tumoral indiferenciado respectivamente;
P
= 0,05, Figura 2C) hasta una diferencia de pliegue 12,5.
SLCO2B1
expresión también se correlacionó negativamente con la diferenciación en el cáncer de hígado (47 (4,4 a 82), 13 (-3,2 a 28), 3,1 (1,4 a 4.7) y 1.7 (N /A) para el tejido normal y bien, moderadamente, y la mala tejido tumoral diferenciado, respectivamente;
P
= 0,005) hasta un cambio de 26 veces (Figura 2D)
SLCO1B3
la expresión del ARNm por. la diferenciación en a) de próstata P = 0,03.
SLCO1B1
expresión en B) = 0,0004 hígado P, C) de colon P = 0,05.
SLCO1B2
expresión en D) del hígado P = 0,005. E)
SLCO2B1
expresión según la etapa en la tiroides P = 0,04. Todos fueron declarados como correlaciones signifcativos por la tendencia de prueba de Jonckheere-Terpstra.
Los datos de expresión y frecuencia se analizaron también con respecto al escenario.
SLCO2B1
expresión aumenta con el estadio hasta un 29 plegable diferencia en el cáncer de tiroides (P = 0,04). Ver Figura 2E. Por lo normal y fase, II, III, IVA el aumento fue de 0,23 (0,23 hasta 0,23), 1,4 (0,6 a 2,1), 5,6 (-0,8 a 12), 6,7 (-0,4 a 14), 1,0 (N /A) . Debido a los números de muestras para cada etapa no hay otras relaciones fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, otras tendencias notables fueron
SLCO2B1
disminución de la expresión por etapas en el cáncer de páncreas,
SLCO1B3
aumento de la frecuencia según la etapa en el cáncer de próstata, y
SLCO1B1
disminución de la expresión por la etapa en el hígado cáncer. Para los datos completos establecer véase la Tabla S2.
expresión de la proteína OATP frente a la diferenciación del tumor
Para determinar si la traducción OATP es similar a la PCR quantitiative, se realizó inmunofluorescencia en muestras de tejido de la próstata, de colon, y el cáncer de vejiga para detectar OATP1B3. OATP2B1 no fue elegido para la validación de proteínas, ya que se expresa tanto en tejidos normales y cancerosos. Para los tumores de próstata, la expresión de OATP1B3 se observó principalmente en los tumores de próstata y no tejidos normales (
P =
0,001; Figura 3A-E y la Tabla 1) y fue altamente expresado en el estroma. Además, la frecuencia de expresión OATP1B3 varió significativamente con la puntuación de Gleason (
P = 0,001
, Tabla 1). Expresión también fue más frecuente en el cáncer de colon (
P = 0,06
, Figura 3F-H y en la Tabla 1) y una tendencia hacia una asociación con una mayor incidencia estadísticamente significativa de la expresión en el cáncer de colon mediante la prueba de Cochran-Armitage (
P =
0,02; Tabla 1). expresión OATP1B3 se observó principalmente en la vasculatura en el cáncer de colon y, células epiteliales cancerosas invasoras en cáncer de vejiga. Consistente con los datos de mRNA, expresión OATP1B3 no se asoció con el aumento de los grados histológicos de cáncer de vejiga (
P
= 0,34; véase la Tabla 1 y la Figura 3I-K), pero una tendencia hacia una asociación con los grados de cáncer de vejiga a pesar de una bajo número de muestras. (
P
= 0,07; véase la Tabla 1)
secciones de tejido concurrentes teñidas con hematoxilina y eosina (panel izquierdo) y de inmunofluorescencia (panel derecho) para OATP1B3. OATP1B3 se detectó con FITC, en verde, y los núcleos se tiñeron con DAPI, en azul. tejidos de la próstata que comprenden, BPH, y tumores de diferente grado se informan como sigue: A) la hiperplasia prostática benigna, B) Gleason 6, C) de Gleason 7, D) de Gleason 8, E) Gleason 9. secciones de tejido de vejiga se derivan de F) normal de la vejiga, G) de grado II, H) de grado III tumores de vejiga. Por último, a partir de tejido de colon I) colon normal, J) de grado II (aumento de 10x), tumores de colon K) de grado III se dan a conocer. Todas las fotos fueron tomadas en un aumento de 40x a menos que se indique lo contrario.
Discusión
SLCO gratis (y OATP) sobreexpresión ya ha sido demostrado ser un importante factor de colon y cáncer de próstata (1,2); variación, además, en función de OATP [1] parece estar relacionado con el resultado clínico de la terapia endocrina en el cáncer de próstata [5], así como la supervivencia global de los hombres CRPC [1]. En informes anteriores también demostraron una disminución significativa en la expresión de
SLCOs
en el carcinoma hepatocelular; Este fenómeno es más probable asociado con la reducción de la función metabólica debido a la desdiferenciación en tumores de hígado derivados de muestras de los pacientes [9]. El presente estudio confirma las observaciones anteriores y demuestra por primera vez que
SLCO
variabilidad de expresión también se asocia con varios otros tipos de tumores, incluyendo cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer testicular, y cáncer de tiroides. A pesar de los informes publicados anteriormente,
SLCO1B3, SLCO2B1
, y
SLCO1B1
no fueron altamente expresado en nuestras muestras de cáncer de mama [10], [11].
También demostraron que
SLCO1B3
niveles de expresión están relacionados significativamente con la puntuación de Gleason en el cáncer de próstata.
SLCO1B1
niveles de expresión se relacionaron significativamente con el grado de diferenciación de los cánceres de hígado y colon.
SLCO2B1
expresión también fue significativamente relacionado con el cáncer de tiroides y el hígado. Immunoflourescent para OATP1B3 mostró distinta localización en los cánceres de colon, vejiga y próstata. La vasculatura se tiñó de OATP1B3 sólo en el cáncer de colon de alto grado, el epitelio canceroso en el cáncer de vejiga, y el estroma en el cáncer de próstata. Por lo tanto OATP1B3 podría estar implicado apoyar directa o indirectamente cancerigenos dependiendo del tipo de cáncer. estudios mencionados anteriormente sugieren que la variación en la expresión de OATPs es probable que participan en la etiología de la enfermedad subyacente a través de la afluencia de factores endocrinos
.
OATPs de afluencia varias hormonas esteroides (por ejemplo, DHEA, testosterona, DHT y el estrógeno-sulfato) que la base de la etiología de varias enfermedades diferentes. Para mayor claridad, una mesa de sustratos de OATP seleccionados se incluye (Tabla 2). La testosterona es un sustrato para OATP1B3 y puede explicar su papel en la próstata [1], la vejiga [12], [13], y testicular [14] desarrollo y progresión tumoral. OATP1B3 y OATP1B1 también afluencia estrona-3-sulfato y tiroxina y estas hormonas juegan un papel importante en el cáncer de ovario [15] y de la tiroides [16], respectivamente. Los sustratos de OATP también podría inhibir el crecimiento del cáncer, de este modo ser seleccionados negativamente contra como el cáncer progresa. Por ejemplo, la DHEA-S inhibe el crecimiento del cáncer de páncreas [17], [18], lo que podría explicar la observación de que
SLCO2B1
expresión se reduce en el cáncer de páncreas. Además, los presentes datos también pueden indicar un papel previamente desconocido para las hormonas de OATP-transportado en estos tipos de cáncer. Por último, OATPs transportar una amplia gama de sustancias, por lo que también podría haber sustratos no identificados o no caracterizados que influyen en la progresión de la enfermedad en los cánceres mencionados anteriormente.
A pesar de que sigue siendo poco explorado, la expresión puede influir en el tratamiento de OATP éxito en ciertos tipos de cáncer (Tabla 2). afluencias OATP1B3 docetaxel, paclitaxel, imatinib, irinotecan, SN-38, y metotrexato, mientras que la afluencia OATP1B1 ketoconazol, paclitaxel y SN-38. sustratos de drogas OATP2B1 siguen siendo poco explorados. Curiosamente, estos fármacos a menudo son muy eficaces en el tratamiento de enfermedades metastásicas que se desarrollan como resultado de los tumores primarios que fueron evaluados en este documento. Docetaxel está aprobado para el tratamiento de la CRPC y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y OATP1B3 es altamente expresado en los dos tumores de próstata y de pulmón que sugieren que la eficacia del tratamiento con docetaxel en estas enfermedades puede ser, en parte, debido a la sensibilidad a docetaxel resultante de la etiología de la enfermedad subyacente. El uso de los tumores de próstata como un ejemplo, parece que OATP1B3 se sobreexpresa durante el desarrollo de la enfermedad en el tumor primario, facilita la supervivencia de las lesiones de próstata metastásico durante la terapia de privación de andrógenos [1], [5], [19], y puede estar implicado en el sensibilidad de los tumores CRPC hacia docetaxel debido al aumento de la captación. Por otra parte,
SLCO1B1
sobreexpresión en los tumores de próstata también puede explicar la sensibilidad del cáncer de próstata con ketoconazol. Relaciones similares pueden ser propuestas por el uso de paclitaxel (en ovario, de pulmón y tumores esofágicos), imatinib (en tumores gastroesofágico), irinotecan y SN38 (en los tumores de colon y pulmón) y metotrexato (en tumores de pulmón). Por otra parte, los datos anteriores han indicado que el tratamiento-y enfermedades relacionadas con la
SLCO1B3
expresión en consecuencia hígado en diferencias en la exposición farmacocinética de las drogas [20]. Por tanto, proponemos la hipótesis de que OATPs están implicados en la sensibilidad a múltiples fármacos a través de mecanismos de afluencia y fármacos dirigidos afluencia OATP puede ser más eficaz en las enfermedades y los contextos de tratamiento determinado basado en la expresión OATP en el tumor y en el hígado.
Las limitaciones en este trabajo se incluyen los tumores positivos bajos para varios conjuntos de la muestra, no se pudo evaluar adecuadamente el análisis tan complejo en la diferenciación y la expresión. Además, poco o nada de datos de diferenciación estaba disponible para los testículos, tiroides, la linfa, el útero y las muestras gastroesofágico. Como se mencionó anteriormente, hay varios sustratos de OATPs que pueden explicar su papel en los cánceres identificados hasta seguir más arriba en estudios deben incluir la validación clínica, así como los estudios funcionales relacionados al sustrato transporte. El seguimiento clínico de investigación para distintos tipos de cáncer está claramente justificada, y debe incluir el análisis de la expresión en las cohortes más grandes y confirmando el efecto de los sustratos transportados sobre la progresión de la enfermedad en la tiroides, endometrio, pulmón, ovario, páncreas, testículos, y los cánceres de vejiga.
Este es el primer estudio que indica que
SLCO1B1
,
SLCO1B1
, y
SLCO2B1
se expresa de manera significativa (o expresión se reduce) en una variedad de tumores, incluyendo: dos puntos cáncer, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer testicular, y cáncer de tiroides. También proponemos que la expresión de OATP puede ser un biomarcador en los cánceres de próstata y colon, y el conocimiento de la expresión tumoral de OATPs podría guiar el tratamiento de quimioterapia. Llegamos a la conclusión de expresión OATP puede tener implicaciones en la etiología y la eficacia del tratamiento de la enfermedad, y debe ser estudiado más para su expresión en el cáncer.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
Los tejidos con expresión detectable de SLCO1B1, SLCO1B3, y SLCO2B1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0020372.s001 gratis (XLS)
Tabla S2.
Expresión de SLCO1B1, SLCO1B3, y SLCO2B1 por la etapa del cáncer.
doi: 10.1371 /journal.pone.0020372.s002 gratis (XLS)
Reconocimientos
Nos gustaría agradecer al Dr. Maria J. Merino para obtener ayuda con la patología. También nos gustaría dar las gracias a Michael J. Walsh por su ayuda para organizar y procesar los datos qPCR.