Extracto
Aplicaciones
El propósito de este estudio fue determinar la medida óptima de irradiación profiláctica de paraaortic ganglios linfáticos (pALN) en pacientes con cáncer de cuello uterino que tenían los LN pélvicos metastásico.
Métodos y materiales
se evaluaron retrospectivamente 103 pacientes con cáncer de cuello uterino y de la pelvis metástasis en ganglios linfáticos que fueron tratados con profiláctica radioterapia de campo semi-extendido (SEFRT) entre 1990 y 2012. el campo semi-extendido incluye PALN debajo de la segunda columna lumbar con las dosis prescritas de 45 a 50 Gy. Los resultados de supervivencia se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier, y las toxicidades agudas y tardías se calificaron con la Organización Europea Grupo de Oncología y Radioterapia para la Investigación y Tratamiento del Cáncer de los criterios de toxicidad.
Resultados
La mediana de seguimiento después de SEFRT fue de 61 (rango) 5-296 meses. En general, 28 pacientes (27,2%) experimentaron fracasos del tratamiento, los cuales fueron clasificados como local en 8 pacientes (7,8%), regionales en 8 pacientes (7,8%), y distante en 13 pacientes (12,6%). De los fracasos regionales, sólo dos fracaso PALN involucrados alrededor de la arteria renal o la zona de hilio renal en el margen superior del campo semi-extendida. A los 5 años, la supervivencia global fue del 82%. Grado 3 o superior gastrointestinal aguda y toxicidad genitourinaria se produjeron en una y dos pacientes, respectivamente. Como la toxicidad tardía, un paciente desarrolló grado 3 obstrucción del intestino delgado.
Conclusión
profiláctica SEFRT proporciona resultados favorables con poca toxicidad gastrointestinal aguda o tardía. Para la profilaxis de las recidivas PALN, podría no ser necesario incluir en los pacientes con cáncer de cérvix uterino y los LN pélvicos metastásicos parte superior de PALN
Visto:. Choi J, Yoon HI, Lee J, Keum KC, Kim GE, Kim YB (2015) Grado óptimo de irradiación profiláctica de los ganglios linfáticos paraaórticos en pacientes con cáncer de cuello uterino. PLoS ONE 10 (12): e0145158. doi: 10.1371 /journal.pone.0145158
Editor: Rubí Juan Anto, Centro de Biotecnología Rajiv Gandhi, India
Recibido: 26 Marzo, 2015; Aceptado: 11 de noviembre de 2015; Publicado: December 14, 2015
Derechos de Autor © 2015 Choi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Todo el radioterapia pélvica utilizado definitivamente con o sin quimioterapia es un pilar del tratamiento estándar y mejora el control locorregional de la enfermedad y la supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de cuello uterino [1, 2]. La metástasis a los ganglios linfáticos (LNS) es uno de los más importantes factores pronósticos en el cáncer de cuello uterino [3-5]. cáncer de cuello uterino tiende a estar localizado en la pelvis y someterse a una diseminación linfática ordenada al LNS pélvicos, para-aórtica y supraclaviculares [6, 7]. Cuando se trata de la LN pélvica, la incidencia de la ilíaca común y /o la participación LN para-aórtico puede alcanzar 50% [8, 9]. Incluso si no hay linfadenopatía se encuentra en la zona para-aórtica, enfermedad de micrometástasis en el siguiente escalón de nodos debe ser erradicada como parte del tratamiento de los pacientes con cáncer de cuello uterino con la participación LN pélvica.
campo extendido radioterapia (EFRT ) se ha utilizado con intención curativa, ya sea profiláctica o terapéuticamente, de acuerdo con la participación de la LN para-aórtico (PALN). Los pacientes a menudo sufren de efectos tóxicos graves, sin embargo, incluyendo toxicidades gastrointestinales y lesiones especialmente duodenal. Para minimizar este tipo de complicaciones, nuestra política institucional para las dos últimas décadas ha sido la utilización de radioterapia de campo semi-extendido (SEFRT) que excluye la parte superior de un tercio de la cadena PALN. El propósito de este estudio es evaluar los resultados clínicos en pacientes tratados con SEFRT y determinar la extensión óptima de la irradiación profiláctica de PALN en pacientes con cáncer de cuello uterino que tenían los LN pélvicos metastásicos.
Materiales y Métodos
características de los pacientes y el tratamiento perfiles
Este estudio retrospectivo fue aprobado por el Comité de Ética del hospital por despido (IRB Nº 4-2015-0059). El consentimiento no era necesario, ya que los registros e información de pacientes fueron anónimos y no identificable antes del análisis. En este estudio, un total de 103 pacientes con la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) IB etapa en etapa IVA cáncer de cuello uterino que fueron tratados con SEFRT en el Centro de Cáncer de la Universidad de Yonsei 1990-2012 se analizaron retrospectivamente. Todos los pacientes fueron sometidos a un examen físico, examen pélvico, un recuento sanguíneo completo, y perfiles químicos incluyendo el hígado y pruebas de función renal como un estudio de referencia. metástasis LN fueron evaluados por tomografía computarizada [10], la resonancia magnética (MRI), tomografía por emisión de positrones (PET), o PET-CT. LN mayores de 1 cm en la dimensión del eje menor se considera que tienen afectación metastásica. Además, considerábamos necrosis central como un criterio importante para la enfermedad metastásica en el LN [11]. Para la interpretación de imágenes PET o PET-CT, una linfadenopatía maligno se define como sigue: 1) la acumulación de FDG en el LN mayor que en el hígado o similar a la de la corteza cerebral o 2) un valor de captación estándar de una lesión, que correspondía a la CT, que no disminuya la imagen PET en diferido en comparación con los que la imagen PET inicial [12] sobre. . Ninguno de los pacientes había evaluado la PALN quirúrgicamente
En nuestra institución, los pacientes con cáncer de cuello uterino recibieron RT individualizada de acuerdo con el estado ganglionar pélvica y para-aórtica de la siguiente manera: todo-RT pélvica para LN negativo, SEFRT para excluir PALN superior por sólo LN pélvica positivo y EFRT para la metástasis PALN. SEFRT fue entregado usando una de cuatro campos (anteroposterior /dos campos laterales y posterior-anterior) técnica de la caja. El borde superior fue la segunda columna lumbar (L2), y el borde inferior era el agujero obturador o por lo menos 2 cm más allá de la extensión inferior de la enfermedad. El borde lateral de la pelvis y el campo de semi-extendida (SEF) abarcan áreas 1,5 cm más allá del borde de la pelvis ósea y 1 cm lateral a la aorta o punta de los procesos transversales, respectivamente (Fig 1). En la vista lateral, los bordes superior e inferior fueron idénticos a los de los campos anterior-posterior /posterior-anterior. El borde anterior cubrió la sínfisis del pubis y se cruzó el borde posterior en el espacio S2-S3. El borde anterior de la SEF fue de 2 cm por delante de la superficie del cuerpo vertebral.
(a) anterior-posterior, (b) anterior-posterior, (c) lateral izquierda, y (d) Derecho lateral.
prescribió una dosis de radiación de 45 Gy en 25 fracciones a la SEF, que es la misma dosis utilizada en EFRT. Intracavitaria braquiterapia de alta tasa de dosis consistió en 30-39 Gy en fracciones 6-13 dado dos o tres veces por semana. Se añadió un bloque de línea media después de 30,6 a 45 Gy durante las inserciones de braquiterapia intracavitaria. Sitios de metástasis LN pélvicos recibieron un impulso externo adicional a una dosis media de 5,4 Gy (rango: 5,4 a 18 Gy) a discreción de los oncólogos de radiación
Evaluación Se evaluaron
toxicidades agudas. al menos una vez por semana durante el tratamiento. Después de la finalización del tratamiento, todos los pacientes fueron evaluados cada tres meses durante los dos primeros años y posteriormente cada seis meses. Las evaluaciones de seguimiento incluyeron un examen de la pelvis, citología cervical, y CT o MRI. toxicidades tardías se evaluaron a partir de seis meses en adelante después del tratamiento, y se observó el desarrollo de gastrointestinal (recto, intestino delgado) y los síntomas urogenitales. toxicidades agudas y tardías fue evaluado utilizando el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) y la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer de los criterios de toxicidad [13].
El análisis estadístico
Los modelos de fracaso, OS, y se evaluaron la supervivencia libre de recurrencia (SLR). Los sitios de fracaso se registraron como local, regional o distante. En términos del campo RT, en el campo de fracaso se definió como enfermedad en la zona pélvica y la PALN dentro de la SEF, y el fracaso de campo a cabo se definió como enfermedad fuera del campo de tratamiento, sobre todo en el PALN situada en el borde superior de L2 o superior. La supervivencia se define a partir de la fecha de la finalización de la RT a la fecha de la última visita de seguimiento o la muerte. El tiempo de recurrencia se midió a partir de la fecha de finalización de la RT a la fecha de la primera falla. Los datos de supervivencia se analizaron mediante el método de Kaplan-Meier. Un análisis univariante se realizó mediante la prueba de log-rank para identificar los parámetros asociados con el resultado del tratamiento y el análisis multivariado se realizó con un modelo de regresión de Cox. Un valor de p ≤ 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Características de los pacientes
La mediana de edad fue de 52 años. (Rango: 28-81 años). Las características de los pacientes se enumeran en la Tabla 1. La mayoría de los pacientes tenían FIGO IB etapa de la enfermedad IIIB. La histología del tumor se definió como carcinoma de células escamosas en 98 pacientes y adenocarcinoma en cuatro pacientes. Setenta y seis pacientes (73,8%) recibieron quimiorradioterapia concomitante, y 26 pacientes (25,2%) fueron tratados con radioterapia sola.
El cumplimiento del tratamiento era bueno, y todos los pacientes completaron el RT programado, aunque hubo retrasos de RT debido a la toxicidad aguda, que se manifiesta principalmente como problemas hematológicos, en 11 pacientes. La duración media del tratamiento global fue de 9,6 semanas. (Rango: 6.4-17.7 semanas)
Los resultados del tratamiento
El período de seguimiento medio de los pacientes supervivientes fue de 61 meses (rango: 5-296 meses). El sistema operativo actuarial de cinco años, RFS, local de la supervivencia sin complicaciones (LFFS), regional supervivencia sin complicaciones (SEI) y la supervivencia libre de metástasis distantes (CPOS) las tasas fueron de 82%, 76%, 94%, 92%, y 88%, respectivamente. Las curvas de las tasas de SG y RFS 5 años se muestran en la Figura 2. Los resultados de los análisis de los factores pronósticos se presentan en la Tabla 2. El análisis univariado mostró que el SEI 5 años fue significativamente diferente entre los pacientes con estadio I-II y enfermedad en estadio III-IV, respectivamente (97% vs. 76%, p = 0,008). El uso de la quimioterapia se asocia con la mejora de CPOS 5 años (92% vs. 71%, p = 0,039; figura 2). En el caso de la afección de la ilíaca, 5 años LFFS fue mayor que sin ella, por ejemplo, los nodos obturador profundas en la pelvis (96,9% vs. 85,9%, p = 0,02).
(a) la supervivencia global ( OS) y la supervivencia libre de recidiva (RFS) tasas, (b) Supervivencia (CPOS) las tasas libre de metástasis distante por el tratamiento con radioterapia (RTX) y quimioterapia (CTx) frente al tratamiento con RT sola.
el noventa y cinco pacientes (92,2%) tuvieron una remisión completa, y ocho pacientes (7,8%) tuvieron una remisión parcial después de la finalización de la RT. No enfermedad estable o persistente se observó en ninguno de los pacientes. Durante el periodo de seguimiento, 75 pacientes (72,8%) no tuvieron recurrencia, y 28 pacientes (27,2%) experimentaron fracaso del tratamiento de la siguiente manera: ocho pacientes (7,8%) presentaron recidiva local, ocho pacientes (7,8%) tuvieron recurrencia regional, y 13 pacientes (12,6%) tenían metástasis a distancia en el momento del análisis. Un paciente presentó recidiva regional y distante simultánea.
De los fracasos regionales, un total de cuatro recidivas se presentaron exclusivamente dentro de la SEF. Otros cuatro recurrencias fueron encontrados fuera de la SEF. Fig 3 muestra los patrones de recidivas ganglionares. PALN fallos ocurrieron en dos pacientes (1,9%). Un paciente tratado con SEFRT con un borde superior en el nivel L3 tenía insuficiencia tanto en el PALN a nivel hilio renal y la LN supraclavicular. Otro paciente tuvo una falla PALN aislado a nivel de la arteria renal después de la quimiorradioterapia concurrente. Las características de los pacientes que tuvieron fracasos nodales se resumen en la Tabla 3.
Un total de 10 sitios recurrentes se indican a lo largo de la arteria mesentérica inferior (AMI), ilíaca común (CI), ilíaca externa (IE), en la residencia ilíaca de la cadena (II), y la cadena ilíaca inguinal. Dos fallos LN paraaórticos se encuentran entre los bordes superiores del campo semi-extendido (SEF) y el campo extendido (EF), respectivamente.
toxicidad relacionada con el tratamiento
la mayoría de las toxicidades aguda grado 3-4 fueron problemas hematológicos como anemia y neutropenia. A pesar de que la temperatura ambiente durante seis pacientes (5,8%) se retrasó debido a la baja cantidad de neutrófilos, todos los pacientes fueron tratados adecuadamente y se recuperó lo suficiente como para continuar con el tratamiento programado. Se observó toxicidad gastrointestinal aguda en 21 pacientes (20,4%), de los cuales la diarrea leve y moderada y dolor abdominal fueron las toxicidades más comunes (grado 1 ó 2). Un paciente experimentó aguda grado 3 diarrea y recibió tratamiento sin demora RT. No se observaron graves toxicidades agudas del tracto genitourinario.
Catorce pacientes (13,6%) sufrieron toxicidades gastrointestinales finales. La mayoría de ellos eran menores problemas gastrointestinales situados en su totalidad en la zona pélvica. Un paciente tuvo una obstrucción intestinal grado 2 parcial pequeña, que no fue administrado quirúrgicamente, pero requiere la atención de apoyo como la inserción L-tubo. Tres pacientes (2,9%) experimentaron finales de grado 3 toxicidades. Entre ellos, un paciente tuvo una pequeña obstrucción intestinal que requirió intervención quirúrgica en 158 meses. La paciente fue sometida a una ileostomía y segmentaria resección del intestino delgado. Otros pacientes tenían proctitis por radiación. Otro paciente fue diagnosticado con proctitis por radiación, pero negó las evaluaciones y los tratamientos, excepto para la transfusión para tratar la anemia grave causada por 7 meses de sangrado rectal. Ese paciente falleció 14 meses después de la RT debido al sangrado rectal progresiva. Como la toxicidad genitourinaria, dos pacientes presentaron fístulas recto-vesicovaginales /vesicovaginales que requirieron tratamiento quirúrgico a los 11 meses y 12 meses, respectivamente. Ninguno de los pacientes con experiencia de grado 4 o mayor toxicidad genitourinaria.
Discusión
El cáncer cervical metástasis en los LN regionales, extendiendo de manera contigua, en un principio la participación de la pelvis inferior y luego progresar a las altas LN pélvicos , incluyendo los ganglios ilíacos comunes luego a los ganglios paraaórticos [14]. En consecuencia, la metástasis oculta o micrometástasis a la ilíaca común y /o los LN paraaórticos pueden ocurrir en pacientes con afectación LN pélvico y averías que se detallan en las afueras del campo de radiación pélvica estándar [15]. Esos pacientes pueden beneficiarse de EFRT para prevenir la recurrencia en la cadena PALN.
Una profunda comprensión del flujo de la PALN es crucial para determinar el alcance de la temperatura ambiente y la mejora de la supervivencia del paciente, aunque la cuestión de la extensión del superior óptima frontera de RT pélvica sigue sin resolverse. Teniendo en cuenta la anatomía de drenaje linfático, la derecha y la izquierda troncos lumbares formadas por la unión de los vasos eferentes de los ganglios linfáticos aórticos laterales reciben la linfa de las cadenas ilíacas comunes, los ovarios, las trompas uterinas, y el cuerpo del útero. En última instancia, los troncos lumbares desembocan en la cisterna del quilo, un saco dilatado en el comienzo del conducto torácico que drena en la vena subclavia izquierda [16, 17]. Por lo tanto, la cisterna del quilo situada a nivel de L2 parece jugar un papel importante como una especie de estación de metástasis sistémica a través de los PALNs. Los estudios clínico-patológicos también proporcionan un fundamento para fijar el borde superior de la SEF en el nivel L2 [18]. En la determinación de la medida en la estadificación quirúrgica de los PALNs, algunos oncólogos ginecológicos consideran el origen de la arteria mesentérica inferior (IMA) como el margen disección superior basado en el hallazgo de que PALN metástasis por encima de la IMA apenas ocurrir en ausencia de metástasis en los ganglios debajo de la IMA . De acuerdo con una revisión de 733 Linfadenectomías infrarrenal completos, 54 pacientes (54/207, 26,08%) tenían metástasis PALN con metástasis en los ganglios de la pelvis. De aquellos con metástasis PALN, se encontró que sólo 10 pacientes (1,36%) con metástasis LN por encima del nivel de la AMI y sin metástasis en los ganglios en la parte inferior del área para-aórtica [19]. Por lo tanto, para los pacientes que son positivos sólo en el nodo de la pelvis, la irradiación profiláctica para prevenir la recurrencia PALN podría ser suficiente para cubrir la cisterna del quilo y el nivel de la AMI hasta L2
.
Los patrones detallados de fracaso regional puede ayudar determinar la extensión del campo de radiación. Investigadores del Centro de Cáncer Anderson M. D. analizaron la relación entre la recurrencia y el campo de radiación y demostraron que el sitio más común de recidiva regional fue marginal, por lo general justo por encima del límite superior del campo de RT [20]. De los 198 pacientes que tuvieron una recurrencia regional después de la RT definitiva para el cáncer de cuello uterino, 103 (52%) fueron tratados con RT pélvica con un borde del campo superior en L4 /5, mientras que 7 (3,5%) fueron tratados con RT pélvica con un superior borde del campo en L2 /3. De los 180 pacientes que tenían una recurrencia regional evaluable, 119 (66%) tenían un componente de fallo marginal, lo que indica que la proporción de recurrencia nodal puede ser mayor con un campo más pequeño. Por lo tanto, el estudio en el MD Anderson proporcionan un fuerte apoyo para nuestra práctica institucional de fijar el borde superior de la EF a nivel de la columna vertebral L2 si se pudiera establecer preservación del intestino.
Varios estudios anteriores mostraron que los pacientes con afectación pélvica LN fueron tratados eficazmente con EFRT pero que la toxicidad relacionada con el tratamiento fue relativamente severa. Un estudio prospectivo, aleatorizado, demostró que EFRT profiláctico con irradiación mejora de la supervivencia para-aórtica electiva y la reducción de metástasis a distancia en comparación con irradiación pélvica de sólo [21]. La incidencia acumulada de grado 4-5 toxicidades después de 10 años en el brazo EFRT fue del 8% en comparación con el 4% de la pelvis de solo brazo. Extendiendo el campo de radiación a la región para-aórtico aumento de la dosis irradiada al intestino delgado, especialmente en el duodeno. Además, un análisis previo mostró EFRT ser un predictor significativo de la gravedad y cronicidad de la enfermedad en curso en pacientes que viven con lesión intestinal inducida por la radiación después del tratamiento para el cáncer de cuello de útero [22]. En este estudio, la hipótesis de que el uso de SEFRT para excluir los PALNs superiores podría reducir la toxicidad, efectos tóxicos gastrointestinales, especialmente superiores, sin comprometer los resultados del tratamiento. Entre los cuatro pacientes que experimentaron grado 3 o mayor toxicidad gastrointestinal, sólo uno experimentaron obstrucción del intestino delgado que requiere intervención quirúrgica. Que el fomento hallazgo apoya la hipótesis de que SEFRT podría considerarse para reducir las toxicidades gastrointestinales superiores, aunque no ha habido ningún ensayo clínico prospectivo para evaluar la eficacia de SEFRT en comparación con la de EFRT hasta ahora.
SEFRT también mostró favorable PALN los resultados de control y la supervivencia. Cuando los perfiles de los fracasos nodales se analizaron de acuerdo con el campo de radiación, sólo dos pacientes (1,9%) experimentaron fallas PALN fuera de campo entre los respectivos bordes superiores de SEFRT y EFRT. Otros fracasos se clasificaron como fracasos en el campo o fallos nodales distantes. La tasa de SG a cinco años en los brazos EFRT fue del 67% y el 52% en el ensayo RTOG 79-20 y 90-01 RTOG ensayo, respectivamente [21, 23]. series institucionales reciente mostró tasas de SG a 5 años del 73,5% y 72,4%, respectivamente [24, 25]. La tasa de supervivencia de 5 años en nuestro estudio fue superior a los de los estudios anteriores, lo que sugiere que SEFRT excluyendo el PALN superior no compromete significativamente el control PALN, los resultados de supervivencia, y la toxicidad en comparación con EFRT.
radioterapia de intensidad modulada (IMRT) se ha considerado una modalidad prometedora para reducir la toxicidad y mejorar los resultados de control y tratamiento nodales eficaces. Un estudio reciente informó que la IMRT puede permitir la suficiente dosis preservación del intestino delgado y se asoció con ninguna toxicidad-duodenal específica para el tratamiento de los ganglios paraaórticos. El estudio informó sobre los resultados clínicos de 32 pacientes tratados con profiláctica EF-IMRT [26]. La actuarial de SG 3 años fue del 87% y sólo un paciente experimentó finales de grado 3 complicación gastrointestinal. Debido a EF-IMRT ha demostrado ser una modalidad segura y eficaz, se espera SEF-IMRT tener menos toxicidad con los resultados del tratamiento comparables.
Nuestros hallazgos deben ser interpretados con precaución debido a varios inconvenientes. Debido a que este estudio fue un estudio retrospectivo que abarca más de 20 años, la heterogeneidad entre las características de los pacientes podría haber confundido los resultados. La cuestión más importante es cómo evaluar la metástasis de los LN pélvicos y paraaórticos y fueron calculados, no por laparotomía, pero por diversas modalidades de imagen, incluyendo CT, MRI, PET y PET-CT durante un largo período.
en conclusión, nuestros resultados sugieren que SEFRT profiláctica en pacientes con cáncer de cuello uterino y la metástasis en los LN de la pelvis sin implicación PALN proporciona resultados favorables del tratamiento con toxicidades gastrointestinales agudas y tardías aceptables comparables a las de EFRT. Por lo tanto, podría no ser necesario incluir en los pacientes con cáncer de cérvix uterino y los LN pélvicos metastásicos para la profilaxis de las recidivas PALN parte superior de PALN.
Reconocimientos
Los autores agradecen al Sr. Dong-Su Jang, Asistente de Investigación, Departamento de Anatomía, Yonsei University College of Medicine, Seúl, Corea, por su ayuda con las figuras.