Extracto
Antecedentes y objetivos
La interrupción de la apoptosis se ha implicado en la carcinogénesis. En concreto, varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en genes de apoptosis, como
FAS-1377 G /A SNP
, se han asociado con el riesgo de cáncer.
FAS-1377 G /A SNP
se ha demostrado que altera
FAS
promotor del gen de la actividad transcripcional. Baja regulación de
FAS
y resistencia a la muerte celular es clave para muchos tipos de cáncer, sino una asociación entre el
FAS-1377 G /A SNP
y el riesgo de cáncer es incierto. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de la literatura actual para aclarar esta relación.
Metodología /Principales conclusiones
A partir de PubMed y bases de datos de lengua china (CNKI y Wanfang), localizamos los artículos publicados hasta al 5 de marzo de 2013, la obtención de 44 estudios de casos y controles de 41 artículos diferentes que contienen 17.858 casos y 24,311 controles basados en criterios de búsqueda para la susceptibilidad al cáncer relacionado con el
FAS
gen -1377 G /a
SNP
. La odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se descubrieron fuerzas de asociación. Los datos muestran que el
-1377 G
alelo era protector contra el riesgo de cáncer. Asociaciones similares se detectaron en "fuente de control", etnia y tipo de cáncer subgrupos. Menor riesgo de cáncer se encuentra tanto en los fumadores con un genotipo GG + GA y en los no fumadores con el genotipo GG + GA, en comparación con los fumadores y no fumadores con el genotipo AA. Los machos portadores del alelo -1377G (GG + GA) tuvieron una menor incidencia de cáncer que aquellos con el genotipo AA. Las personas que realizaron ambos
FAS
-1377 (
GG
+
GA
) /FasL 844 (
TT
+
TC
genotipos) parecían tener un menor riesgo de cáncer que los que llevó a ambos
FAS-1377 AA /FasL 844 CC
genotipos.
Conclusiones /Importancia
El
FAS-1377 G /A SNP
puede disminuir el riesgo de cáncer. Los estudios con muestras más grandes para estudiar las interacciones entre genes y medio ambiente están garantizados para entender el papel de los
FAS
polimorfismos de genes, especialmente -1377 G /A
SNP
, en el riesgo de cáncer.
Visto: Zhong Xing-Z, Yuan-Yuan M, M Hai Zhen, Jian-Gang, Z, Li Feng-Z (2013)
FAS-1377 G /A gratis (rs2234767) El polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer: Un El metanálisis de 17.858 Casos y Controles 24,311. PLoS ONE 8 (8): e73700. doi: 10.1371 /journal.pone.0073700
Editor: Xiaoping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: 20-may de 2013; Aceptado: July 19, 2013; Publicado: 27 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhong Xing et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
En ambos países económicamente desarrollados y de reciente desarrollo, el cáncer sigue siendo una causa importante de muerte [1]. Predisposición al cáncer puede ser conferida por ciertos polimorfismos genéticos que surgen de polimorfismos de nucleótido único (SNP) [2]. De hecho, numerosos estudios en todo el genoma de los cánceres comunes sugieren una serie de loci dentro del genoma que, aunque tienen una baja penetrancia, puede aumentar la susceptibilidad de un individuo al cáncer [3-5].
La apoptosis, el mecanismo fisiológico de la "muerte celular programada" es crucial para el desarrollo normal y la homeostasis de tejidos [6], y la regulación aberrante de la apoptosis se correlaciona con una variedad de enfermedades humanas, incluyendo algunos tipos de cáncer [7,8]. FAS (TNFRSF6 /CD95 /APO-1), un miembro del factor de necrosis tumoral (TNF) receptor super-familia, es un receptor transmembrana que participan en la transmisión de señales de apoptosis en muchos tipos de células. La cascada de señales muerte apoptótica se abrirá tras la reticulación de la FAS con su ligando natural (FASL) [9]. expresión o mutación del gen de la FAS y /o aumento de la expresión de FASL Disminución de haber sido informado de la aparición en muchos tumores malignos, supuestamente perjudicar la sensibilidad de las células tumorales a las señales de apoptosis. Entonces, las células tumorales pueden evadir o debilitar la capacidad del sistema inmune para eliminar a través de la ruta de FAS-FASL [10-12]. Esto puede explicar las correlaciones entre FAS y FASL y la carcinogénesis humana y /o el comportamiento del tumor agresivo [10,11]. Además, disminuyó la expresión de FAS puede proteger a las células transformado de ser eliminado por las respuestas inmunes anti-tumorales, mientras que la expresión de FasL elevada puede aumentar la capacidad de las células tumorales por contraatacar el sistema inmune al matar linfocitos FAS-sensibles, lo que contribuye al desarrollo del cáncer [13 ]. Por lo tanto, los cánceres no sólo están asociadas con la proliferación celular ilimitado, sino también con la supresión de la apoptosis.
La
FAS
gen (GenBank no. AY450925) está situado en 10q24.1 cromosoma, y una polimorfismo identificado en la región promotora FAS es un G-a-una transición en la posición -1377 (
FAS-1377 G /a
, rs2234767) [14,15] (Figura 1). Este polimorfismo destruye la proteína estimuladora (Sp) 1 y el transductor de señales y activador de la transcripción (STAT) 1 la expresión de FAS elemento, disminuyendo la actividad del promotor y la disminución de la unión a proteínas-[16,17]. Por lo tanto, el G-alelo puede proteger a las células contra la apoptosis transformado, mientras que el alelo A-tal vez un factor de riesgo para el cáncer.
Se sintetizaron cinco conjuntos de cebadores, que van desde 240-450 pb. El polimorfismo-G-a Una sustitución se encuentra en la posición -1377 de nucleótidos dentro de la región silenciador y está situado en la secuencia de consenso del sitio de unión del factor de transcripción SP-1. Otro polimorfismo sustitución A-a-G se encuentra en la posición -670 de la región promotora y situado en el sitio de unión del transductor de señal y activador del factor de transcripción (STAT). F: cebador directo; R: cebador inverso. Las líneas continuas representan los productos de PCR, etiquetados como amplicón 1-5, respectivamente. cuadros sombreados son los exones [15].
Muchos estudios epidemiológicos sugieren asociaciones entre SNPs en
FAS
genes, sobre todo el
FAS-1377 G /A SNP
, y el riesgo de cáncer. Sin embargo, las conclusiones entre los estudios son inconsistentes debido, en parte, a diferentes poblaciones de estudio, determinación de los casos, y /o pequeños tamaños de muestra. Por lo tanto, los estudios anteriores pueden haber identificado los falsos positivos, así como sufrido de un poder limitado para detectar asociaciones modestos. Los resultados positivos se detectaron en dos meta-análisis publicados previamente [18,19], pero estos estudios no eran lo suficientemente grande para un análisis exhaustivo
.
Teniendo en cuenta el importante papel de
FAS-1377 G /A SNP Hoteles en la carcinogénesis, estudiamos todos los estudios de casos y controles actualmente elegibles que incluían características tales como la etnia, el tipo de cáncer, los comportamientos de fumar, el sexo, y fuentes de control. A través de un meta-análisis de estas publicaciones recientes, hemos identificado varios puntos de datos nuevos, y hasta donde sabemos, el nuestro es el meta-análisis más completo en la literatura para estudiar la asociación entre el
FAS-1377 G /A SNP
y el riesgo de cáncer.
Materiales y Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Las búsquedas se realizaron en PubMed y en idioma chino (CNKI y Wanfang) bases de datos utilizando la clave FAS palabras '', "cáncer", o "polimorfismo". No se impusieron restricciones en el idioma o año de publicación y la última búsqueda se actualizó el 5 de marzo de 2013. Un total de 173 artículos fueron recuperados utilizando los términos antes mencionados y 41 artículos contenían los criterios de inclusión. Referencias del recuperados y los artículos de revisión se examinaron de forma manual
Los criterios de inclusión y criterios de exclusión
Los estudios que se incluyeron en el análisis tenían que cumplir con todos los criterios siguientes:. (1) la estudio evaluó la correlación entre el riesgo de cáncer y el
FAS-1377 G /A SNP
; (2) el estudio fue de casos y controles, y (3) el estudio contenía números de genotipo suficientes para los casos y los controles. Se utilizaron los siguientes criterios de exclusión: (1) la falta de un control de la población; (2) la falta de datos de frecuencia del genotipo disponible; y (3) el estudio era un duplicado.
Datos de extracción
Dos de los autores extrajeron los datos de forma independiente de acuerdo con los criterios de selección. Se recogieron los siguientes artículos: apellido del primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, el total y el número de cada genotipo frecuencia en grupos de casos /controles, 'fuente de control ", equilibrio de Hardy-Weinberg ( HWE) de los controles y métodos de genotipado. El análisis de subgrupos estratificados por tipo de cáncer, se llevó a cabo. Si un tipo de cáncer apareció en un solo estudio, que se colocó en los subgrupos de otros tipos de cáncer. Etnia se clasifica como de raza caucásica y asiática. El análisis de subgrupos 'fuente de control "se realizó en dos grupos y se clasificó como basado en la población (PB) o basado en el hospital (HB). Fumar (fumador o no fumador) el estado y el sexo sujeto (hombre o mujer) también se incluyeron en el metanálisis.
El análisis estadístico
odds ratio (OR) de crudo con una confianza del 95% intervalos (IC) se utilizan para medir la fuerza de la asociación entre el
FAS-1377 G /a SNP
y el riesgo de cáncer en base a las frecuencias genotípicas en casos y controles. El modelo de efectos fijos y el modelo de efectos aleatorios se utilizaron para calcular el valor de OR agrupado. La significación estadística del resumen O se determinó con el
Z
-test. Una hipótesis se evaluó la heterogeneidad entre los estudios que utilizaron un
Q
prueba cuadrados basada Chi. Un
valor de P Red de más de 0,10 para el
Q
test indica una falta de heterogeneidad entre los estudios. Si se detectó heterogeneidad significativa, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird). De lo contrario, se eligió el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) [20,21].
Hemos investigado la relación entre las variantes genéticas de la
FAS-1377
sitio y el riesgo de cáncer de contraste alélica (G-alelo vs. A-alelo), la comparación de los homocigotos (GG vs. AA), la comparación de los heterocigotos (GA vs. AA) y el modelo genético dominante (GG + GA vs. AA). El análisis de sensibilidad se realizó mediante la evaluación de la estabilidad de los resultados después de omitir cada estudio, uno a la vez. La salida de la
FAS-1377 G /A SNP En venta frecuencias esperadas menores de HWE se evaluó en los controles mediante la prueba de Chi-cuadrado de Pearson (
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado significativo). Por otra parte, las interacciones gen-gen multiplicativo entre
FAS-1377G & gt; A
y
FASL-844T & gt; C
polimorfismos se puso a prueba. El sesgo de publicación se identificó utilizando el método de regresión lineal de Egger y un gráfico de embudo. Un
P-valor
& lt; 0,05 en la regresión lineal de Egger indicaron la presencia de sesgo de publicación potencial [22]. Todas las pruebas estadísticas para este meta-análisis se realizaron con el software STATA (versión 10.0; StataCorp LP, College Station, TX)
métodos de genotipado
Los métodos para la determinación del genotipo de la
FAS
gen -1377 G /a
SNP
se llevó a cabo en la literatura recuperados usando la reacción en cadena de polimerasa-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP-PCR), la reacción en cadena de la polimerasa reacción de detección de ligasa (LDR-PCR) , y la tecnología Taqman.
resultados
características del estudio
un total de 169 artículos se obtuvieron de la base de datos PubMed y lengua china (CNKI y Wanfang) a través de una búsqueda en la literatura utilizando diferentes combinaciones de términos clave. Como se muestra en la Figura 2, los artículos 41 (44 estudios de casos y controles, incluyendo 17.858 casos y 24,311 controles) fueron finalmente identificados [23-63]. Estudio de las características de los estudios publicados sobre la relación entre el
FAS-1377 G /A SNP
y el riesgo de cáncer se resumen en la Tabla S1. Se encontró que la frecuencia del alelo G-ser significativamente menor en los individuos de control de origen asiático que en los de etnia caucásica (
P Hotel & lt; 0,001). Una tendencia similar se encontró para el alelo G-entre los individuos asiáticos y caucásicos con cáncer (Figuras 3 y 4). La distribución de genotipos entre los controles fue consistente con HWE en todos los estudios excepto seis [37,45,51,53,57,62]. Siete artículos diferentes en cuenta la situación detalle el genotipo y el tabaquismo, y tres artículos incluyen información sobre el sexo. En la mayoría de los estudios, los casos se diagnosticaron histológicamente, y los controles estaban libres de cáncer. Seis publicaciones [25,28,45,46,52,55] contenían información acerca de las interacciones gen-gen entre los
FAS-1377G /A
y
FASL-844T /C
polimorfismos.
Un total de 173 estudios publicados que evalúan la asociación de
FAS-1377 G /A
polimorfismos y el cáncer se identificaron mediante búsquedas en las bases de datos PubMed y Wanfang. A través de la valoración abstracta, 59 artículos fueron identificados como elegibles para la evaluación de texto completo. De éstos, se excluyeron otros 19 artículos adicionales (2 duplicaciones, 6 críticas, 2 ensayos clínicos, 4 letras /5 comentarios y meta-análisis). Por último, los artículos 41 44 que implican el diseño de casos y controles, y los datos de éstos fueron extraídos para su posterior evaluación en el meta-análisis.
El
-1377
G-alelo frecuencia es 0,612 en las poblaciones asiáticas y 0.855 en los caucásicos. La frecuencia de G-alelo en los casos de Asia fue menor que en los casos europeos (
P
& lt; 0,001). línea vertical: Frecuencia de alelo G-; línea horizontal:. Tipo de etnia
El
-1377
G-alelo frecuencia es de 0.623 en las poblaciones asiáticas y 0,862 en los caucásicos. La frecuencia del alelo G en los casos de Asia fue menor que en los casos europeos (
P Hotel & lt; 0,001). línea vertical: Frecuencia de alelo G-; línea horizontal:. Tipo de etnia
La síntesis cuantitativa
Los resultados del meta-análisis global sugiere una asociación entre la disminución de la
FAS-1377G /A SNP Opiniones y susceptibilidad al cáncer (comparación Homocigota: OR = 0,86, IC del 95% = 0,78-0,96,
P
heterogeneidad = 0,004,
P = 0,006
, modelo dominante: OR = 0,85, 95 CI = 0,78-0,94%,
P
heterogeneidad = 0,010,
P = 0,001
y contraste alélica: OR = 0,95, IC del 95% = 0,91 a 1,00,
P
heterogeneidad = 0,000,
P = 0,038
). La asociación general no cambió después de excluir los cinco estudios que no están de acuerdo con HWE (Tabla 1).
Variables
N
a
casos /controles
alélica contraste
comparación de Homocigota
comparación Heterocigota
dominante genética model
OR(95%CI)
P
b
P
cOR(95%CI)
P
b
P
cOR(95%CI)
P
b
P
cOR(95%CI)
P
b
P
cTotal4417858/243110.95(0.91-1.00)0.0000.0380.86(0.78-0.96)0.0040.0061.00(0.94-1.06)0.0150.9800.85(0.78-0.94)0.0100.001HWE3815671/216580.95(0.90-1.00)0.0000.0400.85(0.77-0.96)0.0050.0090.99(0.93-1.06)0.0060.8760.85(0.77-0.94)0.0190.001EthnicityAsian2911059/142010.95(0.90-1.01)0.0010.0860.87(0.77-0.98)0.0010.0201.03(0.96-1.09)0.1570.4190.86(0.77-0.95)0.0020.004Caucasian156799/101300.94(0.85-1.05)0.0160.2781.00(0.99-1.00)0.4330.1630.99(0.97-1.01)0.5850.3261.00(0.99-1.00)0.4950.194Source de controlHB195518/75460.94(0.87-1.02)0.0160.1350.81(0.67-0.96)0.0190.0171.02(0.99-1.02)0.2030.1530.97(0.96-0.99)0.1030.000PB2511623/159450.96(0.90-1.02)0.0010.1570.90(0.79-1.03)0.0310.1130.91(0.80-1.03)0.0550.1220.90(0.79-1.02)0.0220.114Cancer typeGastric cancer71747/23280.98(0.95-1.01)0.3000.1280.95(0.91-0.99)0.4040.0301.01(0.95-1.08)0.8760.7200.97(0.95-0.99)0.4000.015Prostate cancer2794/9271.05(1.00-1.11)0.1380.0631.06(0.97-1.06)0.2970.1791.00(0.94-1.07)0.7710.9621.01(0.97-1.05)0.7530.486Leukemia31424/23080.94(0.65-1.36)0.0000.7451.01(0.62-1.64)0.0290.9751.02(0.97-1.07)0.6710.5251.01(0.99-1.03)0.1330.840Cervical cancer41100/17061.01(0.97-1.05)0.3340.4891.01(0.96-1.07)0.3620.6290.98(0.93-1.03)0.2240.4771.00(0.97-1.02)0.3060.815Esophageal carcinoma2776/9720.97(0.93-1.02)0.0820.3190.84(0.41-1.77)0.0380.6580.73(0.33-1.61)0.0260.4330.79(0.37-1.70)0.0230.544Lung cancer43806/34430.99(0.97-1.01)0.1770.2240.85(0.59-1.22)0.0500.3770.79(0.56-1.12)0.0640.1840.82(0.58-1.16)0.0440.255Ovarian carcinoma2389/3851.00(0.94-1.07)0.2980.963---Melanoma31039/17891.01(0.99-1.04)0.1700.1821.01(1.00-1.02)0.7430.2081.02(0.97-1.07)0.4370.4271.01(1.00-1.02)0.6930.239Skin carcinoma2570/16700.97(0.95-1.00)0.3220.0360.99(0.97-1.01)0.3020.2020.98(0.93-1.03)0.4470.4370.99(0.98-1.01)0.3290.238Breast cancer42406/25930.97(0.95-0.99)0.3150.0390.96(0.94-0.99)0.3390.0050.96(0.92-1.01)0.1180.1100.98(0.96-1.00)0.1730.025Other cancers113807/62100.97(0.95-0.99)0.0110.0020.96(0.94-0.98)0.0000.0000.95(0.92-0.98)0.1190.0020.97(0.96-0.99)0.2040.000Smoking statusSmoker71968/1993---0.92(0.90-0.95)0.1040.000Non-smoker61175/1974---0.95(0.92-0.98)0.0730.004Sexual statusMan3908 /1074 --- 0,93 (0,89-0,96) 0.2300.000Women2168 /221 --- 0,95 (0,88-1,03) 0.3600.205Table 1. Total y análisis estratificado de Fas -1377G /A SNP sobre el riesgo de cáncer.
un número de comparaciones,
b
P
valor de Q-prueba para la prueba de heterogeneidad,
c
P
-valor de
Z-test
para la prueba significativa CSV Descargar CSV
En el análisis estratificado por tipo de cáncer, se identificó una asociación significativa entre el
FAS-1377G /a SNP
y cáncer gástrico, cáncer de piel, cáncer de mama y otros cánceres (gástrica cáncer: OR = 0,95, IC del 95% = 0,91 a 0,99,
P
heterogeneidad = 0,404,
P = 0,030 para
GG vs AA y OR = 0,97, IC del 95% = 0,95-0,99,
P
heterogeneidad = 0,400,
P = 0,015 para
GG + GA vs AA; cáncer de piel: OR = 0,97, IC del 95% = 0,95-1,00 ,
P
heterogeneidad = 0,322,
P = 0,036
para el alelo G-vs a-alelo; el cáncer de mama: OR = 0,97, IC del 95% = 0,95-0,99,
P
heterogeneidad = 0,315,
P = 0,039
para el alelo G-vs a-alelo, OR = 0,96, IC del 95% = 0,94-0,99,
P
heterogeneidad = 0,339,
P = 0,005 para
GG vs AA, OR = 0,98, IC del 95% = 0,96 a 1,00,
P
heterogeneidad = 0,173 ,
P = 0,025 para
GG + GA vs AA; Otros tipos de cáncer: en los cuatro modelos genéticos). Asociación Del mismo modo, una disminución significativa se observó en el subgrupo HB (Tabla 1).
Cuando los estudios fueron estratificados según la etnia, hubo una disminución significativa asociación entre el
FAS-1377G /A
SNP y la susceptibilidad al cáncer en los asiáticos (OR = 0,87, IC del 95% = 0,77 a 0,98,
P
heterogeneidad = 0,001,
P = 0,020 para
GG vs AA y OR = 0,86, IC del 95% = 0,77 a 0,95,
P
heterogeneidad = 0,002,
P = 0,004 para
GG + GA vs AA) (Tabla 1).
Curiosamente, en comparación con los genotipos AA, los individuos con genotipos GG + GA tenían un menor riesgo de cáncer si fueran también los fumadores (GG + GA vs AA: OR = 0,92, IC del 95% = 0,90-0,95,
P
heterogeneidad = 0,104,
P
= 0,000) en comparación con los no fumadores (GG + GA vs AA: OR = 0,95, IC del 95% = 0,92-0,98,
P
heterogeneidad = 0,073,
P
= 0,004). Los hombres que portaban el alelo -1377G (GG + GA) también parece tener una menor incidencia de cáncer (GG + GA vs AA: OR = 0,92, IC del 95% = 0,90-0,95,
P
heterogeneidad = 0,230,
P
= 0,000) que las mujeres que llevaban el mismo alelo (GG + GA vs AA: OR = 0,95, IC del 95% = 0,88 a 1,03,
P
heterogeneidad = 0,360,
P = 0,205
) (Tabla 1).
Para evaluar la interacción genotipo-genotipo, se analizó la asociación entre el riesgo de cáncer y los genotipos combinados de
FAS-1377G /A
y
FASL-844T /C
. Las personas que realizaron ambos
FAS
-1377
(GG
+
GA)
/FasL 844
(TT
+
TC)
genotipos tuvieron una disminución del riesgo de cáncer en comparación con aquellos que llevaron a ambos
FAS-1377 AA /FasL 844 CC
genotipos (OR = 0,47, 95% CI = 0,25-0,90,
P
heterogeneidad = 0,000,
P
= 0,023) (Tabla 2, Figura 5). La influencia reducida de riesgo de cáncer fue menor que
FAS
-1377 G /A polimorfismo solo control.
Genotipos
caso
OR (95% IC)
P para heterogeneidad
P
prueba de Egger
FAS -1377 (GG + GA) /FasL 844 (TT + TC)
1116356
FAS -1377 AA /FasL 844 CC
17.612.460,47 (,25-,90) 0.0000.023T = 0,15,
P =
0.886Table 2. prueba de Asociación para el riesgo de cáncer con /FasL interacción gen-gen Fas.
CSV Descargar CSV
Para cada estudio, la odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% los valores (IC) son acusados. El tamaño de cada caja es proporcional al peso de cada estudio. Los diamantes indican los efectos resumen basado en todos los estudios. Las plazas y las líneas horizontales corresponden a la OR e IC del 95%, y el diamante representa el resumen OR e IC del 95%.
El análisis de sensibilidad y el diagnóstico sesgo
El uso de un análisis de sensibilidad , se investigó si la modificación de los criterios de inclusión para el metanálisis afectó los resultados finales. Ningún otro estudio solo influyó en el resumen o cualitativamente (datos no mostrados). Se realizó la prueba de Egger para evaluar el sesgo de publicación y para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico de embudo, y los datos no reveló evidencia de sesgo de publicación.
Discusión
Los estudios sugieren que la baja regulación de la
FAS
gen puede proteger las células tumorales contra la eliminación por las respuestas inmunes anti-tumorales. Por otra parte,
FASL
gen regulación puede aumentar la capacidad de las células tumorales por contraatacar el sistema inmune a través de la inducción de apoptosis de los linfocitos FAS-sensibles [64,65]. La alteración de
FAS
y
FASL
la expresión de genes disminuye la capacidad de apoptosis celular, permitiendo que muchas células tumorales evadan o suprimen el sistema inmunológico. La mayoría de los estudios anteriores indican que la disminución de
FAS
expresión y /o el aumento de
FASL
expresión era una característica común de la transformación maligna y un evento temprano asociado con el desarrollo de la mayoría de los cánceres humanos, incluyendo el cáncer gástrico, cáncer de próstata, carcinoma nasofaríngeo, el carcinoma de células renales y el carcinoma oral de células escamosas [25-27,55,66]. Teniendo en cuenta el papel fundamental de la FAS y FASL en el proceso de apoptosis, es biológicamente plausible que una alteración en cualquiera de estos factores a través de un polimorfismo genético puede afectar el riesgo de cáncer.
A lo mejor de nuestro conocimiento, el presente informe es un momento oportuno análisis, actualizado que combina los resultados de todas las publicaciones anteriores que evaluaron el
FAS-1377G /a SNP
y el riesgo de cáncer. Se realizó un meta-análisis de la participación de 17.858 casos de cáncer y 24,311 controles sanos. En el análisis general, se encontró una asociación entre la disminución de la
FAS-1377G
alelo de susceptibilidad al cáncer y en los tres modelos genéticos. Se eliminaron cinco estudios incompatibles con HWE para aumentar el poder del análisis actual. Hallazgos similares fueron indicados por el riesgo de cáncer en general. Además, la interrupción de la
FAS-1377G /A SNP
disminuye la actividad del promotor y disminuye
FAS
la expresión génica. Estos hallazgos sugieren que el alelo -1377G en el
FAS
gen protege contra el desarrollo de cáncer y que el alelo -1377A confiere un mayor riesgo para el desarrollo de cáncer.
Una propiedad fundamental de polimorfismos de genes es su variación sustancial en la incidencia entre las diferentes poblaciones raciales o étnicos. En el análisis de subgrupos origen étnico, se encontró que una asociación significativa entre el
FAS-1377G
alelo y un menor riesgo de cáncer en los asiáticos, lo que sugiere la diversidad étnica basada en la genética. Dos posibles razones pueden explicar esta diferencia. Por un lado, existen diferencias en los antecedentes genéticos y ambientales entre los diferentes grupos étnicos. Por otra parte, las diferentes poblaciones por lo general tienen diferentes patrones de desequilibrio de ligamiento. Un polimorfismo puede estar en estrecha relación con diferentes pero cercanos variantes causales en diferentes poblaciones [67]
En el análisis de subgrupos tipo de cáncer, se detectaron asociaciones significativas entre el
FAS-1377 G /A SNP
y el carcinoma de piel, cáncer de mama y otros tipos de cáncer '', en lugar de los cánceres gástrico, de pulmón y de próstata. Una posible explicación para este fenómeno es que el cáncer es una enfermedad multifactorial que resulta de las interacciones complejas entre los muchos factores genéticos y ambientales. Por lo tanto, un solo gen o de un solo factor ambiental no es probable que tenga un gran efecto en la susceptibilidad al cáncer [68].
Es bien sabido que el tabaquismo es un factor de riesgo para diversas enfermedades, incluyendo el cáncer y que crónica fumar aumenta la expresión de FAS y FASL en linfocitos de sangre periférica, lo que puede dar lugar a linfocitos autodestrucción o destrucción mediada por linfocitos de otros linfocitos y deterioro inmune posterior en los fumadores [69,70]. El
FAS-1377 SNP
G-a-Una sustitución destruyó el elemento de unión del factor de transcripción STAT1, la actividad de transcripción reducida, y la disminución de la expresión de FAS. Posiblemente, los individuos que portan el
FAS-1377
alelo y el humo pueden tener un mayor riesgo de cáncer, y este concepto fue apoyado por los datos en nuestro meta-análisis.
En el estratificado El análisis por "fuente de control" del grupo, se observó fuerza moderada en MP, pero no los controles PB. Esta discrepancia puede ser el resultado de una influencia diferencial de criterios de selección en diferentes tipos de cáncer, así como el peso de cada estudio, que fue dictada por tamaño de la muestra en nuestra meta-análisis. HB controles no eran individuos sanos estrictamente, y los resultados de confusión pueden haber surgido a partir de la inclusión de controles que no estaban libres de la enfermedad, lo que lleva a una mala representación y publicación sesgo estadístico.
Se observó una interacción gen-gen aditiva entre
FAS-1377G /a
y
FASL-844T /C
polimorfismos y la disminución del riesgo de cáncer [71], lo que sugiere que ambos polimorfismos pueden ser activos en la misma vía causal. La interacción estadística entre los
FAS-1377G /A
y
FASL-844T /C
polimorfismos es biológicamente plausible, porque estas dos moléculas comprenden un sistema receptor-ligando, y la muerte celular por apoptosis requiere tanto FAS normales y FASL [72]. Por lo tanto, si una célula lleva polimorfismos funcionales en ambos genes que afectan a la expresión, un efecto mayor de lo aditivo es de esperar. En el desarrollo del cáncer, las células portadoras del genotipo-844CC FASL que expresan una mayor FASL puede crear un sitio de inmuno-privilegiado por la muerte de las células inmunitarias citotóxicas, escapando por tanto anfitrión inmuno-vigilancia transformado. Por el contrario, la reducción de la expresión de FAS debido al genotipo FAS-1377AA podrá ayudar a las células transformadas en la evasión de la muerte celular mediada por FAS. Por lo tanto, los sujetos que llevan tanto FAS-1377AA y FasL 844CC podrían estar en mayor riesgo de desarrollar cáncer que aquellos que llevan ya sea FAS-1377AA o FasL 844CC solos [45,73,74]. En otras palabras, los individuos portadores de tanto FAS -1377 (GG + GA) y FASL -844 (TT + TC) genotipos podrían estar en riesgo inferior de desarrollar cáncer que aquellos que llevan ya sea FAS-1377 (GG + GA) por sí sola, que era consistente con nuestros resultados.
el meta-análisis es un método eficaz para la investigación de diversas cuestiones clínicas por resumir y revisar publicados, estudios cuantitativos. Las limitaciones en el presente meta-análisis incluyen el número subóptimo de los estudios publicados para un análisis exhaustivo, sobre todo en cuanto a vincular el consumo de tabaco, el sexo y otros tipos de cáncer. En segundo lugar, las interacciones gen-gen y gen-medio ambiente, así como las interacciones entre los diferentes loci polimórficos del mismo gen pueden modular el riesgo de cáncer. Por lo tanto, estos factores deben ser incluidos en futuras investigaciones y análisis. Además, nuestro meta-análisis se basa en estimaciones no ajustadas. Un análisis más preciso debe llevarse a cabo si se dispone de ajustar por otras variables como la edad, sexo, antecedentes familiares, factores ambientales, la etapa del cáncer, y estilo de vida de datos individuales. Por último, los controles pueden no haber sido verdaderamente individuos sanos. A pesar de estas limitaciones, había dos ventajas a nuestro meta-análisis. En primer lugar, un número considerable de casos y controles se agruparon de diferentes estudios, que aumentaron significativamente la potencia estadística del análisis. En segundo lugar, la calidad de los estudios de casos y controles incluidos en el metanálisis actual se basó satisfactoria en nuestros criterios de selección.
En resumen, en el presente meta-análisis, una disminución significativa se encontró asociación entre el
FAS-1377 G /A SNP
y el riesgo de cáncer. En concreto, THE-
1377G alelo
fue considerada como un factor protector contra el cáncer. Por lo tanto, más estudios grandes, en particular el examen de gen-gen y gen-medio ambiente, están garantizados. Estos futuros estudios podrían conducir a una comprensión mejor y más completa de la asociación entre el
FAS-1377 G /A polimorfismo
y el desarrollo del riesgo de cáncer.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
características de estudio de los estudios publicados sobre la relación entre Fas -1377 G /A SNP y el riesgo de cáncer.
doi: 10.1371 /journal.pone.0073700.s001 gratis (DOC)