Extracto
Aplicaciones
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es un gen supresor tumoral responsable de la degradación de varios proto-oncogenes. Los datos preclínicos sugieren que
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mutaciones sensibilizar a las células de los inhibidores de mTOR. características clínico-patológicas de los pacientes de cáncer con
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mutaciones y sus respuestas a los inhibidores de mTOR siguen siendo desconocidos.
Métodos
Utilización de los paneles de genes múltiplex que evaluamos cómo el
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mutación afectó el cáncer de fenotipo de los pacientes derivados a una clínica de fase I a partir de enero de 2012. Siempre que sea posible pacientes positivos para la mutación FBXW7 fueron tratados con regímenes que contienen un inhibidor de la mTOR y se revisaron sus resultados.
resultados
se detectaron mutaciones FBXW7
en 17 de 418 pacientes (4,0%). Entre los tipos de tumores con más de 10 pacientes probados,
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se producen mutaciones en el cáncer colorrectal (7/49; 14,3%), el cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (2/18; 11,1%), hígado (1 /13; 7,7%), y los cánceres de ovario (1/40; 2,5%). Nadie característica clínica, patológica o demográfica era característico de la
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-mutated población de pacientes. La mutación se produjo en el aislamiento en solo 2/17 (12%) pacientes, y
KRAS
se encuentra con frecuencia como una mutación concomitante, especialmente en pacientes con cáncer colorrectal (6/7; 86%). Diez pacientes fueron tratados en un protocolo que contiene un inhibidor de mTOR, con una mediana de tiempo hasta el fracaso del tratamiento de 2,8 meses (rango, 1.3 a 6.8). Un paciente con cáncer de hígado (subtipo fibrolamelar) sigue teniendo una enfermedad estable prolongada para 6.8+ meses.
Conclusión
En los pacientes con cánceres avanzados, las mutaciones somáticas en
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generalmente están acompañados de otras aberraciones moleculares simultáneas, lo que puede contribuir a la eficacia terapéutica de los inhibidores de mTOR limitado
Visto:. Jardim DL, Wheler JJ, Hess K, Tsimberidou AM, Zinner R, Janku F, et al. (2014)
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Las mutaciones en pacientes con cánceres avanzados: Características clínicas y moleculares y resultados con inhibidores de mTOR. PLoS ONE 9 (2): e89388. doi: 10.1371 /journal.pone.0089388
Editor: Jian Jian Li, de la Universidad de California en Davis, Estados Unidos de América
Recibido: 28 Agosto, 2013; Aceptado: January 21, 2014; Publicado: 19 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 Jardim et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
La identificación de aberraciones moleculares que son predictivos de la respuesta para la terapia dirigida que ha sido objeto de intensa investigación. Los datos preclínicos de numerosas líneas celulares de cáncer y modelos de ratones han correlacionado con mutaciones genéticas específicas susceptibilidad a los agentes que inhiben la vía supuestamente activado en el estado mutado. [1], [2]. De hecho, los grandes avances terapéuticos recientemente se han hecho en oncología adaptar el tratamiento a las características moleculares de algunos tumores [3] - [7]. Eficacia Además, la estrategia de búsqueda de anomalías genéticas druggable con agentes dirigidos ha demostrado en los protocolos de paraguas. [8], [9] Sin embargo, aún queda mucho desconocido respecto a la eficacia de nuevos agentes dirigidos y cómo las alteraciones genéticas pueden ser traducidos a la clínica, y los modelos preclínicos actuales son incompletos. [10].
Amplia perfil molecular completa está disponible comercialmente para los pacientes de cáncer y algunos resultados sugieren posibles opciones de tratamiento basadas exclusivamente en las mutaciones encontradas en los tumores analizados. El establecimiento de una correlación entre la actividad preclínica de agentes dirigidos con los datos clínicos es esencial para optimizar este enfoque.
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es un gen supresor tumoral que está mutado en diversos tumores humanos. [11] Este gen codifica una proteína F-box responsable de la ubiquitinación y la rotación de varias oncoproteínas y su pérdida de la función se ha asociado con la inestabilidad genética y el crecimiento del tumor. [12], [13] mTOR es uno de los sustratos de
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la degradación de proteínas mediada, y la pérdida de la función de
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aumenta los niveles de mTOR total y activa. [14] Los datos preclínicos han sugerido que la inactivación de las mutaciones de
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podía predecir la sensibilidad a la rapamicina inhibidor de mTOR ,. [14], [15]; Sin embargo, su utilidad clínica sigue siendo desconocido.
Por lo tanto, se determinó la
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estado mutacional y las características clínicas y demográficas de los pacientes con cáncer avanzado que se refiere a nuestro yo programa de ensayos clínicos de fase y los resultados de tales pacientes tratados con agentes de direccionamiento de la vía mTOR.
pacientes y métodos
los pacientes
Se revisaron los registros médicos electrónicos de todos los pacientes con tumores sólidos avanzados probados para
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mutaciones referidos al Departamento de Investigación Terapéutica del cáncer (Programa de ensayos clínicos fase I) de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center a partir de enero de 2012. los pacientes que dieron positivo por
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mutaciones fueron incluidos en análisis adicionales. Los pacientes con cáncer colorrectal que dieron negativo para
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mutaciones se incluyeron como controles para el subgrupo de cáncer colorrectal. Este estudio y todos los tratamientos asociados se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices de la Junta de Revisión Institucional MD Anderson (IRB). Este estudio fue parte de un protocolo aprobado por el paraguas MD Anderson IRB. La necesidad de un consentimiento informado por escrito se renunció debido a la naturaleza retrospectiva del estudio.
Las muestras de tejidos y análisis de la mutación
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mutaciones fueron investigados en fijado en formol de archivo, bloques de tejido incluido en parafina o material de biopsias de aspiración con aguja fina obtenidos de diagnóstico y /o procedimientos terapéuticos. Todas las histologías fueron revisados centralmente en el MD Anderson.
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análisis de mutaciones se llevó a cabo en diferentes laboratorios clínicos certificados por el Laboratorio de Mejoramiento Enmienda como parte de un análisis de panel de genes. Estos incluían 182 genes en la secuenciación de nueva generación para combatir Fundación Una plataforma (Fundación de Medicina, Cambridge, MA), 46 genes en Ion Torrent secuenciación de próxima generación (Laboratorio de Genética del Cáncer de Baylor, Houston, TX) y 53 genes en gama plataforma Sequenom de masas ( Knight Diagnostics, Portland, OR). Información sobre mutaciones en genes distintos
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ha descubierto en estos paneles multiplex también fue registrada.
Tratamiento y Evaluación
Los pacientes que presentan
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mutaciones eran inscrito, siempre que sea posible, en los ensayos clínicos que contienen inhibidores de la vía mTOR, en particular los protocolos de pruebas rapálogos, se cree que son principalmente agentes anti-mTORC1. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, la revocación del consentimiento por parte del paciente, el juicio clínico que considera que la necesidad de eliminar un paciente de un ensayo clínico, o el desarrollo de toxicidad inaceptable o incluso la muerte.
Las evaluaciones clínicas se realizaron como se especifica en cada protocolo , típicamente antes de la iniciación de la terapia y después, como mínimo, al comienzo de cada nuevo ciclo de tratamiento. La respuesta al tratamiento se evaluó mediante exploraciones de tomografía computarizada, resonancia magnética y /o la tomografía por emisión de positrones en la línea base antes de iniciar el tratamiento, y luego cada 2 ciclos (6-8 semanas). Todas las radiografías fueron leídas en el Departamento de Radiología en el MD Anderson y revisados en el Departamento de Investigación clínica de la medición del tumor terapéutica del cáncer. Las respuestas se clasificaron utilizando RECIST sobre la base de los requisitos del protocolo específicos [16], [17], y se informaron como mejor respuesta, definida como la contracción máxima del tumor o estabilización de la enfermedad durante todas las evaluaciones obtenidas.
Análisis estadístico
Las características del paciente, incluyendo datos demográficos, tipo de tumor,
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estado de la mutación y las alteraciones genéticas asociadas se resumieron mediante distribuciones de frecuencias y porcentajes. Se utilizó la prueba exacta de Fisher para evaluar la asociación entre las variables categóricas y
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estado de la mutación. Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) se define como el intervalo desde el inicio de la terapia de la interrupción del tratamiento por cualquier motivo, incluyendo la progresión de la enfermedad, la toxicidad del tratamiento, la preferencia del paciente, el juicio del médico, o incluso la muerte. El signo de Wilcoxon rank test diferencias TTF asignadas dentro de los pacientes. Todas las pruebas fueron de 2 caras, y P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando S + descargas, ver 8.2 (TIBCO Software Inc., Houston, TX).
Resultados
Características de los pacientes
Los tumores de 418 pacientes con avanzado el cáncer se evaluaron para
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mutaciones utilizando varios paneles de múltiples genes, y en 17 (4,0%) una mutación en
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fue identificado. De estos 17 pacientes, 9 (52%) eran hombres y 7 (41%) tenían cáncer colorrectal. La mediana del número de tratamientos previos antes de la evaluación inicial en la I Fase Clínica fue de 2 (0-9). Características de los pacientes se resumen en las Tablas 1 y 2. Los siguientes tipos de tumores habían probado más de 10 pacientes y sin
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mutación detectada: adenoide quístico (n = 14), el cáncer de mama (n = 37), gastroesofágico ( n = 29), pulmón (n = 15), riñón (n = 10) y el sarcoma de tejidos blandos (n = 61). Hemos probado un mixto de tumores primarios y metastásicos y de las 17 muestras positivas 12 (71%) se obtuvieron a partir de primaria y 5 (29%) de las lesiones metastásicas. La prevalencia de
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mutación fue similar en muestras de tumores primarios y metastásicos.
concomitantes mutaciones
Las anomalías genéticas analizadas usando diferentes ensayos de gen reveló múltiplex aislado
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mutaciones en 2 de 17 (12%) pacientes. La anomalía genética más frecuente fue concomitante
TP53
mutación en 10 (59%) pacientes. Otras anormalidades que se presentan con frecuencia eran
KRAS
,
PIK3CA
y
APC
mutaciones (Tabla 1 y 2).
Comparación de las características clínicas y mutacional
Debido a que 7 de cada 17 (41%) pacientes con
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mutaciones habían cáncer colorrectal, se compararon las características clínicas, patológicas y de mutación entre la población con cáncer colorrectal y los pacientes con cáncer no colorrectal con la mutación (Tabla 3). Además, 41 pacientes con cáncer colorrectal sin
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mutación se utilizaron como grupo de control. De los 10 pacientes con cáncer colorrectal y que no sean
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mutaciones, ninguno (0%) tuvieron los pacientes simultáneos
KRAS
mutaciones o mutaciones de APC en comparación con 6/7 (86%) con mutaciones de KRAS y 3/7 (43%) con mutaciones de APC en el grupo de cáncer colorrectal (p = 0,0006 y p = 0,022, respectivamente Tabla 3). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el sexo, origen étnico, edad y tipo de metástasis entre estos grupos.
El tratamiento de pacientes con inhibidores de mTOR
De los 17 pacientes con
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mutaciones, 10 (59%) se inscribieron en los protocolos de fase I, incluidos los inhibidores de mTOR en combinación con otros agentes (Tabla 2). Todos estos pacientes fueron evaluables para la respuesta. Las dosis de los inhibidores de mTOR variaron de 50 a 100% de la dosis máxima tolerada o la dosis esperada más alta cuando el aumento de la dosis estaba en curso en el momento de análisis. Todas las dosis se consideran activos basándose en la experiencia previa con las drogas. No hubo una respuesta parcial o completa y 7 (70%) tenían enfermedad estable (SD) como su mejor respuesta, incluyendo 2 (20%) pacientes con SD prolongada que dura más de 16 semanas (Figura 1).
Respuestas (a) de los pacientes que fueron positivos para los
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mutaciones. (B) Las respuestas de los pacientes con cáncer colorrectal negativos para
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mutaciones. Concomitante
KRAS
y
PIK3CA
mutaciones se indican.
La TTF mediana para la cohorte de 10 pacientes con
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mutaciones tratado con mTOR inhibidores fue de 2,8 meses (1.3-6.8), incluyendo 1 paciente todavía está siendo tratado en el momento de este análisis. Todos estos pacientes habían recibido tratamientos previos y una tendencia para una TTF peor en los protocolos de inhibidor de mTOR se detectó en comparación con el tratamiento inmediatamente antes de la remisión a la Clínica de Fase I (TTF = 5,7 meses [1,3-18] de su tratamiento previo frente a 2,8 meses [1.3 a 6.8] a partir de un tratamiento basado en la mTOR, p = 0,055). Es de destacar que el paciente con la más alta, mientras que TTF en un régimen basado en la mTOR tenía un tumor que no albergaba
KRAS
mutaciones. Debido al tamaño pequeño de la muestra, no hemos podido detectar una diferencia en la mediana de la terapia TTF mTOR entre los pacientes con un
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mutación, con o sin concomitante
KRAS mutaciones
(TTF mediana = 3.0 y 2,7 meses, respectivamente, p = 0,99).
Comparación de los resultados de colorrectales pacientes tratados con inhibidores de mTOR
un total de 4 pacientes con cáncer colorrectal y un
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mutación fueron tratados con un inhibidor de mTOR y 3 pacientes (75%) habían SD como su mejor respuesta. De los 41 pacientes con cáncer colorrectal sin un
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mutación, 12 (29%) se inscribieron en un protocolo con un inhibidor de mTOR y 4 (33%) tenían SD (Figura 1). La TTF mediana de
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-positivos pacientes con cáncer colorrectal fue de 3,3 meses (1.4-4.4) en comparación con los inhibidores de mTOR 1,8 meses (0.6-4.9) para
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pacientes con cáncer colorrectal-negativos ( p = 0,27).
Discusión
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se encontraron mutaciones en 17 de 418 (4,0%) de los pacientes remitidos a la unidad de fase I con diversos tipos de tumores avanzados. Aunque el cáncer colorrectal no fue el tipo de cáncer más frecuente entre los pacientes, formó el mayor número de pacientes que dieron positivo a
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mutaciones. Sin Características demográficas o patológica particular era característico de la
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población -mutated en nuestra muestra, pero nos pareció que la mutación rara vez ocurre de forma aislada, especialmente en el cáncer colorrectal. Nuestra serie reveló una baja actividad global de los inhibidores de mTOR en pacientes con
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mutaciones, que contrastan con los datos pre-clínicos previos.
Estudios previos revelaron
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mutaciones en aproximadamente 6 % de pacientes con cáncer. Una variación sustancial en la frecuencia de mutación entre los tipos de tumores también fue descrito, con la tasa de mutación más alta en colangiocarcinoma (30%), seguido de tumores gastrointestinales (incluyendo cáncer colorrectal), y cánceres de endometrio y de próstata, en el intervalo de 4-15 .% [18] - [21]
a partir de mayo de 2013, el Catálogo de mutaciones somáticas en el cáncer (cósmica) de base de datos reportó una frecuencia global del
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mutación en el 4% de. pacientes con cáncer, idénticos a nuestros datos. [22] Las frecuencias más altas fueron en los tumores biliares (22%), de endometrio (11%), las vías urinarias (8%), y los cánceres colorrectales (7%). Nuestro estudio demostró la frecuencia más alta de la
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mutación en el cáncer colorrectal (14,3%). También se detectó la mutación en el endometrio (1/7 pacientes) y el cáncer de vejiga (1/8 pacientes), pero ninguno de los 3 pacientes analizados con colangiocarcinoma albergábamos un
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mutación. Es de destacar que los datos describen un
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mutación en el cáncer de hígado, específicamente una variante fibrolamelar, y también en tumores poco frecuentes, como el mesotelioma y teratoma. En las muestras analizadas de bases de datos COSMIC derivadas de tumores primarios, mientras que en nuestro estudio las muestras de tumores metastásicos también fueron probados.
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mutaciones como anormalidades moleculares individuales eran poco frecuentes en nuestro estudio, lo que podría reflejar la dificultad de dirigir esta mutación con agentes de bloqueo vías individuales. De hecho, la prevalencia de mutaciones concomitantes en
TP53 gratis (59%),
KRAS gratis (35%) y
PIK3CA gratis (18%) en nuestros pacientes con
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mutaciones fue mayor de lo que se informó con las tecnologías anteriores tecnologías genómicas múltiplex, que tenían la capacidad de detección limitadas. Un estudio previo describe la siguiente prevalencia de mutaciones en los mismos genes:
TP53
, 37%,
KRAS
, 18% y
PIK3CA
10%, respectivamente. [8].
La aparición de concomitantes
KRAS
mutaciones se observa con más frecuencia en pacientes con cáncer colorrectal con
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mutaciones en comparación con el grupo no colorrectal. El análisis de un grupo control de pacientes con cáncer colorrectal que dio negativo para un
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mutación mostraron que esta asociación era, de hecho, debido a la alta prevalencia de
KRAS
mutaciones en nuestra población con cáncer colorrectal y, por lo tanto, no podemos concluir acerca de cualquier posible asociación entre estas mutaciones.
describió una se informó anteriormente [18] patrón similar de la
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mutación disponible en la base de datos cósmicos. La gran mayoría de las mutaciones detectadas en nuestro estudio fueron cambios de nucleótidos individuales, predominantemente sustituciones de cambio de sentido. De éstas, las mutaciones más comunes fueron encontrados en dos puntos de mutación en el Arg
465 y Arg
479 codones. Curiosamente, nuestra serie de pacientes con tumores sólidos avanzados y más refractarios tenía una mayor frecuencia de sustituciones sin sentido que el descrito anteriormente. [18] Dado que las consecuencias funcionales de ambos tipos de sustituciones no están bien comparados en la literatura, es difícil especular sobre las posibles implicaciones de este hallazgo.
Teniendo en cuenta que la mayoría de estas mutaciones se encuentran dentro del dominio WD40 responsable para el reconocimiento de sustratos por
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o resultar en una parada del proceso de traducción antes de su inclusión en este dominio,
se espera que FBXW7
mutaciones que inactivan la proteína traducida. [11] La mayoría
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mutaciones son heterocigóticos, pero debido a que las proteínas se dimeriza, cómo afectan a la funcionalidad de la proteína varía. [23] Las mutaciones que dan como resultado la retención de la dimerización de dominio puede tener un efecto negativo dominante que es más perjudicial que las mutaciones que resultan en deleciones alélicas o los codones de parada prematuros. [11] Por lo tanto, similar a otra aberración oncogénico druggable, se prevé que las consecuencias funcionales de
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mutaciones sobre sustratos son muy variables, y las respuestas a las terapias dirigidas también podrían ser heterogéneos. [24], [25].
Cuando se evaluó la respuesta a los inhibidores de mTOR en un subgrupo de pacientes con tumores que albergan
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mutaciones, se demostraron respuestas variables. Estudios anteriores mostraron que las líneas celulares tumorales con
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mutaciones genéticas son sensibles a la rapamicina [14], lo que sugiere una razón potencial para el tratamiento de estos tumores con inhibidores de mTOR. En general, sin embargo, sólo hemos encontrado una actividad limitada en ensayos de fase I utilizando inhibidores de mTOR en esta población. La TTF para la población general fue de 2,8 meses, que fue peor que la TTF en las terapias utilizadas inmediatamente anterior a la inscripción en los protocolos de fase I con inhibidores de mTOR. La ausencia de respuestas tumorales con inhibidores de mTOR también indica una falta de actividad de los inhibidores de mTOR para
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pacientes positivos. Es importante tener en cuenta que nuestros datos se limita a inhibidores de mTORC1, que tienen algunas preocupaciones relacionadas con la re-activación de la vía mTOR por la inversión de un bucle de realimentación. [26].
De interés, un paciente con un carcinoma hepatocelular fibrolamelar refractaria demostraron SD prolongada de 6,8 meses en combinación basada en sirolimus y todavía está en tratamiento en el momento de este informe. Este paciente era el único entre los tratados con inhibidores de mTOR que tenía
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mutación sin otras anomalías moleculares simultáneas. Es plausible que similar a otros tumores malignos aberraciones moleculares simultáneas pueden conducir a la activación de otras vías moleculares, que pueden conducir a la resistencia terapéutica. [24], [27] Específicamente para los inhibidores de mTOR, se ha demostrado que
KRAS
mutación es un mecanismo de resistencia incluso en la presencia de mutaciones sensibilizantes, tales como los
PIK3CA
mutaciones. [24], [28], [29] Por lo tanto, la ausencia de mutaciones simultáneas junto con una mejor comprensión de las consecuencias funcionales de los tipos de mutaciones específicas puede ser crucial para la selección de pacientes para los inhibidores de mTOR.
Un estudio sugirió que puede rapálogos retardo
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tumorigénesis inducida [30], pero no está claro si estos medicamentos producen un efecto citorreductora. La obtención de estabilización de la enfermedad como mejor respuesta en nuestras estudio apunta a una dirección en la que los inhibidores de mTOR son incapaces de producir reducciones tumorales de
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tumores positivos. Además, la ausencia de respuestas en nuestra población combinada con un corto período de control de la enfermedad sugiere de nuevo que las vías distintas de PI3K /AKT /mTOR confieren resistencia a terapias basadas en mTOR. En contraste con los modelos preclínicos fueron
¿Cuáles son FBXW7 estudiado como un hecho aislado, que puso de manifiesto que la información predictiva generada con estos modelos no se traducen necesariamente en el
in vivo
contexto. Hay muchas razones posibles (incluyendo la asociación de mutaciones concomitantes, efectos del estroma entre otros) que se opongan a la validez de los datos preclínicos de decisiones basadas en el tratamiento. Estos modelos son esencialmente de generación de hipótesis y debe estimular el desarrollo de protocolos clínicos para probar los resultados potenciales que generan.
Las limitaciones de este estudio son su carácter retrospectivo, el tamaño pequeño de la muestra, y la inclusión de los tratamientos de protocolo que eran no exclusivamente, los inhibidores de mTOR. Además, un posible sesgo de selección y la ausencia de asignación al azar para estudiar fármacos caracteriza a este estudio como de naturaleza exploratoria. Sin embargo, a nuestro entender, esta es la primera serie de informes las características clínicas y los resultados del tratamiento de un
FBXW7
población de pacientes de cáncer -mutated. series adicionales son necesarios para comprender mejor las alternativas terapéuticas que se pueden utilizar para apuntar esta mutación, explorando el uso de alternativas a la mTOR-1 inhibición y correlacionar
FBXW7
mutaciones con activación de la vía mTOR
in vivo
. Esa es una fuerte posibilidad dado que varios oncogenes están regulados por
FBXW7
, incluyendo MYC, Notch, Jun y ciclina E. Por lo tanto, la orientación de diferentes vías, además de la vía mTOR podría ser necesario matar con eficacia las células cancerosas en tumores dirigidos por
FBXW7
alteraciones. [11].
En conclusión, hemos demostrado que
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mutaciones se encuentran en varios tipos de tumores sólidos. Además, los diversos tipos de
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mutaciones están probablemente relacionado con varios efectos funcionales que el
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mutación tiene en la funcionalidad de la proteína. Además, la concomitancia frecuente de otras mutaciones del oncogen ofrece retos para combatir tumores albergar
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anomalías. La mayoría de los pacientes con beneficio
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mutaciones habían limitado de terapias basadas mTOR; Sin embargo, el estudio de los inhibidores de mTOR en los cánceres que carecen de anomalías moleculares simultáneas, así como la descripción de las consecuencias funcionales de concreto
subtipos de mutación FBXW7
objeto de nuevas investigaciones.
Reconocimientos
Los autores reconocen Joann Aaron , MA, en el Departamento de Investigación del cáncer Terapéutica por el apoyo editorial.