Extracto
Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de combinación con lenalidomida y cetuximab en
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pacientes con cáncer colorrectal metastásico -mutant. Esta fase II, multicéntrico, de etiqueta abierta que comprende una fase de lead-in de seguridad (fase IIa) para determinar la dosis máxima tolerada, y una prueba aleatoria de fase de concepto (fase IIb) para determinar la tasa de respuesta de lenalidomida más cetuximab combinación terapia. Fase IIa tratamiento con lenalidomida compuesto por vía oral (dosis inicial de 25 mg /día) y cetuximab intravenosa (400 mg /m
2, seguido de semana 250 mg /m
2) en ciclos de 28 días. En la fase IIb pacientes fueron asignados al azar a su programa de tratamiento de fase IIa de lenalidomida más cetuximab terapia de combinación o lenalidomida 25 mg día en monoterapia /. Ocho pacientes fueron incluidos en fase IIa. Un paciente desarrolló una toxicidad limitante de la dosis y se determinó la dosis máxima tolerada de lenalidomida en 25 mg /día. Cuarenta y tres pacientes fueron incluidos en fase IIb prueba de concepto. La mejor respuesta fue enfermedad estable en 9 pacientes y la inclusión en el estudio fue terminado prematuramente debido a la falta de eficacia en ambos grupos de tratamiento y no se logre el objetivo de la respuesta planificada. La mayoría de los eventos adversos fueron de grado 1 y 2. En ambas fases, los efectos adversos más comúnmente atribuidos a los fármacos del estudio fueron fatiga, erupción cutánea y otros trastornos de la piel, diarrea, náuseas, y estomatitis. Treinta y nueve muertes ocurrieron; ninguno estaba relacionado con el fármaco del estudio. La combinación de lenalidomida y cetuximab aparecido ser bien tolerado, pero no tienen actividad clínicamente significativa en
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pacientes con cáncer colorrectal metastásico -mutant.
Registro de prueba gratis
Clinicaltrials.gov NCT01032291
Visto: Siena S, Van Cutsem E, Li M, T Jungnelius, Romano A, Beck R, et al. (2013) Fase II Estudio abierto para evaluar la eficacia y seguridad de la lenalidomida en combinación con cetuximab en
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-Mutant cáncer colorrectal metastásico. PLoS ONE 8 (11): e62264. doi: 10.1371 /journal.pone.0062264
Editor: M. Salomon Stemmer, Davidoff Center, Israel
Recibido: Enero 16, 2013; Aceptado: March 16, 2013; Publicado: 11 de noviembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Siena et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por Celgene Corporation. Cetuximab fue proporcionado por Merck KGaA. escrito servicios médicos fueron proporcionados por Kim Grootscholten, MSc, de Excerpta Medica BV, financiado por Celgene Corporation. Celgene Corporation tuvo un papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, y la preparación del manuscrito. Sin embargo, los autores son totalmente responsables por el contenido y las decisiones editoriales de este manuscrito
Conflicto de intereses:. Salvatore Siena es un miembro de las juntas asesoras de Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Roche, Genentech, y Amgen, y fue apoyado por Oncologia Ca 'Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Eric Van Cutsem ha recibido fondos de investigación de Merck Serono, Roche y Sanofi-Aventis. Andrea Sartore-Bianchi recibido honorarios por conferencias de Merck Serono y Roche, es miembro del consejo asesor de Amgen, y fue apoyado por Oncologia Ca 'Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Josep Tabernero ha participado en las juntas asesoras de Amgen, Celgene, Genentech, Merck-Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, y Symphogen. Katia Bencardino fue apoyada por Oncologia Ca 'Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Ming Yu Li, Ulf Jungnelius, Alfredo Romano, Robert Beck, Anita Gandhi, y el Tao Shi son empleados y accionistas de Celgene. Este estudio fue financiado por Celgene Corporation. Cetuximab fue proporcionado por Merck KGaA. escrito servicios médicos fueron proporcionados por Kim Grootscholten, MSc, de Excerpta Medica BV, financiado por Celgene Corporation. Ming Yu Li, Ulf Jungnelius, Alfredo Romano, Robert Beck, Anita Gandhi y Shi Tao son empleados por Celgene Coporation. La lenalidomida (Revlimid®) utilizado en este estudio es un producto de Celgene Corporation. No hay más patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales, como se detalla en línea en la guía para los autores.
Introducción
Se ha documentado que el cáncer colorrectal ( CCR) es el tercer cáncer más común en hombres y la segunda en mujeres en todo el mundo, y alrededor del 10% de todos los tumores malignos son tumores colorrectales [1]. Aproximadamente el 40-50% de estos tumores colorrectales haber mutaciones activadoras en el
KRAS gratis (v-Ki-ras2 Kirsten sarcoma de rata viral homólogo de oncogén) de genes [2].
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está implicado en vías de señalización celular, incluyendo la transducción de señales del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Anti-EGFR anticuerpos monoclonales (mAb), panitumumab (Vectibix®, Amgen Inc.) y cetuximab (Erbitux ®, Merck KGaA), han demostrado eficacia en la de tipo salvaje
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CCR metastásico (CCRm) [3] - [6]. Sin embargo, debido a la resistencia primaria de estos compuestos tienen poca o ninguna eficacia en las células que albergan CCRm
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mutaciones [7], [8]. Para los pacientes con
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-mutated CCRm que es resistente o que hayan recaído después de las terapias fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, el tratamiento más allá de la mejor atención de apoyo es muy limitado [9]. Varios agentes de investigación, tales como regorafenib [10] y perifosine [11], se encuentran actualmente en proceso de evaluación en el cáncer colorrectal metastásico. En un estudio de fase III en pacientes con CCRm, regorafenib mostró significativamente mejor supervivencia global (SG) y la supervivencia (PFS) que el placebo libre de progresión; este beneficio se ha demostrado en el
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población -mutated así [10]. Por el contrario, en un estudio aleatorizado de fase II perifosine estudio en combinación con capecitabina fue sugerido para ser activo en la configuración refractaria [11], aunque un estudio presentado recientemente en fase III no ha podido confirmar estos resultados [12].
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal anti-EGFR que está indicado para el tratamiento de la
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cáncer colorrectal metastásico [13]. Además de la activación del sistema inmune [14] y la obstrucción de la vía de señalización de EGFR [15], [16], muchos mAbs terapéuticos también actúan a través del mecanismo de la interacción del receptor Fc gamma (FcyR) con complejos inmunes desencadenar respuestas biológicas que incluyen la fagocitosis , la liberación de mediadores de la inflamación, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), el bloqueo de la unión del factor de crecimiento, mejora de la presentación de antígenos y activación de las plaquetas [17]. La variación genética en FcγRs se sugiere para jugar un papel importante en los trastornos del sistema de defensa del huésped [18], la enfermedad immunohematologic [19], y la enfermedad autoinmune sistémica [20], [21], así como en la eficacia de mAbs [22 ], [23], al menos para aquellos que tienen una inmunoglobulina (Ig) estructura G1.
la lenalidomida (Revlimid®, Celgene Corporation) es un agente inmunomodulador con propiedades antiangiogénicas y antineoplásicos que ha demostrado eficacia y un aceptable perfil de toxicidad en el mieloma múltiple y síndromes mielodisplásicos [24] -. Lenalidomida también ha demostrado actividad antiangiogénica en un modelo de CRC [27]. En ratones, la administración diaria de lenalidomida redujo la tasa de crecimiento del tumor significativamente y durante el análisis histológico de los tumores, se encontró que grandes áreas de tejido necrótico [27].
En otros estudios preclínicos, la combinación de lenalidomida más cetuximab causado la lisis de las células CRC, incluyendo células con
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mutaciones [28]. Lenalidomida mejorada natural killer (NK) la lisis mediada por células de las células de CRC recubiertas con cetuximab por ADCC [28]. Lisis de las células CRC fue independiente de
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estado mutacional desde ADCC no pasa por este defecto en las vías de proliferación en la célula [28]. Este efecto no se observó con la combinación de lenalidomida y panitumumab, este hallazgo es justificable por el hecho de que panitumumab es una IgG2 anti-EGFR mAb sin capacidad de ADCC inductor.
Materiales y Métodos
diseño del estudio
Esta fase II, multicéntrico, ensayo abierto se llevó a cabo de conformidad con los principios éticos de la Declaración de Helsinki y de la buena práctica clínica, de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre la Armonización de los Requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano. El protocolo del estudio, el formulario de consentimiento informado propuesto, y otra información a los interesados, fueron aprobados por el Comitato Scientifico-Etico, Ospedale Niguarda Ca 'Granda, Milán, Italia y debidamente constituidas Juntas de Revisión Institucional /comités de ética independientes de todas las instituciones participantes. El protocolo para este ensayo y el apoyo lista de verificación CONSORT están disponibles como información de apoyo; consulte Lista de comprobación S1 y el Protocolo de S1. El diseño del ensayo consistió en una fase lead-in de seguridad (fase IIa) para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de lenalidomida en combinación con cetuximab, y un ensayo aleatorizado de fase IIb para determinar la tasa de respuesta de la combinación en comparación con lenalidomida como una sola agente (Figura 1). Fase IIb consistió en una prueba de concepto parte (POC) y una parte de expansión.
estudio se terminó antes de que la parte de expansión de la fase IIb. * Un paciente fue al azar al grupo de lenalidomida en monoterapia, pero suspendió antes de tomar cualquier medicamento del estudio y por lo tanto se excluyeron de los análisis. AE, evento adverso; ITT, por intención de tratar; PD, enfermedad progresiva.
Pacientes
Los pacientes fueron elegibles para participar en este estudio si fueron diagnosticados de adenocarcinoma colorrectal metastásico con un
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estado de mutación confirmada. Los pacientes deben haber progresado en los regímenes de oxaliplatino e irinotecán, con al menos uno de estos regímenes que contienen bevacizumab. El marcador del Eastern Cooperative Oncology Group el estado funcional (ECOG) de los pacientes fue ≤1. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes involucrados en el estudio.
Objetivos
Los objetivos principales de este estudio fueron determinar la tasa de MTD y la respuesta de lenalidomida en combinación con cetuximab. Los objetivos secundarios fueron determinar la seguridad, tolerabilidad y eficacia clínica de la combinación. La identificación de biomarcadores para la validación de la eficacia clínica y la toxicidad fue un objetivo exploratorio
.
Los eventos adversos (AEs) fueron clasificadas usando los Criterios de Terminología Nacional Cancer Institute Común para Eventos Adversos (NCI CTCAE) versión 4.0 en cada visita, con el grado 5 muertes representan relacionadas con AES. Un AE se considera que el tratamiento emergente (TEAE) si ocurrió o empeoró en o después del primer tratamiento con el fármaco del estudio, y dentro de los 28 días después de recibir la última dosis. Se sospecha que los AA que estar relacionado con el fármaco del estudio si la relación temporal de la AE para la administración de lenalidomida o cetuximab hace posible una relación causal, y otros medicamentos, intervenciones terapéuticas, o condiciones subyacentes no proporcionan una explicación suficiente para el evento observado . Todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio se incluyeron en los análisis de seguridad. La tasa de respuesta y la progresión tumoral debían ser determinada por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1.
Fase IIa
Un total de 6-18 pacientes se planificaron para ser inscrito en fase IIa. Los pacientes recibieron lenalidomida oral a una dosis inicial de 25 mg al día. Cetuximab se administró como 400 mg /m
2 infusión intravenosa inicial, seguido por 250 mg /m
2 infusiones en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. El escalado de dosis no se le permitió y el tratamiento debía continuar hasta la progresión del tumor, toxicidad inaceptable, la muerte o la interrupción del tratamiento por cualquier otra razón.
El MTD de lenalidomida se definió como la dosis más alta a la que no más de 1 de cada 6 pacientes experimentaron una toxicidad limitante de dosis (DLT). DLT se definió como falta al menos 7 días de lenalidomida y /o 1 dosis de cetuximab durante el primer ciclo debido a uno o más de estos acontecimientos adversos relacionados con el fármaco: cualquier grado 3 o 4 toxicidad no hematológica (excluyendo erupción [tratado y resuelto según las directrices] y alopecia); o neutropenia de grado 4, neutropenia febril, o trombocitopenia. Si hay más de 1 de cada 6 sujetos experimentaron un DLT en el ciclo 1, 25 mg de lenalidomida sería el MTD. Si 2 o más sujetos experimentaron una DLT, a continuación, 6 sujetos adicionales debían ser inscrito en dosis más bajas (20 mg) de lenalidomida. Si 2 o más sujetos experimentaron una DLT a esta dosis, la dosis de lenalidomida durante los siguientes 6 pacientes sería de 15 mg. Si hay más de 1 paciente experimentó una TDL, esa dosis se determinó que era el MTD. Los pacientes que experimentan una DLT se les permitió continuar el tratamiento con una dosis más baja de lenalidomida.
Fase IIb
En la parte POC de fase IIb, se planificaron ser aleatorios en una 01:01 82 pacientes relación a cualquiera de continuar con el programa de tratamiento de fase IIa con lenalidomida en el MTD o para recibir la monoterapia con lenalidomida vía oral en dosis de 25 mg /día. Procediendo a la parte de expansión de fase IIb sería posible si la tasa de respuesta de cualquiera de los brazos en la parte POC fue significativamente más de 10%. En la parte de expansión, los pacientes debían ser tratados con el programa de tratamiento de fase IIa con lenalidomida en el MTD.
Seguimiento
Los pacientes debían ser objeto de seguimiento con una visita de 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio se administró y los posteriores contactos telefónicos para la supervivencia cada 90 días hasta la muerte o 5 años después de la interrupción del tratamiento.
el análisis de biomarcadores
Un biomarcador y análisis marcador farmacodinámico incluyendo FcyR genotipado, número de copias de EGFR, y la inmunomodulación se llevó a cabo en este estudio. polimorfismos FcyR se determinaron en muestras de tumores de parafina de Laboratorio Médico Genoptix (Carlsbad, CA) mediante secuenciación de ADN con la reacción en cadena de la polimerasa específica de alelo que sirve como un ensayo de copia de seguridad cuando sea necesario.
EGFR
número de copias de genes se analizó en el laboratorio médico Genoptix en muestras tumorales de cada paciente utilizando un estándar, fluorescente validado
In situ
hibridación de protocolo (FISH). Se anotó por un patólogo como positivos o negativos para
EGFR
de amplificación basado en los siguientes criterios predeterminados: positiva, cuando había más de 4
EGFR
copias en al menos el 40% de las células o si
EGFR
/cromosoma 7 sonda de enumeración (CEP7) fue de & gt; 2 en más del 10% de las células; negativo si la relación de
EGFR
/CEP7 era & lt; 2 en más del 90% de las células o había menos de 4
EGFR
copias en más del 60% de las células
tamaño de la muestra
Durante la fase IIa, hasta aproximadamente 18 sujetos iban a ser inscrito. Durante la parte de fase IIb POC, hasta aproximadamente 82 sujetos fueron asignados al azar para ser en una proporción 01:01 entre la lenalidomida más brazo de la terapia de combinación de cetuximab y el brazo de monoterapia con lenalidomida. Un diseño de Simon en dos etapas Minimax se utiliza para supervisar la inscripción sujetos para cada brazo de la asignación al azar por separado. En la primera etapa, 23 sujetos iban a ser inscrito. Si 2 o menos de los 23 sujetos (& lt; 10%) tuvieron una respuesta en ninguno de los brazos, la inscripción para ese brazo iba a ser detenido. Si hay más de 2 de los 23 pacientes tuvieron una respuesta en ninguno de los brazos, la matrícula en ese brazo era de mantenerse hasta se inscribieron 41 sujetos. Si se detuvo un brazo, todos los nuevos sujetos iban a ser inscrito en el brazo restante. En el análisis final, el régimen se concluyó con una tasa de respuesta verdadera más del 10% si 9 o más de 41 sujetos (& gt; 21%) tienen una respuesta. Este diseño tenía una potencia del 90% para concluir la verdadera tasa de respuesta superior al 10% a nivel de un solo lado del 2,5% cuando la verdadera tasa de respuesta es de 30%.
Cuando cualquiera de los brazos de la fase IIb POC se consideró positiva, el estudio procedería a ese régimen a la fase de expansión de fase IIb. En la fase de expansión, aproximadamente 120 sujetos iban a ser tratados con el régimen. Este tamaño de muestra permitiría una dos caras intervalo de confianza del 95% de (22%, 39%) cuando se observa la tasa de respuesta del 30%.
Resultados
Distribución de pacientes
Un total de 8 pacientes fueron incluidos en fase IIa del estudio (Figura 1). En la fase IIb POC, se reclutaron 43 pacientes; 1 paciente no tomó ninguna droga en estudio y por lo tanto se excluyeron de los análisis.
Las características basales
Durante la fase IIa, la edad media fue de 60,5 años, todos los pacientes eran de origen caucásico, hay eran iguales números de machos y hembras, y en el 75% de los pacientes la puntuación ECOG de 0 al inicio del estudio (Tabla 1).
la edad media de los pacientes incluidos en la fase IIb fue de 56 años, 97,6 % eran de raza caucásica y el 57,1% eran varones. puntaje ECOG basal de 0 (57,1%) o 1 (40,5%), y 1 paciente tenía una puntuación de 2. Tipos de
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mutaciones incluyen 12ASP, 12VAL, 12CYS, 13ASP, 12ALA, 12ARG, y 12SER. El brazo brazo lenalidomida más cetuximab terapia de combinación y la monoterapia con lenalidomida fueron bien adaptado para los datos demográficos y las características iniciales
dosis máxima tolerada
En la fase IIa, 1 paciente desarrolló una DLT:. Una reacción de hipersensibilidad de grado 3 a cetuximab, que llevó a la suspensión permanente del tratamiento con cetuximab durante el Ciclo 1. Como esta fue la única DLT en fase IIa, la DMT se determinó a 25 mg de lenalidomida por día. Esto fue utilizada como la dosis de fase IIb.
Seguridad
A medida que la exposición a cetuximab y lenalidomida fue comparable entre las dos fases del estudio, los resultados de seguridad de ambas fases se combinan en esta sección.
eventos adversos emergentes del tratamiento.
los 29 pacientes en el régimen de combinación y 20 de los 21 pacientes tratados con monoterapia con lenalidomida experimentado al menos un TEAE. En general, el 54% y el 93% de los pacientes experimentaron al menos 1 TEAE que se sospecha por el investigador estar relacionada con lenalidomida o cetuximab, respectivamente (Tabla 2). Los acontecimientos adversos más comunes relacionados con lenalidomida fueron fatiga (26%), sarpullido (26%), el prurito (12%) y diarrea y náuseas (10% cada uno). Estos acontecimientos adversos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con lenalidomida más cetuximab el régimen de combinación que con la monoterapia con lenalidomida. AA más comúnmente atribuidos a cetuximab fueron erupción cutánea (59%), fatiga (31%), sequedad de la piel (28%) y eritema, fisuras de la piel, prurito y estomatitis (14% cada uno).
todos los TEAEs que se consideraron relacionados con uno de los fármacos del estudio fueron de grado 3 o menos. En el 30% de los pacientes con EA llevó a la suspensión del tratamiento con lenalidomida y en el 34% dio lugar a reducciones de dosis o interrupciones de lenalidomida; retirada de cetuximab se produjo en el 31% de los pacientes y las reducciones de la dosis o interrupciones del cetuximab se registraron en el 28% de los pacientes.
Quince pacientes tenían valores de laboratorio anormales que fueron reportados como AES, con una frecuencia igual a la monoterapia con lenalidomida y los grupos de tratamiento, la combinación de lenalidomida más cetuximab. Estos acontecimientos adversos fueron en su mayoría relacionados con la función hepática e incluyeron aumento de la bilirrubina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina (ALP) y lactato deshidrogenasa.
La gravedad de los acontecimientos.
En general, la mayoría de los TEAEs eran grados NCI CTCAE 1 y 2. en los grupos de terapia de combinación lenalidomida más cetuximab, el 55% de los pacientes experimentaron una EA de grado 3 o más, y en el grupo de monoterapia con lenalidomida este fue de 62%. Tres adversas de grado 4 se produjo en el grupo tratado con lenalidomida monoterapia (estreñimiento, hiperbilirrubinemia, y el aumento de ALP en la sangre); Ninguno tuvo lugar en los lenalidomida más la combinación de cetuximab brazos de terapia
Un total de 46% de los pacientes experimentaron una grave AE (SAE).; El 43% del grupo de monoterapia con lenalidomida y el 48% de los grupos de tratamiento, la combinación de lenalidomida más cetuximab. Reacciones adversas graves reportados en más de 1 paciente fueron el deterioro de la salud física en general (5 pacientes, 3 pacientes en los grupos de tratamiento de combinación de lenalidomida más cetuximab y 2 pacientes en el grupo tratado con lenalidomida monoterapia), diarrea, hiperbilirrubinemia y disnea (2 pacientes; ambos en la lenalidomida más la combinación de cetuximab brazos de tratamiento), dolor abdominal (2 pacientes;., tanto en el grupo tratado con lenalidomida monoterapia), astenia, infección y pirexia (1 paciente en el grupo de tratamiento en monoterapia con lenalidomida, y 1 paciente en el grupo tratado con lenalidomida más cetuximab tratamiento de combinación)
mortalidad.
Treinta y nueve pacientes (78%) murieron durante el estudio. Tres pacientes tuvieron causas de muerte enumeran aparte de progresión de la enfermedad (embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria, y shock séptico), aunque la embolia pulmonar e insuficiencia respiratoria se encontraron después de estar asociado con progresión de la enfermedad.
se informaron Nueve muertes como grado 5 EA. Cinco de grado 5 EA ocurrió en el grupo tratado con lenalidomida monoterapia (metástasis en el hígado, metástasis de pulmón, perforación grande delgado, y 2 acontecimientos del deterioro general de la salud física) y 4 en el grupo bajo terapia de combinación (embolia pulmonar, deterioro general de la salud física, el shock séptico e insuficiencia respiratoria).
la duración del tratamiento y la exposición
En la fase IIa, la duración media del tratamiento con lenalidomida fue de 8,1 semanas con una intensidad mediana de la dosis de 25 mg /día y una dosis relativa mediana intensidad de 100% (Tabla 3). La duración media del tratamiento con cetuximab fue de 7,1 semanas, con una intensidad de dosis mediana de 287,9 mg /m
2 /semana y una intensidad de dosis relativa media de 115,1%.
En la fase IIb, el duración media del tratamiento fue de 8 semanas lenalidomida con una intensidad mediana de la dosis de 25 mg /día para ambos grupos de tratamiento. La intensidad de dosis relativa media fue de 100% en ambos brazos. La duración media del tratamiento con cetuximab fue de 7,1 semanas, con una intensidad mediana de la dosis de 301 mg /m
2 /semana y una intensidad de dosis relativa media de 120,4%.
Eficacia
Based en los datos de imagen biomédica System Corporation, la mejor respuesta fue enfermedad estable en 9 pacientes, 1 paciente de fase IIa y 8 pacientes de fase IIb, 5 de los cuales fueron tratados con lenalidomida más cetuximab tratamiento combinado y 3 de los cuales fueron tratados con monoterapia con lenalidomida. La inscripción para la prueba fue, por lo tanto, se detuvo, y el estudio se terminó antes de la parte de expansión de la fase IIb debido a la falta de eficacia en cualquiera de los grupos de tratamiento y no se logre el objetivo de la respuesta planificada. Por lo tanto, más eficacia y la información de supervivencia no fueron recogidos y las variables secundarias de eficacia (PFS, duración de la respuesta, la tasa de control de la enfermedad, y OS) no fueron analizados.
Todos los pacientes abandonaron el estudio (Figura 2). En fase IIa, las razones de la suspensión fueron progresión de la enfermedad en 6 pacientes, los EA en 1 paciente, y la muerte en 1 paciente. En la fase IIb, la suspensión se relaciona con la progresión de la enfermedad (76,2%; 66,7% en el grupo tratado con lenalidomida monoterapia y 85,7% en el lenalidomida más la terapia de combinación de cetuximab brazo), EA (14,3%), muerte (7,1%), y otros motivos ( 2.4%).
Uno de los pacientes en el grupo de monoterapia con lenalidomida de fase IIb descontinuado en la decisión del investigador debido a la falta de eficacia, se menciona como "otros" en la figura.
el análisis de biomarcadores
Un total de 27 sujetos tratados con lenalidomida más cetuximab (de ambas fases IIa y IIb) han sido analizados para el análisis correlativo de FcyR genotipado y OS-definido como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte (por cualquier causa). Los pacientes que no murieron fueron censurados en la última vez conocida la paciente estaba vivo. Las curvas de Kaplan-Meier se representaron gráficamente y se usó un valor de p log-rank para probar la diferencia en la SG entre los grupos de genotipos (Figura S1 y Figura S2). No se observó ninguna diferencia significativa en la SG entre los diferentes grupos de genotipos definidos por cualquiera de Fc? RIIA o IIIA entre estos 27 sujetos (log-rank valor p & gt; 0,05). Por el contrario, el análisis correlativo de la condición de número de copias del gen EGFR (FISH-positivo o negativo-FISH) y el sistema operativo en los 23 sujetos que recibieron la terapia de combinación de lenalidomida más cetuximab mostró que la SG fue significativamente mayor en el EGFR FISH-positivo que en EGFR pescado- temas negativos (log-rank p = 0,0294 valor) (Figura S3). Se observaron resultados similares en los 20 sujetos que recibieron monoterapia con lenalidomida (valor p log-rank = 0,0582) (figura S4). No se observaron efectos significativos inmunomoduladores y un informe separado sobre los efectos inmunomoduladores es inminente.
Discusión
En la actualidad, las guías de práctica clínica National Comprehensive Cancer Network [9] recomiendan
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CRC pacientes -mutant con enfermedad metastásica o avanzada para ser tratados con regímenes de quimioterapia que incluyen oxaliplatino, leucovorina, 5-fluorouracilo, bevacizumab, capecitabina, e irinotecán. Estos compuestos se utilizan en ambos regímenes de primera y segunda línea de tratamiento [9]. Sin embargo, si los pacientes no son adecuados para la terapia intensiva, las opciones de tratamiento son o 5-fluorouracilo en combinación con leucovorina, o capecitabina con o sin bevacizumab. Si los pacientes sufren una recaída o su estado funcional no mejoran con el tratamiento, la opción de tratamiento restante es mejor tratamiento de soporte [9]. Este es el primer estudio para evaluar la seguridad y eficacia de un régimen de combinación con cetuximab y lenalidomida en
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pacientes con CCRm -mutant previamente tratados.
La lenalidomida ha demostrado reducir significativamente el crecimiento del tumor y la causa necrosis en tumores en un modelo de ratón CRC [27]. Además, cuando la lenalidomida se combinó con cetuximab en una línea celular de CRC, se ha mejorado NK lisis mediada por células de las células CRC por ADCC, independiente de
KRAS
estado mutacional [28]. A raíz de estos resultados preclínicos, la hipótesis de que la combinación de lenalidomida y cetuximab podría ser activa en pacientes con
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-mutated CCRm.
En la parte de fase IIa de este estudio, la dosis relativa mediana la intensidad fue de 100% para lenalidomida y 115,1% para el cetuximab, a pesar de que no hay aumento de la dosis se permitió en esta fase del ensayo. Esto es probablemente debido a la duración de tratamiento relativamente corto después de la dosis cetuximab inicial de 400 mg /m
2 y el hecho de que la intensidad de la dosis relativa se define como la intensidad de la dosis dividida por la intensidad de la dosis prevista, donde la intensidad de la dosis es dosis acumulada dividido por la duración del tratamiento, y la intensidad de la dosis prevista era de 250 mg /m
2 /semana.
Con esta intensidad de la dosis, se informó sólo 1 DLT durante la fase de búsqueda de dosis y la lenalidomida 25 mg /día en que se determinó que el MTD. El perfil de seguridad para lenalidomida y cetuximab en este estudio es consistente con la observada para lenalidomida en otras neoplasias malignas no hematológicas [29] - [31] y con los reportados para cetuximab en esta población de pacientes [13]. En la fase IIb de este estudio, enfermedad estable fue la mejor respuesta observada tanto en la monoterapia con lenalidomida y los lenalidomida más cetuximab bajo terapia de combinación. Por lo tanto, la inscripción se interrumpió prematuramente. La seguridad y tolerabilidad se evaluaron durante todo el estudio, pero no se recogió información sobre la eficacia adicional para los pacientes reclutados
Hay tres clases distintas de FcyR que se unen a la porción Fc de IgG:. Fc? RI (CD64), RII (CDw32) y Fc? RIII (CD16). El receptor RII es una inmunoglobulina expresada en la superficie de los macrófagos y neutrófilos. Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) encontrado en Fc? RIIA resultados en dos alotipos, ya sea con arginina (R) o histidina (H) en el codón 131 [17]. El Fc? RIIA 131 H /H se ha encontrado que se unen IgG1 con una afinidad más alta que los homocigotos R /R y H /R o heterocigotos R /H. El receptor FcRIIIa es una inmunoglobulina expresada en la superficie de las células NK, monocitos, algunas células T y macrófagos. Un SNP se encuentra en los resultados de FcRIIIa en dos alotipos, ya sea con valina (V) o fenilalanina (F) en el codón 158. IgG se une en la región proximal a ácido 158 aminoácidos, y la FcRIIIa 158 V V se ha encontrado /IgG1 para unirse con una mayor afinidad a F /F homocigotos y V /F o F /V heterocigotos. Estos polimorfismos en Fc? RIIA codón 131 y FcRIIIa codón 158 pueden jugar un papel en la activación inmune y explicar la variabilidad de respuestas clínicas cetuximab mediada por [32], [33]. En este estudio, el análisis correlativo del sistema operativo y Fc? RIIA o genotipo IIIA mostró que el sistema operativo no se correlacionó con ninguno de los genotipos. Esta falta de correlación puede apoyar la conclusión de que cualquier aumento de la SG observada en la población de estudio no se asoció con lenalidomida mejora de ADCC porque la afinidad de unión de cetuximab no desempeñó ningún papel en la predicción del sistema operativo.
El análisis de biomarcadores mostró que en pacientes con tumores FISH-positivo EGFR,
es decir
, CRC con un aumento de
EGFR
número de copias del gen, la SG fue significativamente mayor que en los sujetos FISH EGFR-negativos. Por lo tanto,
EGFR
número de copias podría ser de valor como marcador pronóstico. Para los sujetos tratados con lenalidomida más la terapia de combinación de cetuximab, este hallazgo es consistente con los informes publicados de mejora de la supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y alta
EGFR
número de copias que reciben tratamiento con cetuximab [34] - [36]. Sin embargo, la observación de una asociación entre la alta
EGFR
número de copias y la SG en el grupo tratado con lenalidomida monoterapia no es concluyente debido al tamaño pequeño de la muestra. También se debe considerar que la evaluación de
EGFR
número de copias de genes por FISH puede verse obstaculizado por las dificultades en la reproducibilidad entre laboratorios clínicos [37].
En conclusión, el régimen de combinación parecía ser bien tolerado y el perfil de toxicidad de la terapia de combinación lenalidomida más cetuximab fue similar a la de la monoterapia con lenalidomida. Sin embargo, la corta duración de la exposición y el pequeño número de pacientes límite de llegar a una conclusión definitiva con respecto a la seguridad. A pesar de la evidencia preclínica, presentan datos clínicos sugieren que el efecto modulador de la lenalidomida es incapaz de superar la resistencia primaria de
KRAS
-mutant CCRm a la inhibición del EGFR blanco de cetuximab. La combinación de lenalidomida y cetuximab no parece demostrar la actividad clínicamente significativa en el tratamiento de
KRAS
-mutant pacientes con CCRm.
Apoyo a la Información
Figura S1.
genotipo Fc? RIIA y la supervivencia global (SG) en el grupo tratado con lenalidomida más cetuximab terapia de combinación. No existen diferencias significativas en la SG entre los tres grupos de genotipo para Fc? RIIA. La mediana de SG es de 194, 129 y 152 días para el "H /H", "H /R" y grupos "R /R", respectivamente
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062264.s001
(TIF)
figura S2. genotipo
FcRIIIa y la supervivencia global (SG) en el grupo tratado con lenalidomida más cetuximab terapia de combinación. No existen diferencias significativas en la SG entre los tres grupos de genotipo para FcRIIIa.