Extracto
Objetivo
En el Estudio de Prevención del Cáncer de Próstata (PCPT), el finasteride reduce el riesgo de cáncer de próstata el cáncer en un 25%, a pesar de que el cáncer de próstata de alto grado fue más frecuente en el grupo de finasterida. Sin embargo, queda por determinar si las concentraciones de finasterida pueden afectar el riesgo de cáncer de próstata. En este estudio, hemos examinado la asociación entre las concentraciones séricas de finasteride y el riesgo de cáncer de próstata en el brazo de tratamiento del PCPT y factores determinados que participan en la modificación de las concentraciones de drogas.
Métodos
Los datos de este estudio de casos y controles anidados son del PCPT. Los casos proceden de los hombres con cáncer de próstata confirmado por biopsia y controles emparejados. concentraciones Finasteride se midieron usando un ensayo validado espectrometría de cromatografía de masa líquida. La asociación de concentraciones de finasterida de suero con el riesgo de cáncer de próstata se determinó por regresión logística. También examinamos si los polimorfismos en el objetivo y el metabolismo de la enzima genes de finasterida se relacionan con las concentraciones de fármaco mediante regresión lineal.
Resultados y Conclusiones
Entre los hombres con concentraciones detectables de finasterida, no hubo asociación entre Las concentraciones de finasteride y el riesgo de cáncer de próstata, de bajo grado o de alto grado, cuando la concentración de la finasterida se analizó como una variable continua o clasifica por puntos de corte. Dado que no había ningún efecto dependiente de la concentración sobre el cáncer de próstata, cualquier tipo de exposición a la ingesta de finasteride puede reducir el riesgo de cáncer de próstata. De los veintisiete SNPs evaluados en el objetivo de la enzima y el metabolismo vía, cinco SNPs en dos genes,
CYP3A4
(rs2242480; rs4646437; rs4986910), y
CYP3A5 gratis (rs15524; rs776746) eran significativamente asociado con la modificación de las concentraciones de finasterida. Estos resultados sugieren que la exposición a la finasterida puede reducir las concentraciones de riesgo de cáncer de próstata y de finasterida se ven afectados por las variaciones genéticas en los genes responsables de la alteración de su vía de metabolismo.
Registro de prueba gratis
ClinicalTrials.gov NCT00288106
Visto: Chau CH, DK Precio, Hasta C, Goodman PJ, Chen X, Leach RJ, et al. (2015) Las concentraciones Finasteride y el cáncer de próstata de riesgo: Los resultados del ensayo de la prevención del cáncer de próstata. PLoS ONE 10 (5): e0126672. doi: 10.1371 /journal.pone.0126672
Editor Académico: Zoran Culig, Universidad Médica de Innsbruck, Austria |
Recibido: 30 Octubre, 2014; Aceptado: 6 Abril 2015; Publicado: 8 de Mayo, el año 2015
Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la licencia Creative Commons CC0 dominio público dedicación
Disponibilidad de datos:. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel
Financiación: Esta investigación fue financiada en parte por el Programa de Investigación Intramural los Institutos nacionales de Salud, Instituto Nacional del cáncer, Centro de Investigación del cáncer; La Biología de la Prostate Cancer Prevention Trial (P01 CA108964); la terapia contra el cáncer y el Centro de Apoyo a la Investigación Grant (P30 CA054174); y Salud Pública de Servicio Grant (CA37429) del Instituto Nacional del Cáncer, División de Prevención del Cáncer. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
crecimiento del tejido de la próstata y la diferenciación es dependiente de hormonas andrógenas y regulada a través del receptor de andrógenos (AR) [1,2]. La testosterona se convierte irreversiblemente a los andrógenos 5α-dihidrotestosterona más potente fisiológicamente (DHT) mediada por el andrógeno enzimas que metabolizan esteroides tipos 5a-reductasa I y II en el tejido de la próstata (codificada por el
SRD5A1
y
SRD5A2
genes, respectivamente) [3] y también por esteroide 5α-reductasa de tipo III (codificadas por
SRD5A2L
o
SRD5A3
) recientemente identificado en células de cáncer de próstata resistentes a la castración [4, 5].
la finasterida es un inhibidor SRD5A2 específico y potente [6,7,8], pero también puede bloquear la enzima SRD5A1, aunque a un ritmo mucho más lento [9] y la actividad SRD5A3 [10]. Varias mutaciones en el
SRD5A
genes se ha informado de que ha cambiado el nivel de expresión de la 5α-reductasa [11,12]; polimorfismos genéticos tanto en estos genes pueden afectar a la actividad de la enzima y por lo tanto dar lugar a la variabilidad individual en la eficacia del fármaco. La finasterida se metaboliza extensamente en el hígado, principalmente a través de los
CYP3A
subfamilia, con la participación del CYP3A4 mediada por hidroxilación y oxidación reacciones [13]. El
CYP3A
subfamilia presenta una alta homología de secuencia y varias isoformas (por ejemplo, CYP3A4 y CYP3A5) comparten la especificidad de sustrato similar. De hecho, se informa de CYP3A5 a ser un contribuyente importante al metabolismo de muchos fármacos mediado por CYP3A y es altamente polimórfico [14]. Actualmente no existe una literatura publicada sobre los efectos de
CYP3A4
y
CYP3A5
variaciones genéticas y el metabolismo de la finasterida.
El tratamiento con finasterida en una reducción significativa de la próstata y DHT circulante los niveles. Debido al papel de DHT en el desarrollo de cáncer de próstata, se planteó la hipótesis que el finasteride puede ser utilizado con eficacia como un agente quimiopreventivo para reducir el riesgo de esta enfermedad. En el Estudio de Prevención del Cáncer de Próstata (PCPT), una prueba de ensayo aleatorio controlado con placebo si la finasterida podría reducir la prevalencia de periodo de 7 años de cáncer de próstata, el finasteride reduce el riesgo de cáncer de próstata en un 25%, a pesar de que el cáncer de próstata de alto grado fue más frecuente en el grupo de finasterida [15].
a continuación, se investiga la asociación de concentraciones de finasterida suero con el riesgo de cáncer de próstata mediante un estudio de casos y controles anidados en el brazo tratado con finasterida del PCPT. También examinamos si los polimorfismos en el objetivo de la enzima y el metabolismo de los genes de la finasterida, como
SRD5A2
,
CYP3A4
, y
CYP3A5
, están relacionados con las concentraciones del fármaco. Los resultados de este estudio podrían proporcionar más información sobre el papel de la finasterida para la prevención del cáncer y la etiología del aumento del riesgo de cáncer de alto grado entre los hombres tratados con finasterida, así como mejorar nuestra comprensión de las respuestas interindividuales a tratamiento finasterida.
Métodos
Diseño del estudio, Población de estudio y recopilación de datos
Todos los datos de este estudio son del PCPT (SWOG-9217) [15,16]. Los detalles de las características de diseño del estudio y los participantes han sido descritas previamente [15,16]. En pocas palabras, 18.882 hombres en edad de 55 años y mayores con un examen normal rectal digital (DRE), el antígeno prostático específico (PSA) de 3 ng /ml o menos, y sin antecedentes de cáncer de próstata u otras condiciones clínicamente significativos co-mórbida que lo haría han impedido la finalización con éxito del protocolo de estudio, fueron asignados al azar para recibir ya sea finasterida (5 mg /día) o placebo diariamente durante siete años. Durante el transcurso de la PCPT, hombres se sometieron a medidas anuales tacto rectal y PSA y una biopsia de próstata se recomienda para todos los hombres con un tacto rectal anormal o un PSA finasterida ajustados de & gt; 4.0 ng /mL. Al término de la prueba, ya sea un diagnóstico de cáncer de próstata o una biopsia de fin de estudio estaba disponible desde el 59,6% de los participantes en el brazo de tratamiento finasterida, y el 63% del grupo de placebo. Este nivel de determinación acordado así con el supuesto de diseño del estudio que el 60% de los hombres tendría un punto final evaluado. Todos los hombres firmados los procedimientos de consentimiento informado y el estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional de los 221 sitios de estudio participantes [15,16].
Este estudio informó aquí es parte de un gran estudio de casos y controles anidados diseñado para examinar varias hipótesis sobre el cáncer de próstata y el riesgo. Los casos de cáncer y controles en este informe eran de la rama del estudio tratados con finasterida. Los casos eran hombres con cáncer de próstata determinada por biopsia identificadas por medio de una de las causas o biopsia de fin de estudio y que tenían ADN de las células blancas de la sangre o suero disponible. Los controles fueron seleccionados de entre los hombres que completaron el procedimiento de la biopsia al final del estudio, no tenían evidencia de cáncer de próstata y había archivadas muestras de ADN. Los controles fueron emparejados a los casos de las distribuciones de edad (en grupos de edad de 5 años), y la historia familiar positiva de primer grado con cáncer de próstata. Los controles fueron sobremuestreados en la raza para incluir todos los sujetos no blancos elegibles para maximizar la potencia de los análisis de subgrupos. Las concentraciones de finasterida se disponía de 749 casos y 758 controles. Para este análisis, todos los hombres que estaban fuera de cumplimiento para el fármaco del estudio fueron retirados. El incumplimiento se define de dos maneras: 1) las concentraciones de finasterida por debajo del límite mínimo detectable de 1 ng /ml (n = 228) y 2) auto-reporte de ir fuera del fármaco del estudio en algún momento antes de la concentración de la finasterida se evaluó (adicional n = 6). El tamaño de la muestra final para el análisis es de 597 casos y 676 controles. De éstos, 532 casos y 646 controles también tenían datos de polimorfismo de nucleótido único (SNP). Los participantes que fueron excluidos debido a la falta de una adecuada ADN fueron comparables a los participantes con el ADN adecuado en términos de características demográficas tales como la edad, el IMC, la raza y los antecedentes familiares (datos no mostrados).
detalles respecto a la edad, la raza /origen étnico, antecedentes familiares, la actividad física (tipo, frecuencia, duración, ritmo e intensidad), el consumo habitual de alcohol y antecedentes de tabaquismo se recogieron al inicio del estudio mediante cuestionarios autoadministrados. El personal clínico midió la altura y el peso en la aleatorización, y el índice de masa corporal (IMC) se calcula como el peso (kg) dividido por la altura
2 (m). Los tumores se clasifican en el centro y se clasifican como de bajo grado de Gleason = & lt; 7; alto grado de Gleason ≥ = 7, conservando las definiciones utilizadas en el informe original del ensayo.
Extracción de sangre y Genotipado
muestras de sangre en ayunas no fueron recogidos en el cribado y después cada año. Se extrajo sangre venosa en tubos de recogida sin anticoagulante y el suero se centrifugó, se dividió en alícuotas y se almacenó a -70 ° C hasta su análisis. Se extrajo el ADN de las células blancas de la sangre utilizando robot Qiagen M48 (Valencia, CA) a NCI Frederick y luego enviado al Fondo para el Roswell Park Cancer Institute Genómica y la Universidad de Texas Health Science Center en San Antonio para el genotipado mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR ) de amplificación usando los ensayos de plataforma Sequenom, Taqman, o Illumina. Brevemente, los genotipos de SNP se determinaron usando el ensayo de genotipado Illumina VeraCode GoldenGate (Illumina Inc .; San Diego, CA). La lista de los SNPs se sometió a Illumina y anotó con la herramienta de diseño de ensayo (ADT). Los SNPs con calificaciones aceptables se desarrollaron en un ensayo de oligonucleótidos (OPA) diseñada para un panel VeraCode GoldenGate. Doscientos cincuenta nanogramos de ADN se utilizaron como molde para el ensayo. El ensayo se realizó en placas de 96 pocillos siguiendo el protocolo establecido (Illumina). Las placas fueron digitalizadas mediante un lector de Illumina BeadXpress y los genotipos fueron analizados utilizando el software GenomeStudio (iluminación). Interplate y repeticiones intraplaca se incluyeron como medidas de control de calidad. Veintisiete SNPs en
SRD5A2
,
SRD5A2L
,
CYP3A4
, y
CYP3A5
se genotipo. Primer secuencias se pueden proporcionar a petición.
Recogida de muestras y medición de la finasterida Concentraciones séricas
Para la mayoría de los hombres (90%), las muestras utilizadas para determinar las concentraciones de finasterida se midieron a los 3 años posteriores a la línea de base . Para el otro 10%, los puntos de tiempo varió de 1-7 años después de la línea de base. concentraciones de finasterida en estado estacionario se midieron usando un método validado espectrometría de cromatografía de masa líquida en un sistema HP 1100 (Agilent Technology, Palo Alto, CA, EE.UU.) acoplado con un detector de espectrometría de masas de un solo cuadrupolo (Agilent 1100 MSD), como se describe anteriormente [ ,,,0],17], que fue modificada y validado en el suero. Se estableció el límite inferior de cuantificación de finasterida a 1 ng /ml. El personal de laboratorio fueron cegados al estado de casos y controles de todos los participantes. Dos conjuntos de muestras de control de calidad, 20 en cada conjunto, se incluyeron para el control de calidad, y los coeficientes de variación fueron del 6,5% y el 7,4%.
Análisis estadístico
Se compararon características demográficas y de estilo de vida de los casos de cáncer de próstata y controles por parte del estudiante
t
prueba para las variables continuas y la prueba de chi-cuadrado para las variables categóricas. Las concentraciones séricas de finasterida se clasificaron en base a los puntos de corte definidos clínicamente. Se utilizó regresión logística para calcular las RUP y IC del 95% para el riesgo de cáncer de próstata total y regresión logística politómica se utilizó para calcular las RUP y IC del 95%, tanto de bajo grado y el cáncer de próstata de alto grado. La regresión politómica con un enlace logit generalizado permite un modelo que incluye tanto de bajo grado y cánceres de alto grado como resultados en el mismo modelo, en contraste con ningún cáncer. Las pruebas de tendencia lineal para la concentración de la finasterida se basaron en una variable ordinal correspondiente al rango (menor a mayor). covariables modelo fueron cuidadosamente seleccionados sobre la base de información a priori acerca de posibles factores de confusión, así como los procedimientos de diagnóstico realizado como parte de nuestros ejercicios de modelado. covariables finales incluyeron la edad, la raza (blanco /negro /otros), la hora del día de la extracción de sangre finasterida, y la historia familiar de cáncer de próstata. Para determinar la asociación entre el único SNP y los niveles de finasterida entre los blancos, se calcularon las concentraciones medias de finsteride para cada alelo, y los valores de p se calcularon utilizando regresión lineal ajustado por edad y el consumo de alcohol. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras, con P & lt; 0,05 considerado estadísticamente significativo. SAS (versión 9.2) y R (versión 2.15.1) se utilizaron para todos los análisis estadísticos. v4.1 Haploview se utilizó para evaluar los patrones de LD y estadísticas de haplotipos asociación [18]. bloques de haplotipos se determinaron utilizando el algoritmo de Gabriel et al [19].
Resultados
Características demográficas y de estilo de vida de la población del estudio PCPT en el brazo de tratamiento con finasterida se enumeran en la Tabla 1. Los casos y los controles no mostraron diferencias significativas en cuanto a edad, índice de masa corporal, la actividad física, tabaquismo actual o antecedentes familiares de cáncer de próstata. Debido a las minorías se sobremuestreados (todos elegibles no caucásicos fueron incluidos) en el grupo control, hubo más negros u otras carreras (no blancos) en el grupo de control. Se examinaron los posibles predictores de las concentraciones de finasteride y se encontró que las concentraciones séricas de drogas se asociaron significativamente con la edad al inicio del estudio y el consumo de alcohol en concreto más de 30 g /d (Tabla 2). Las concentraciones medias de finasteride fueron mayores en los participantes de mayor edad (p & lt; 0,0001) y en individuos que consumían más de 30 g /día de alcohol (p & lt; 0,02).
La Tabla 3 da los resultados para el asociaciones de las concentraciones séricas de finasterida con el riesgo de cáncer de próstata. Entre los individuos con concentraciones detectables de finasterida, no hubo asociación entre las concentraciones de finasteride y el riesgo de general (OR, 0,97; IC del 95%, 0,91-1,04), de bajo grado (OR, 0,96; IC del 95%, 0,89-1,04), o de alto grado (OR, 1,00; IC del 95%, 0,93-1,09) cáncer de próstata cuando la concentración de la finasterida se analizó como una variable continua o clasifica por puntos de corte. Los resultados siguen siendo los mismos con enfermedad de alto grado clasificado como Gleason 8-10 (datos no mostrados). Dado que la razón de probabilidad de cáncer de próstata basado en la dosis fueron comparables, podemos suponer que, en promedio, todas las concentraciones de plasma tienen una reducción del riesgo del 25% de cáncer de próstata como se informó en el informe de tratamiento primario [15]. Así, mientras que no hubo ningún efecto dependiente de la concentración sobre el cáncer de próstata, llegamos a la conclusión de que cualquier exposición a la ingesta de finasteride puede reducir el riesgo de cáncer de próstata. Un análisis de sensibilidad se realizó para los casos diagnosticados por biopsia de las causas y los resultados fueron similares a la Tabla 3 (datos no mostrados). No se encontró asociación entre los efectos dependientes de la concentración de finasteride y el riesgo de cáncer de próstata para los casos diagnosticados mediante biopsia de las causas.
La asociación entre las concentraciones de finasterida y polimorfismos en la enzima diana y el metabolismo de los genes de la finasterida se muestran en la Tabla 4. de los veintisiete SNP evaluado, cinco SNPs en
CYP3A4 gratis (rs2242480; rs4646437; rs4986910) y
CYP3A5 gratis (rs776746; rs15524) se asociaron con concentraciones de finasterida. Para tres de los SNPs, el alelo variante se asoció con concentraciones más altas de finasterida (por ejemplo,
CYP3A4
rs4986910, p
tendencia = 0,005;
CYP3A5
rs776746 y rs15524, P
tendencia = 0,001 y P
tendencia = 0,006, respectivamente). El alelo variante aumentó los niveles medios de finasterida por & gt; 1,5 veces. Los dos restantes SNPs se asociaron con concentraciones más bajas (por ejemplo, finasterida
CYP3A4
rs2242480, p
tendencia = 0,004; y rs4646437, p
tendencia = 0,002) y la variante de alelos homocigotos reducidos niveles medios de finasterida por una mitad. Un análisis de sensibilidad para la asociación SNP-finasterida entre los controles sólo se realizó y mostró significación estadística para sólo dos variantes de genes,
CYP3A4
rs4646437 (p = 0,04) y
CYP3A5
rs776746 (p = 0,03 ) (datos no mostrados). Estas dos variantes también fueron estadísticamente significativas cuando los casos y los controles se combinaron como se muestra en la Tabla 4. No se encontraron asociaciones entre las concentraciones de finasterida y polimorfismos de enzimas diana de la
SRD5A2
o
SRD5A2L /SRD5A3
los genes.
La estructura de pares de desequilibrio de ligamiento (LD) se construyó con todos los SNPs evaluados para cada gen. Desde
CYP3A4
y
¿Cuáles son CYP3A5 localizado adyacentes entre sí en el cromosoma 7, los SNPs en cada gen fueron evaluados juntos, lo que reveló un bloque LD que consta de 2
CYP3A4
variantes (rs2242480 y rs4646437) (Fig 1A). Se observó una fuerte LD entre estas dos variantes con las frecuencias de haplotipos de C /C 0,908, C /T 0,076, C /T 0.015. También se encontró que estas dos variantes que se asocia con concentraciones de finasterida. Para
SRD5A2
, se identificaron dos bloques de LD, con rs6760199 y rs6732223 en el mismo bloque LD (bloque 1), mientras que rs4952197 y rs2300700 estaban en el bloque 2 que exhibe alta LD con las frecuencias de haplotipos correspondientes que se muestran en la figura 1B. Para
SRD5A3
, dos bloques de LD fueron también identificados con alto LD (bloque 1: rs10001607 y rs11133373, bloque 2: rs7663650 y rs819270). Como se muestra en la figura 1C
La estructura de bloques de haplotipos, como exhibida por Haploview se muestra. LD se midió utilizando datos de todos los sujetos de raza blanca en el presente estudio. Los bloques de haplotipos se determinaron utilizando los criterios descritos por Gabriel et al. La posición física de cada SNP se presenta en el diagrama superior. Cada diamante contiene el nivel de LD medida por D multiallelic 'de Hedrick entre pares de polimorfismos de nucleótido único. El sombreado muestra la magnitud e importancia de LD por parejas, con tonos más oscuros que representan LD fuerte; el diamante sin un número corresponde a D '= 1. Los haplotipos para las variaciones de frecuencia y su población (de color gris claro) se muestran debajo de cada bloque de haplotipos de los genes correspondientes. Los números de SNP en la parte superior de los haplotipos corresponden a los de la trama Haploview. D 'indica el nivel de recombinación entre los dos bloques y se muestra en la zona de cruce. La conexión de un bloque al siguiente bloque se visualiza a través de la frecuencia correspondiente al grosor de la línea.
Discusión
El PCPT demostró que la finasterida reduce el riesgo de cáncer de próstata en un 25% [15]. Sobre la base de estos hallazgos, se investigó si las concentraciones de finasterida pueden afectar el riesgo de cáncer de próstata. En este estudio de casos y controles anidados desde el PCPT, cuando examinamos sólo los individuos con niveles detectables de finasterida, no se encontraron diferencias entre las concentraciones séricas de drogas y el riesgo de cáncer en general, de bajo o alto grado de próstata. Esto sugiere que, dado que no hubo un efecto dependiente de la concentración sobre el cáncer de próstata, cualquier tipo de exposición a la ingesta de finasteride puede reducir el riesgo de cáncer de próstata. El efecto observado podría atribuirse a la adherencia a la terapia participante que resulta en niveles detectables de drogas, la variación interindividual en el metabolismo de los fármacos que resulta en aumento de las concentraciones de la droga, o la variabilidad aleatoria de análisis post-hoc.
Por otra parte, se determinó la potenciales predictores de las concentraciones de finasterida y encontraron que las concentraciones séricas de drogas se asociaron significativamente con la edad al inicio del estudio y consumo de alcohol en concreto más de 30 g /d. Las concentraciones medias de finasteride fueron mayores en los participantes de mayor edad, lo que sugiere que tal vez la función del hígado (donde finasterida se metaboliza principalmente) y el metabolismo de los participantes mayores eran más deteriorada en comparación con los participantes más jóvenes. También se encontró que los hombres que consumían más de 30 g /día de alcohol parecían tener concentraciones más altas de drogas. Los resultados de un estudio caso-control previo de la población PCPT demostraron que un consumo alto (≥50g del consumo de alcohol) hizo finasterida ineficaz para reducir el riesgo de cáncer de próstata [20]. Si el consumo de alcohol afecta positiva o negativamente la función hepática y el metabolismo finasterida posterior que queda por esclarecer. Sin embargo, la variabilidad en la concentración también puede deberse a la hora del día de la extracción de sangre como finasterida concentraciones fueron menores para los hombres que tenían su extracción de sangre al final del día (datos no mostrados).
A continuación se investigó si polimorfismos en el objetivo de la enzima y el metabolismo de los genes de finasterida pueden, de hecho, alterar los niveles de drogas. Finasteride es un esteroide 5α-reductasa inhibidor potente y específico de tipo II. Estudios previos han demostrado variación farmacogenética significativo para la finasterida en el
SRD5A2
locus donde las mutaciones específicas (rs523349, rs9282858) afectan a la estabilidad de la enzima o la unión del sustrato por la finasterida [11,12]. Nuestro estudio de genotipificación actual no se encontraron asociaciones entre las concentraciones de finasterida y polimorfismos de enzimas diana de los
SRD5A2
o
SRD5A2L /SRD5A3
genes.
Las variantes genéticas en el
CYP3A4 Opiniones y
CYP3A5
genes implicados en el metabolismo de la finasterida se asociaron significativamente con las concentraciones séricas de nuestro estudio. El alelo menor homocigotos de
CYP3A4
rs2242480 y rs4646437 se asociaron con niveles más bajos de finasterida.
SNP rs2242480 (CYP3A4 * 1G) reside dentro del intrón 10 y los ensayos de gen reportero se indica que el alelo menor tiene una significativamente mayor actividad transcripcional [21]. Estudios previos han demostrado su asociación con la eficacia hipolipemiante de atorvastatina [22] o la farmacocinética de tacrolimus en pacientes con trasplante renal [23]. rs4646437 SNP se encuentra en el intrón 7 de
CYP3A4
y aunque el papel funcional de este SNP queda por determinar, se ha asociado con la expresión de la proteína CYP3A4 y la actividad enzimática en los microsomas de hígado humano observados en los hombres sólo [24]. El alelo variante en 3 SNPs (por ejemplo,
CYP3A4
rs4986910;
CYP3A5
rs776746 y rs15524) se asociaron con concentraciones más altas de finasterida. El alelo menor de
CYP3A4
rs4986910 (CYP3A4 * 3), que se encuentra en el exón 12, aumentó significativamente los niveles de finasterida media en más de 1,5 veces. Mientras que la frecuencia del alelo para esta variante es baja, los estudios han demostrado que el SNP se asoció con la función enzimática reducida, lo que puede explicar los niveles más altos de finasterida observados [25]. rs776746 SNP (
CYP3A5 * 3
), que se encuentra en el intrón 3 (6986A & gt; G), produjeron un sitio de empalme críptico y la terminación prematura de la proteína, lo que resulta en la pérdida de
CYP3A5
expresión y, posteriormente, que afecta a la producción de proteínas y la actividad enzimática [14]. El alelo de tipo salvaje (
CYP3A5 * 1 |) ocurre a una frecuencia más baja que el alelo variante (
CYP3A5 * 3
). homocigotos portadores del
CYP3A5 * 3
alelo variante producen niveles muy bajos o indetectables de proteína CYP3A5 funcional. Por el contrario, los portadores heterocigotos o homocigotos para
CYP3A5 * 1 | mostraría una mayor distancia y una menor biodisponibilidad oral de fármacos, lo que resulta en una falta de eficacia de una dosis estándar. De hecho, el genotipo AA homocigótica en rs776746 se ha asociado con una mala respuesta a la terapia con imatinib [26] y con disminución de la respuesta sunitinib y tolerabilidad [27]. De manera similar a la finasterida, el SNP rs776746 ha sido asociación con la concentración sérica de tacrolimus en portadores de un genotipo G /G exhibieron niveles de fármaco más altas que el alelo A (GA o AA) [28]. Por otra parte, el aumento de las concentraciones medias de finasterida se han encontrado entre los portadores de la variante homocigota (T /T genotipo) de
CYP3A5
rs15524 (
CYP3A5 * 1D
), que fue similar a la observada para la ciclosporina [28].
Hay fortalezas y limitaciones a nuestro estudio. El PCPT fue un gran ensayo aleatorizado y controlado con placebo que especifica los resultados del cáncer de próstata se basaría en los resultados de la biopsia. Como tal, el grupo de control se utiliza en todos estos análisis tuvo biopsias de próstata negativas, lo que elimina en gran medida la posibilidad de que los controles pueden haber tenido la enfermedad no diagnosticada o no se detectan. Además, los datos se recogieron cuidadosamente durante todo el curso de la prueba con un laboratorio central de patología para la adjudicación uniforme de todos los casos (incluyendo adjudicación de grado de Gleason) y se utilizó un ensayo altamente sensible y específico para la cuantificación de las concentraciones séricas de finasteride. Sin embargo, nuestro estudio estaba limitado porque el PCPT incluye unas minorías. A pesar de que los controles sobre muestreadas no blancas para aumentar la potencia de los análisis por raza, se vio obstaculizado el poder de cualquier subgrupo de la carrera específica. Otra limitación es que las concentraciones de finasterida se obtuvieron de un punto de tiempo muy específico, y por lo tanto no proporcionan ninguna información acerca de la duración del uso o el cumplimiento a largo plazo sobre la terapia con medicamentos. Dada corta vida media de la droga, los niveles bajos o indetectables de finasterida pueden ser el resultado de dosis pasada al azar (s) antes de la hora de muestreo o incumplimiento. Sin embargo, nuestro análisis ha demostrado que los individuos con concentraciones de finasterida mayor que 1 ng /ml en correlación con su percepción subjetiva de cumplimiento de tomar la terapia con medicamentos (datos no mostrados). Por último, las concentraciones séricas pueden no ser representativos de los niveles de tejido.
Conclusiones
En resumen, este estudio demuestra la asociación entre la exposición a finasteride y el riesgo de cáncer de próstata. Entre de tratamiento compatible con los hombres, no hubo ningún efecto de concentración-respuesta de la finasterida en el riesgo de enfermedad. Este es también el primer estudio que muestra una asociación entre las concentraciones de finasterida y variaciones genéticas en los genes responsables de la alteración de su vía de metabolismo. Se identificaron variantes que influyeron en las concentraciones de finasterida, lo que puede explicar la variación interindividual observada en las diferencias de nivel de drogas. Nuestro estudio ha allanado el camino para futuros estudios de farmacogenética para llevar a cabo los análisis de SNPs funcionales en el metabolismo de los genes relacionados con finasterida que probablemente contribuyan a la respuesta de un individuo a la quimioprevención finasterida.
Reconocimientos
El contenido de esta publicación no refleja necesariamente los puntos de vista o las políticas del Departamento de Salud y Servicios Humanos, ni la mención de nombres comerciales, productos comerciales, u organizaciones implica la aprobación del gobierno de Estados Unidos. Los autores desean expresar su agradecimiento al Dr. Tristán Sissung útil para sugerencias sobre el manuscrito.