Extracto
HRAS
es un proto-oncogen que participan en el proceso tumoral en el cáncer de vejiga urinaria. En el
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promotor se identificaron dos elementos ricos en G,
hras
-1 y
hras
-2, que veces, respectivamente, en un antiparalelo y un cuádruplex paralelo (
qhras
-1,
qhras
-2). Cuando introdujimos en la secuencia
hras
-1 o
hras
-2 dos mutaciones puntuales que bloquean la formación de cuádruplex, la transcripción aumentó 5 veces, pero cuando nos estabilizamos el G-quadruplex por ftalocianinas de guanidinio, la transcripción se redujo a 20% del control. De chip, se encontró que la secuencia
hras
-1 está obligado solamente por MAZ, mientras que
hras
-2 está obligada por el MAZ y SP1: dos factores de transcripción que reconocen cajas de guanina. También descubrimos que la EMSA MAZ-GST recombinante se une tanto a
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quadruplexes, mientras que Sp1-GST sólo se une a
qhras
-1. La expresión excesiva de la MAZ y SP1 activa sinérgicamente
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la transcripción, mientras que el silenciamiento de genes por cada RNAi resultados en una fuerte baja regulación de la transcripción. Todos estos datos indican que los
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G-quadruplex se comportan como represores de transcripción. Por último, hemos diseñado oligonucleótidos señuelo que imitan el
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quadruplexes, teniendo -1-O- [4- (1-Pyrenylethynyl) fenilmetil] glicerol y LNA modificaciones (R) para aumentar su estabilidad y resistencia a la nucleasa (G4- señuelos). Los G4-señuelos reprimidos
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transcripción y causaron un fuerte efecto antiproliferativo, mediada por apoptosis, en las células de cáncer de vejiga T24 donde
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está mutado
Visto:. Un Membrino , Cogoi S, Pedersen EB, Xodo LE (2011) Formación G4-ADN en el
HRAS
Promotor y Diseño racional de Decoy oligonucleótidos para la terapia del cáncer. PLoS ONE 6 (9): e24421. doi: 10.1371 /journal.pone.0024421
Editor: Mark Isalan, Centro de Regulación Genómica, España