Extracto
El objetivo fue evaluar la hipótesis de que el factor de crecimiento de diferenciación 15 (GDF-15) es un marcador independiente del riesgo a largo plazo tanto para la enfermedad cardiovascular y el cáncer de morbilidad más allá de riesgo clínico y bioquímico factores. El plasma obtenido a los 71 años estaba disponible a partir de 940 sujetos en el estudio longitudinal de Uppsala de los hombres adultos (ULSAM) cohorte. Los datos completos de mortalidad y morbilidad se obtuvieron de los registros públicos. Al inicio del estudio había asociaciones independientes entre GDF-15 y el tabaquismo, la diabetes mellitus, los biomarcadores de la cardiaca (alta sensibilidad de troponina-T, NT-proBNP) y la disfunción renal (cistatina-C) y la actividad inflamatoria (proteína C reactiva), y la enfermedad cardiovascular previa (ECV). Durante 10 años de seguimiento no se produjo 265 y 131 muertes, 115 y 46 muertes cardiovasculares, y 185 y 86 eventos con la mortalidad por enfermedad coronaria o la morbilidad en la respectiva cohorte total (n = 940) y no las enfermedades cardiovasculares (n = 561) cohorte. Después del ajuste de los factores de riesgo cardiovasculares convencionales, un aumento SD en el registro de GDF-15 eran, en las respectivas poblaciones totales y no CVD, asociado con 48% (IC 95% 26 a 73%, p & lt; 0,001) y 67% (95 % CI 28 a 217%, p & lt; 0,001) el riesgo de incremento de la mortalidad cardiovascular, 48% (IC 95% 33 a 67%, p & lt; 0,001) y 61% (IC 95% 38 a 89%, p & lt; 0,001) del total la mortalidad y 36% (IC del 95%: 19 a 56%, p & lt; 0,001) y 44% (IC 95% 17 a 76%, p & lt; 0,001) de la morbilidad de la enfermedad cardíaca coronaria y la mortalidad. El aumento correspondiente incremental para la mortalidad por cáncer en la respectiva enfermedad total y no cáncer (n = 882) población era de 46% (IC 95% 21 a 77%, p & lt; 0,001) y 38% (IC 95% 12 a 70%, p & lt; 0,001) y para la morbilidad y mortalidad por cáncer en pacientes sin enfermedad de cáncer anterior 30% (IC del 95%: 12 a 51%, p & lt; 0,001). En conclusión, en hombres de edad avanzada, GDF-15 mejora el pronóstico tanto de la mortalidad cardiovascular, el cáncer y la morbilidad más allá de los factores y los biomarcadores de la disfunción cardiaca, renal y la inflamación de riesgo establecidos
Visto:. Wallentin L, Zethelius B, L Berglund , Eggers KM, Lind L, Lindahl B, et al. (2013) de GDF-15 para el pronóstico de las cardiovasculares y el cáncer morbilidad y mortalidad en los hombres. PLoS ONE 8 (12): e78797. doi: 10.1371 /journal.pone.0078797
Editor: Robert Clarke, Universidad de Oxford, Reino Unido
Recibido: 20 de mayo de 2013; Aceptado: September 22, 2013; Publicado: Diciembre 2, 2013
Derechos de Autor © 2013 Wallentin y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado por una subvención sin restricciones de la Fundación sueca del corazón. Roche Diagnostics, Alemania, siempre que el ensayo de GDF-15. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Lars Wallentin y Kai C. Wöllert son nombrados como co-inventores de la patente de el uso de GDF-15 para aplicaciones cardiovasculares, y tiene un contrato con Roche Diagnostics para el desarrollo de un ensayo de GDF-15. Björn Zethelius (BZ) es empleado por la Agencia del Medicamento (MPA), Uppsala, Suecia y los puntos de vista del presente estudio son sus propios y no necesariamente los puntos de vista oficiales de la AMP. BZ no ha recibido ningún beneficio o apoyo financiero de ningún patrocinador comercial. Los otros co-autores no tienen ningún conflicto de intereses. La patente declarada (Evaluación del riesgo de una intervención cardíaca basado en GDF-15, la solicitud EP no /patente nº 11.150.888,3 - 1223) hace de ninguna manera altera la adherencia de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales, como se detalla en la guía en línea para los autores.
Introducción
factores de riesgo establecidos predicen alrededor de dos tercios de futuros eventos cardiovasculares en individuos residentes en la comunidad [1]. Varios de estos factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, incluyendo la edad, el tabaquismo, la obesidad y la diabetes, también están relacionados con la morbilidad y la mortalidad por cáncer [2]. Recientemente Nosotros y otros han encontrado que una combinación de troponina I, N-terminal de tipo B pro péptido natriurético (NT-proBNP), la cistatina-C, y la proteína C-reactiva (CRP) proporcionó información pronóstica adicional en relación con la mortalidad cardiovascular [3, 4], que podría mejorar más con los ensayos de troponina más sensibles [5,6].
Growth-diferenciación factor de 15 (GDF-15) es un miembro distante de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-beta de citoquinas. La expresión de GDF-15 aumenta en respuesta al estrés oxidativo y la inflamación en células cardiovasculares y las células tumorales [7]. En las personas que viven en comunidad y en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, aumento de los niveles de GDF-15 están relacionados con factores de riesgo cardiovascular, la actividad inflamatoria, y estimaciones de deterioro cardiovascular y la función renal [7-14]. GDF-15 ha surgido como un predictor fuerte e independiente de todas las causas y la mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardiaca y las diferentes manifestaciones de la enfermedad isquémica del corazón [15-18]. El nivel de GDF-15 también es elevada en varios cánceres, incluyendo cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, y mieloma múltiple [7,19-25]. En algunos tipos de cáncer, los niveles elevados de GDF-15 se han asociado con un pronóstico adverso [22,23]. Recientemente, varios estudios han encontrado GDF-15 pronóstico de cardiovascular a largo plazo y la mortalidad no cardiovascular en sujetos sanos sin ECV previa [26-30], y en uno de estos estudios [26], un alto nivel de GDF-15 se relacionó con tanto cardiovascular y la mortalidad por cáncer.
El presente estudio evaluó la hipótesis de que GDF-15 es un marcador independiente del riesgo a largo plazo tanto para la enfermedad cardiovascular y el cáncer de morbilidad más allá de los factores de riesgo clínicos y bioquímicos en los hombres de edad avanzada, con y sin manifestaciones anteriores de estos enfermedades.
material y Métodos
población de estudio
la población de estudio fue del estudio longitudinal Uppsala de los hombres adultos (ULSAM), que se inició en 1970, cuando todos los hombres nacidos entre 1920 y 1924 vive en Uppsala, Suecia, fueron invitados a una encuesta de salud (www.pubcare.uu.se/ULSAM). Los presentes análisis se basaron en el examen de referencia cuando los participantes tenían aproximadamente a 71 años de edad. Esta población a partir de entonces ha sido seguido por una media de 9,8 años (rango 0.1 -12.4 años). De los 1221 participantes, 940 tenían muestras de plasma de referencia para mediciones simultáneas de los marcadores bioquímicos. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito, y el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Uppsala aprobó el estudio.
Las mediciones basales
La información sobre la historia clínica y el consumo de tabaco (fumador actual
vs.
no fumador) se obtuvo a partir de un cuestionario. los hábitos de fumar de los participantes, el peso corporal, se obtuvo el índice de masa corporal (IMC), circunferencia de la cintura y en la visita basal. La obesidad se define como un IMC ≥30 kg /m
2. Se midieron Presión arterial sistólica y diastólica, y se obtuvo un electrocardiograma de 12 derivaciones con el participante en una posición supina. La glucosa en plasma (en ayunas y 120 minutos después de una carga oral de glucosa) y total en suero en ayunas, colesterol LDL y colesterol HDL se midieron mediante análisis de laboratorio de rutina. Diabetes mellitus tipo 2 se define por la glucemia en ayunas & gt; 7 mmol /L (correspondiente a & gt; 126 mg /dl), o el uso de agentes hipoglucemiantes orales o insulina.
Métodos bioquímicos
Para las mediciones de biomarcadores, muestras de sangre venosa se extrajeron al inicio del estudio y se almacenaron a -70 ° C durante una media de 16,5 años (rango 14,8-18,5) antes del análisis. CRP se ensayó con el uso de reactivos de látex mejorada (Siemens), en un analizador BN ProSpec (Siemens). La alta sensibilidad de troponina T (Número de lote 153 401), NT-proBNP, análisis de cistatina C GDF-15 y se determinaron con los inmunoensayos de sándwich en immunoanalyzers Cobas Analytics (Roche Diagnostics). GDF-15 se midió con un ensayo de pre-comercial (Roche Diagnostics) utilizando un anticuerpo monoclonal de ratón para la captura y un fragmento de anticuerpo de ratón monoclonal (F (ab ') 2) para la detección en un formato de ensayo sándwich. La detección se basa en un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLIA), usando una de rutenio (II) etiqueta complejo. El ensayo precomercial se correlaciona estrechamente con un método IRMA establecido con anterioridad [10] (r = 0.98, pasando de regresión /Bablok: Cuesta 1.049, interceptar -136 ng /L). El ensayo tiene un coeficiente de inter-ensayo de variación de 2,3% a 1100 ng /L y 1,8% a 17.200 ng /ml, un intra-ensayo coeficiente de variación de 0,8% a 1100 ng /L y 0,9% a 18.600 ng /mL y un límite de detección de 10 ng /L.
cardiovasculares y la mortalidad y morbilidad del cáncer
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) fue definida por los siguientes criterios: infarto de miocardio previo o angina de pecho, ondas Q o QS o bloqueo de rama izquierda (códigos de Minnesota 1,1 a 1,3 y 7,1, respectivamente) en el electrocardiograma basal; tratamiento actual con nitroglicerina o glucósidos cardiacos, o antecedentes de cualquier enfermedad cardiovascular, como se señala en los registros nacionales. La información completa sobre la mortalidad y la morbilidad de todos los pacientes se obtuvieron de la Causa sueca de muerte e ingresos registros. Los eventos se clasificaron como la mortalidad por ECV (ICD-10 códigos I00-I99), la enfermedad cardíaca coronaria (CHD) la mortalidad o morbilidad (ICD-10 códigos I20-I25), mortalidad por accidente cerebrovascular o la morbilidad (ICD-10 códigos I60-I69). enfermedad del cáncer se define como cualquier diagnóstico de malignidad en los mismos registros (ICD-10 códigos C00-D48). En relación con el cáncer, sólo se registró el primer caso no fatal; en consecuencia, la morbilidad por cáncer después de la visita basal sólo pudo ser evaluada en los participantes sin ningún diagnóstico de cáncer anterior al inicio del estudio. Todos los puntos finales clínicos fueron clasificados como enfermedad previa o incidente en la visita inicial o como algo que ocurre durante el seguimiento.
Estadísticas
El estudio tuvo como objetivo investigar las relaciones entre GDF-15 y anterior ( de la sección transversal) y posterior (longitudinal) manifestaciones de la enfermedad cardiovascular y el cáncer, y la mortalidad, tanto en la población total (n = 940), y en los subgrupos sin ECV (n = 561) y sin enfermedad de cáncer (n = 882) a base. Los objetivos de los análisis transversales fueron investigar las relaciones entre GDF-15 y los factores de riesgo establecidos para la aparición anterior de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer hasta la edad 71. Los objetivos de los análisis longitudinales fueron investigar si GDF-15 proporciona un valor incremental más allá de los factores de riesgo establecidos y /u otros biomarcadores en la predicción de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer durante el seguimiento a largo plazo de seguimiento.
Las variables continuas se describen los medios y las desviaciones estándar. Para las variables continuas estadística de prueba del Shapiro-Wilk W se calculó en la región W ≥0.95 con una respectiva escala original o logarítmica llevó al uso de un método paramétrico, mientras que se utilizó por lo demás un método no paramétrico. Todas las pruebas estadísticas y los intervalos de confianza fueron de dos caras (en su caso), y la región p & lt; 0,05 se utilizó para declarar un resultado estadísticamente significativo, sin ajustes por la multiplicidad. Las asociaciones univariante entre los factores de riesgo continuas (incluidos otros biomarcadores) y GDF-15 se evaluaron con la correlación de Pearson paramétrico, si ambas variables se distribuyen normalmente, posiblemente después de la transformación logarítmica, y por otra parte con los no paramétricos correlaciones de Spearman. Las asociaciones univariantes entre las comorbilidades y GDF-15, y las asociaciones de ajustar los factores de riesgo cardiovascular, se evaluaron con modelos de regresión logística. Los resultados de los modelos de regresión logística se presentaron como odds ratios con intervalos de confianza del 95%, de un aumento de una desviación estándar (DE) de los valores de GDF-15, y p log.
La linealidad de la relación entre la continua predictores y los eventos de resultado longitudinales se examinaron visualmente en parcelas GAM y, en caso de una distribución no normal o relación no lineal, se utilizó una transformación logarítmica. De riesgos proporcionales de los supuestos de los modelos de regresión de Cox se confirmaron con la prueba de Schoenfeld. Los análisis longitudinales se investigaron con modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox y se presentan, para cada predictor continuo, como cocientes de riesgos con intervalos de confianza del 95%, de un aumento de una desviación estándar del predictor, y los valores de p. habilidades discriminativas de los modelos se estimaron como las estadísticas de C para los modelos de regresión de Cox acuerdo con Pencina [31]. El aumento de la capacidad de discriminación de un modelo de regresión
vs.
Otro modelo fue estimado basado en la diferencia entre los dos modelos de la probabilidad estimada individuo de modelos de regresión logística utilizando como medida la mejora discriminación integrado (IDI) y la red continua índice de reclasificación (NRI) de acuerdo con Pencina [32,33]. Los modelos de regresión de Cox utilizados incluyen como predictores cada una de las siguientes variables solos o en varias combinaciones diferentes: factores establecidos de riesgo (edad, tabaquismo, índice de masa corporal, colesterol total, colesterol HDL, el tratamiento hipolipemiante, la presión arterial sistólica, el tratamiento antihipertensivo, Tipo 2 diabetes, el cáncer antes o a los 71 años), la troponina T, GDF-15, NT-proBNP, CRP, y cistatina C. curvas de Kaplan-Meier (mostrando uno menos la probabilidad de evento) también se presentaron estratificado en terciles del biomarcador.
Resultados
características clínicas y biomarcadores en la línea base
las características clínicas, enfermedades concomitantes, los niveles medios de los factores de riesgo convencionales, GDF-15 y otros biomarcadores ensayados en material total de 940 hombres en la investigación de línea de base, se presentan en la Tabla 1. Como era de esperar hubo ligeramente más bajos niveles promedio de todos los factores de riesgo y biomarcadores en los 561 hombres sin manifestación anterior de la enfermedad cardiovascular. Las características basales de los 882 hombres sin cáncer previo fueron similares a la población total.
Variable
Total muestra (n = 940)
Hombres sin ECV (n = 561)
hombres sin cáncer (n = 882)
Age71.0 (0,7) 71,0 (0,6) 71,0 (0,7) fumar en la actualidad n (%) 194 (21) 117 (21) 186 (21) BMI26.2 (3,4) 25,9 (3,1) 26,2 ( 3.4) La obesidad (BMI & gt; = 30 kg /m
2) 111 (12) 50 (9) 102 (12) de la cintura circunferencia (cm) 94,4 (9,5) 93,7 (9,2) 94,4 (9,5) El colesterol total (mmol /l)5.78 (0,99) 5,76 (0,98) 5,78 (0,99) de colesterol LDL (mmol /l) 3,86 (0,88) 3,84 (0,87) 3,87 (0,88) de colesterol HDL (mmol /l) 1,29 (0,35) 1,32 (0,36) 1,29 (0,35) S-triglicéridos (mmol /l) 1,41 (0,74) 1,34 (0,73) 1,40 (0,75) de reducción de lípidos tratamiento n (%) 87 (9) 38 (7) 85 (10) PAS (mmHg) 146,6 (19,1 ) 147,0 (18,8) 146,8 (19,1) PAD (mmHg) 83,5 (9,6) 83,9 (9,5) 83,7 (9,6) de tratamiento antihipertensivo n (%) 323 (34) 130 (23) 297 (34) Hipertensión n (%) 696 ( 74) 397 (71) 652 (74) El ayuno glucose5.76 (1,45) 5,67 (1,32) 5,76 (1,45) 120 min glucose8.37 (4,15) 8,07 (3,90) 8,35 (4,13) diabetes tipo 2 n (%) 101 ( 11) 47 (8) 94 (11) La troponina T (ng /l) 10,3 (7,6) 9,1 (6,1) 10,2 (7,7) de GDF-15 (ng /l) 1677 (809) 1582 (681) 1677 (815) proBNP (ng /l) 212,7 (405,7) 129,1 (207,7) 210,5 (404,6) CRP (mg /l) 3,4 (4,8) 3,2 (4,4) 3,3 (4,6) cistatina C (mg /l) 1,07 (0,22) 1,04 (0,19) 1,06 (0,22) Las enfermedades cardiovasculares (ECV) n (%) 379 (40) 0 (0) 349 (40) La enfermedad cardíaca coronaria (CHD) n (%) 115 (12) 1 (0) 109 (12) Carrera n ( %) 30 (3) 0 (0) 29 (3) CVD, CHD o accidente cerebrovascular n (%) 380 (40) 1 (0) 350 (40) cáncer de n (%) 58 (6) 28 (5) 0 ( 0) El cáncer de próstata n (%) 24 (3) 13 (2) 0 (0) Tabla 1. características basales; mediciones y enfermedades concurrentes en toda la muestra, sujetos sin enfermedad cardiovascular y el cáncer de sujetos sin enfermedad hasta la edad de 71 (los valores son la media (SD) a menos que se indique lo contrario).
CSV Descargar CSV
GDF-15 y sus relaciones con los biomarcadores y comorbilidades al inicio del estudio
En la población total, la mediana de nivel de GDF-15 fue 1494 ng /L (25
º y 75
º percentiles, 1216-1882 ng /L). Las asociaciones entre las características basales y terciles de niveles de GDF-15 se muestran en la Tabla 2, y significaciones de las correlaciones ajustadas en la Tabla 3 y la Tabla 4. No hubo asociaciones significativas independientes entre GDF-15 niveles y el tabaquismo, la diabetes mellitus, y biomarcadores indicando la disfunción renal (cistatina C), disfunción cardíaca (NT-proBNP, troponina T) y también la actividad inflamatoria (CRP). También hubo relaciones significativas entre independientes GDF-15 y la enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular previo morbilidad cardiovascular o coronaria, pero no con cáncer previo
variable
GDF-15 tercil 1:. & Lt; 1,307 ng /l (n = 314 )
GDF-15 tercil 2: 1307-1720 ng /l (n = 313)
GDF-15 tercil 3: & gt; 1.720 ng /L = (n 313)
Age70.9 (0,6) 71,0 (0,7) 71,0 (0,6) fumar en la actualidad n (%) 31 (10) 68 (22) 95 (30) BMI26.1 (3,1) 26,2 (3,6) 26,2 (3,5) obesidad (IMC & gt; = 30 kg /m
2) 28 (9) 40 (13) 43 (14) de la cintura circunferencia (cm) 94,2 (8,9) 94,3 (9,7) 94,8 (10,1) El colesterol total (mmol /l) 5,86 (0,95) 5,75 (1,02) 5,71 (0,99) LDL colesterol (mmol /l) 3,94 (0,84) 3,83 (0,93) 3,81 (0,88) de colesterol HDL (mmol /l) 1,30 (0,33) 1,32 (0,38) 1,24 (0,34) S-triglicéridos (mmol /l) 1,40 (0,76) 1,35 (0,66) 1,48 (0,80) de reducción de lípidos tratamiento n (%) 27 (9) 30 (10) 30 (10) PAS (mmHg) 144,9 (17,8) 147,2 (19,4) 147,6 (20,0) PAD (mmHg ) 82,7 (9,2) 83,8 (10,0) 84,1 (9,6) de tratamiento antihipertensivo n (%) 76 (24) 115 (37) 132 (42) Hipertensión n (%) 213 (68) 241 (77) 242 (77) glucose5 ayuno 0,69 (1,31) 5,61 (1,10) 5,99 (1,82) 120 min glucose8.00 (3,80) 7,98 (3,28) 9,15 (5,08) diabetes tipo 2 n (%) 28 (9) 16 (5) 57 (18) troponina T (ng /l) 8,7 (5,1) 9,1 (5,4) 12,9 (10,4) GDF-15 (ng /l) 1102 (140) 1500 (116) 2431 (1002) proBNP (ng /l) 128,5 (181,8) 189,9 (285,3 ) 319,9 (600,9) CRP (mg /l) 2,6 (2,8) 3,4 (5,7) 4,1 (5,3) cistatina C (mg /l) 0,97 (0,15) 1,06 (0,17) 1,16 (0,27) La enfermedad cardiovascular (CVD) n (% ) 104 (33) 127 (41) 148 (47) La enfermedad cardíaca coronaria (CHD) n (%) 29 (9) 37 (12) 49 (16) Carrera n (%) 3 (1) 10 (3) 17 ( 5) CVD, CHD o accidente cerebrovascular n (%) 104 (33) 127 (41) 149 (48) cáncer de n (%) 20 (6) 17 (5) 21 (7) El cáncer de próstata n (%) 6 (2) 5 (2) 13 (4) Tabla 2. características basales; mediciones y enfermedades concurrentes por terciles de GDF-15 en toda la muestra hasta los 71 años (los valores son la media (SD) a menos que se indique lo contrario).
CSV Descargar Los factores de riesgo CSV o comorbilidades
sin ajustar, o
95
% CI valor de p
ajustado
1 O
95% IC
valor de p
obesidad 1.221.02,1.470.0331.080.88,1.310.48Current fumar 1.551. 33,1.80 & lt; 0.0011.601.37,1.88 & lt; 0.001Type 2 diabetes1.571.30,1.88 & lt; 0.0011.531.26,1.86 & lt; 0.001CVD 1.381.20,1.58 & lt; 0.0011.331.15,1.53 & lt; 0.001CHD 1.401.17 , 1,58 & lt; 0.0011.341.11,1.610.002Stroke1.621.22,2.16 & lt; & lt 0.0011.761.30,2.38; 0.001CVD, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular 1.381.21,1.58 & lt; & lt 0.0011.341.16,1.54; 0.001Cancer 1.000.77, cáncer 1.310.991.000.76,1.321.00Prostate 1.320.93,1.880.121.300.91,1.870.15Table 3. Asociación transversal entre GDF-15 niveles y ocurrencia anterior o actual de la obesidad, el tabaquismo, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares (ECV), enfermedad cardíaca coronaria (CHD), accidente cerebrovascular, cáncer o cáncer de próstata en toda la muestra (n = 940), con odds ratios ajustados y ajustados (OR) con valores de CI y P del 95% para un incremento de 1 SD de iniciar una sesión de GDF -15 de estos factores de riesgo dicotómicos y las comorbilidades.
1 ajustado por la hipertensión, la diabetes tipo 2, y (en su caso) tabaquismo, colesterol LDL y HDL. Descargar CSV CSV medidas variables al inicio del estudio
Sin ajustar Ajustado
1