Extracto
Antecedentes
El glutatión S-transferasa M3 (GSTM3) es un miembro importante de las GST que juega un papel crítico en el desarrollo de cáncer de cabeza y cuello (CCC). Varios estudios han investigado entre el polimorfismo GSTM3 A /B y el riesgo de HNC, sin embargo, los resultados siguen siendo controvertidos. El objetivo de este meta-análisis es evaluar la asociación entre el polimorfismo GSTM3 A /B y el riesgo de HNC.
Métodos
Todos los estudios de casos y controles elegibles publicados hasta julio de 2013, fueron identificados mediante la búsqueda en PubMed y web of Science. El riesgo HNC asociado con el polimorfismo GSTM3 A /B se calculó para cada estudio por razones de posibilidades (OR) junto con su intervalo de confianza del 95% (IC), respectivamente.
Resultados
Catorce estudios se incluyeron diez de publicaciones con 2110 pacientes y 2259 controles. En general, el GSTM3 Un polimorfismo /B se asoció con una disminución del riesgo de HNC utilizando el modelo dominante, modelo de comparación homocigotos y heterocigotos modelo de comparación (OR = 0,82, IC del 95%: 0,71 a 0,94; IC O = 0,67, 95%: 0,49 CI y OR = 0,84, 95%; -0.94: 0,73-0,97, respectivamente); Además, en la estratificación del análisis por grupo étnico, se observaron resultados similares en poblaciones caucásicas. La estratificación por sitio del tumor indica que el polimorfismo GSTM3 se asoció con un menor riesgo de cáncer de laringe bajo modelo recesivo homocigoto y comparación (OR = 0,52, IC del 95%: 0,30 a 0,89; y OR = 0,50, IC del 95%: 0,29 a 0,87, respectivamente); Al estratificar fuente de control, se observó una disminución del riesgo de cáncer en la población basado en el hospital bajo todos los modelos genéticos (OR = 0,67 IC del 95%: 0,56 a 0,81 para el modelo dominante; OR = 0,66 IC del 95%: 0,46 hasta 0,95 para el modelo recesivo; OR = 0,55, IC del 95%: 0,37 hasta 0,83 para el modelo de comparación homocigotos, y OR = 0,70, IC del 95%: 0,58 a 0,84 para el modelo de comparación heterocigoto)
Conclusiones
Este meta-análisis sugiere que la GSTM3 un polimorfismo /B puede ser un factor protector importante para HNC, especialmente del cáncer de laringe y poblaciones caucásicas
Visto:. Xu y, Wang J, W Dong (2014) GSTM3 a /B polimorfismo y el riesgo de cáncer de cabeza y cuello: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (1): e83851. doi: 10.1371 /journal.pone.0083851
Editor: Hiromu Suzuki, de la Universidad Médica de Sapporo, Japón
Recibido: 23 de julio de 2013; Aceptado: 17 Noviembre 2013; Publicado: 8 Enero 2014
Derechos de Autor © 2014 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El cáncer de cabeza y cuello (CCC), incluyendo los cánceres de la cavidad oral, la faringe y la laringe, es el sexto cáncer más común en todo el mundo [1]. HNC se ha asociado con un alto consumo de tabaco y el consumo de alcohol [2]. Hay también evidencia de que el virus del papiloma humano (VPH) es responsable de HNC [3]. Sin embargo, no todos los individuos que fuman o beben el desarrollo de este grupo de enfermedades fatales en su período de vida normal, lo que sugiere que el individuo genética también puede estar implicado en la etiología de la enfermedad.
glutatión S-transferasa (GST, Enzyme Comisión 2.5.1.18) son una gran familia de isoenzimas de la fase II que catalizan la desintoxicación de compuestos electrofílicos reactivos, incluyendo muchos carcinógenos ambientales (por ejemplo, benzo [a] pireno y otros hidrocarburos aromáticos policíclicos) [4].
Los genes GST son altamente polimórficos y frecuentemente inducible. Entre los numerosos genes GST (que comprenden los tipos M1 a M5), el gen GSTM3 está localizado en el cromosoma 1q13.3 y tiene 2 alelos identificados hasta el momento: GSTM3 A y B GSTM3, de los cuales el último tiene una deleción de 3 pb en el intrón 6, conocido como un motivo de reconocimiento para el factor de transcripción YY1 [5]. GSTM3 B alelo, que tiene un mayor potencial de transcripción, aumenta la actividad de desintoxicación de proteína codificada-GSTM3 [6] - [7]. . Este alelo también se ha relacionado con una disminución del riesgo de carcinoma de laringe [8]
Hasta la fecha, GSTM3 Un polimorfismo del gen /B se ha examinado ampliamente en asociación con el riesgo de HNC [9] - [22]. Sin embargo, los resultados no han sido concluyentes o inconsistentes. Por lo tanto, llevamos a cabo un primer meta-análisis para evaluar la asociación entre el polimorfismo GSTM3 A /B y la susceptibilidad HNC.
Métodos
Estrategia de búsqueda
Una investigación de la literatura se llevó a cabo utilizando PubMed y web of Science hasta julio de 2013, sin restricciones de idioma. Se identificaron los estudios pertinentes utilizando los términos: [ 'glutatión S-transferasa M3 o GSTM3'] y [ 'genéticos polimorfismo o polimorfismos o variantes o SNP'] y [ 'cáncer de cabeza y cuello o HNC o cáncer o faríngea cáncer oral o de cáncer de laringe o el cáncer de hipofaringe o cáncer de orofaringe o cáncer nasofaríngeo ']. La búsqueda se restringe a los seres humanos. Estudios adicionales se identificaron mediante una búsqueda manual de las referencias de los artículos originales o de revisión sobre este tema. Si más de un grupo heterogéneo geográfica o étnica se informó en un informe, cada uno por separado se extrajo
Los criterios de inclusión y criterios de exclusión
Los estudios se incluyeron si cumplían los siguientes criterios: (1). los estudios que evaluaron la asociación entre el polimorfismo /B GSTM3 a y CCC, (2) en un diseño de estudio de casos y controles, y (3) tenían genotipo frecuencia detallado de casos y controles o podrían calcularse a partir del texto del artículo. Mientras que los principales criterios de exclusión fueron: (1) sólo caso de estudio, informes de casos y artículos de revisión, (2) estudios sin los datos en bruto del genotipo GSTM3 A /B, y (3) los estudios que compararon las variantes GSTM3 A /B en las lesiones precancerosas y otros tipos de cáncer.
la extracción de datos y la evaluación de la calidad
Dos investigadores extrajeron los datos de forma independiente y llegaron a un consenso sobre todos los elementos. Si se generan diferentes resultados, se encargarán de comprobar los datos de nuevo y tener una discusión para llegar a un acuerdo. Si no podían llegar a un acuerdo, un experto fue invitado a la discusión. Los datos extraídos de los artículos seleccionados incluyen el nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, etnia, lugar del tumor, los métodos de genotipado, fuente de control, número de casos y controles. sitios de tumor se clasificaron como oral, faringe, laringe, y HNC mixta.
Se realizó un análisis estadístico
metanálisis con la Colaboración Cochrane RevMan 5.1 y STATA paquete de la versión 12.0. El riesgo de HNC asociada con el polimorfismo GSTM3 A /B se calculó para cada estudio de odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%). Se calcularon los cuatro quirófanos diferentes: el modelo dominante, el modelo recesivo, la comparación de heterocigotos (AB
vs (AB + BB
vs
AA.) (BB
vs
AB + AA.) .
AA), y la comparación homocigoto (BB
vs.
AA). Se realizó un χ
test estadístico Q basado en 2-test para evaluar la heterogeneidad entre los estudios [23]. También cuantificado el efecto de la heterogeneidad por
I
2 test. Cuando una prueba Q significativa (
P Hotel & lt; 0,05) o
I
2 & gt; 50% indicó heterogeneidad entre los estudios, se utilizó el modelo de efectos aleatorios [24], o bien el se utilizó un modelo de efectos fijos [25]. Antes de la estimación del efecto de GSTM3 Un polimorfismo /B en HNC, hemos probado si las frecuencias genotípicas de los controles fueron en HWE usando χ
2 test. Se realizaron análisis de la estratificación en el origen étnico, el sitio del tumor y la fuente de control. El análisis de sensibilidad se realizó para evaluar la estabilidad de los resultados. Por último, el potencial de sesgo de publicación se investigó el uso de parcela Begg 'embudo y pruebas de regresión de Egger [26] - [27].
P Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa
Resultados
Características del estudio
La estrategia de búsqueda recuperó 51 estudios potencialmente relevantes.. De acuerdo con los criterios de inclusión, 14 estudios [9] - [22] con el texto completo se incluyeron en este metanálisis y se excluyeron 37 estudios. El diagrama de flujo de selección de los estudios en resumen en la Figura 1. Como se muestra en la Tabla 1, debido a que los estudios [11], [13], [14] incluyen dos tipos de tumores, respectivamente, y el estudio de Park et al [16] incluyeron dos poblaciones , los tratamos por separado en este meta-análisis. Por otra parte, hemos eliminado 4 estudios porque sus distribuciones genotípicas entre los controles se desvió de HWE [19] - [22]. Por lo tanto, hubo 14 estudios de casos y controles de 10 publicaciones con 2110 casos de cáncer y 2259 controles relativos GSTM3 Un polimorfismo /B. De los 14 estudios elegibles, se abordaron dos etnias: 13 estudios en poblaciones caucásicas y un estudio [16] en la afroamericana. Se abordaron cuatro sitios tumorales: 6 estudios se centraron en el cáncer de laringe [9], [10], [12], [13], [14], [18], tres estudios sobre el cáncer oral [11], [16], 2 estudios sobre cáncer de faringe [11], [13], y 3 estudios sobre HNC mixta [14],,
síntesis de los datos [15] [17]. cuantitativo
Como se muestra en la Tabla 2, en general, el GSTM3 un polimorfismo /B se asoció con una disminución del riesgo de HNC en tres modelos genéticos (OR = 0,82; IC del 95%: 0,71 a 0,94 para el modelo dominante; OR = 0,67, 95% IC: 0,49-0,94 para el modelo de comparación homocigoto; OR = 0,84, IC del 95%: 0,73 a 0,97 para el modelo de comparación heterocigoto) (Figura 2), pero ninguna asociación significativa se observó en el marco del modelo recesivo (OR IC = 0,74, 95% : 0,54 a 1,00)
(Un modelo dominante; B BB
vs
AA; AB C
vs
AA)
...
en el análisis estratificado por grupo étnico, se encontró que este polimorfismo desempeñó diferentes funciones en caucásicos y afroamericanos. En la población caucásica, la GSTM3 Un polimorfismo /B tenía efectos protectores significativos sobre el riesgo de HNC en tres modelos genéticos (OR = 0,83; IC del 95%: ,72-,95 para el modelo dominante; OR = 0,69, IC del 95%: 0,49 -0.99 para el modelo de comparación homocigoto; IC OR = 0,85, 95%: 0,73 a 0,98 para el modelo de comparación heterocigoto), pero ninguna asociación significativa se observó en el marco del modelo recesivo (OR = 0,73, IC del 95%: 0,51 a 1,03); mientras que sólo un estudio se centró en afroamericanos, encontró que el /B polimorfismo GSTM3A juegan un papel importante en el riesgo de cáncer oral (Tabla 2).
En el análisis estratificado basado en la localización tumoral, se encontraron asociaciones significativas en el modelo de comparación y recesivo homocigoto para el cáncer de laringe (OR = 0,52, IC del 95%: 0,30-0,89; OR = 0,50, IC del 95%: 0,29 hasta 0,87, respectivamente); Sin embargo, no se encontró una asociación significativa, ya sea para el cáncer oral o faríngea o HNC mixto (Tabla 2, Figura 3)
(Un modelo recesivo;. B BB
vs
AA)..
la estratificación basada en la fuente de los controles mostraron asociaciones significativas entre el GSTM3 Un polimorfismo /B y el riesgo de HNC en el subgrupo de base hospitalaria (OR = 0,67, IC del 95%: 0,56 a 0,81 para el modelo dominante ; OR = 0,66, IC del 95%: 0,46-0,95 para el modelo recesivo; OR = 0,55, IC del 95%: 0,37-0,83 para el modelo de comparación homocigotos, y OR = 0,70; IC del 95%: 0,58-0,84 para la comparación de heterocigotos modelo). Sin embargo, ninguna asociación significativa se encontró en el subgrupo basado en la población (OR CI = 1,06, 95%: 0,86 a 1,31 para el modelo dominante; O CI = 0,96, 95%: 0,55 a 1,69 para el modelo recesivo; OR = 0,98, IC del 95%: 0,56 a 1,73 para el modelo de comparación homocigoto; OR = 1,07, IC del 95%: 0,86 a 1,34 para el modelo de comparación heterocigoto) (Tabla 2)
la heterogeneidad y análisis de sensibilidad
no hubo entre los estudios heterogeneidad entre los estudios generales del polimorfismo GSTM3 a /B en los cuatro modelos genéticos (I
2 = 42%, p
heterogeneidad = 0,05 para el modelo dominante; I
2 = 0%, P
heterogeneidad = 0,66 para el modelo recesivo; I
2 = 0%, P
heterogeneidad = 0,54 para el modelo de comparación homocigoto; I
2 = 35%, P
heterogeneidad = 0,09 para el modelo de comparación heterocigoto). Por lo tanto, se utilizó el modelo de efectos fijos que generó más amplios elementos de configuración. Sin embargo, vale la pena señalar que hubo una heterogeneidad moderada entre los estudios generales en virtud de modelo dominante, por lo que se realizó un análisis estratificado por grupo étnico, tumor cita y la fuente de los controles para encontrar las posibles fuentes de heterogeneidad y encontramos que la heterogeneidad todavía existe en la población caucásica (I
2 = 45%, p
heterogeneidad = 0,04), el cáncer de laringe (I
2 = 58%, p
heterogeneidad = 0,04) y HNC mixta (I
2 = 72 %, P
heterogeneidad = 0,03), sin embargo, la heterogeneidad reduce significativamente o se elimina entre oral (I
2 = 0%, P
heterogeneidad = 0,56), cáncer faríngeo (I
2 = 33% , P
heterogeneidad = 0,22), la población basada en la población (I
2 = 29%, p
heterogeneidad = 0,21) y en los hospitales poblaciones (I
2 = 0%, P
heterogeneidad = 0,71). Entonces, el análisis de sensibilidad, después de quitar un estudio a la vez, se realizó para evaluar la estabilidad de los resultados. Se encontró que la relación extraña combinado estimado cambió muy poco, lo que indica que los resultados fueron estadísticamente robusto.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el potencial sesgo de publicación en el literatura disponible. La forma de embudo parcelas no reveló ninguna evidencia de asimetría del gráfico en embudo (Figura 4). prueba de Egger también mostró que no hubo significación estadística para la evaluación del sesgo de publicación (modelo dominante:
P = 0,574
, modelo recesivo:
P = 0,748
, AB
vs
AA:
P = 0,718
, BB
vs
AA:.
P = 0,816
) guía empresas
Discusión
Para nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis que evaluó exhaustivamente las asociaciones entre GSTM3 Un polimorfismo /B y el riesgo HNC. En este estudio, hemos encontrado asociaciones significativas en la comparación global utilizando el modelo dominante, modelo de comparación homocigotos y heterocigotos modelo de comparación. Los individuos con el genotipo AB /BB podrían tener un menor riesgo de HNC. Por otra parte, en los análisis estratificados por varios factores, entre ellos la etnia, lugar del tumor, y la fuente de los controles, se observaron asociaciones significativas en la población caucásica, cáncer de laringe y de la población basado en el hospital.
GSTM3, un miembro importante de la familia GST, desempeña un papel en el metabolismo de agentes nocivos, como poliaromático benzo hidrocarburos (a) pireno. El polimorfismo GSTM3 podría, por lo tanto, conferir diferentes eficiencias en el metabolismo de carcinógenos y se ha demostrado que modulan riesgo varios tipos de cáncer. Curiosamente, se desempeña diferentes funciones en diferentes tipos de cáncer. Jain et al [28] informó de los pacientes que eran portadores heterocigóticos de GSTM3 genotipo AB tenían un mayor riesgo de desarrollar cáncer de esófago. Loktionov et al [29] encontró que la presencia variante GSTM3 B especialmente en combinación con el genotipo GSTM1 nulo es un factor de riesgo de carcinogénesis colorrectal, y Holley et al [30] sugiere el genotipo GSTM3 AA se asocia con un mejor pronóstico sobre todo en aquellos con GSTM1 nulo. Si bien, algunos estudios encontraron que ninguna asociación significativa entre el polimorfismo y GSTM3 de pulmón [31], la vesícula biliar [32] y el tumor cerebral en adultos se observó [33] riesgo. Para el cáncer de cabeza y cuello, en un estudio reciente, se sugirió un aumento en el riesgo de cáncer de laringe asociado con GSTM3 AA genotipo [14], de manera similar, Chatzimichalis et al [9] encontró que la presencia del alelo GSTM3 B parece estar asociado con un menor riesgo de laríngea SCC en una población griega. Majumder et al [20] informaron el genotipo AA GSTM3 podría aumentar el riesgo de leucoplasia oral y el cáncer entre los fumadores; por el contrario, Jourenkova-Mironova et al [11] encontró el genotipo AA GSTM3 no se asoció con el riesgo de cáncer de orofaringe, y Buch et al [19] informaron de que no se observó ninguna asociación entre los alelos GSTM3 y el riesgo de cáncer oral. Estos resultados contradictorios pueden atribuirse a diferencias en los antecedentes genéticos, factores ambientales y otros factores, como el tamaño de muestra pequeño o inadecuado ajuste por factores de confusión.
En este meta-análisis, se encontró que los individuos con AB + genotipo BB tenían un riesgo menor de desarrollar HNC bajo el modelo dominante, además de en los análisis estratificados según su origen étnico, lugar del tumor, y la fuente de control, se encontró que los portadores de alelo B tenían un menor riesgo de HNC que un portadores del alelo en la raza caucásica, de laringe el cáncer y la población basado en el hospital. Los resultados pueden explicarse que los portadores del alelo B podría aumentar la transcripción del gen GSTM3 y la expresión de proteína relacionada con el GSTM3, a continuación, aumentar la actividad de desintoxicación. Además, las rutas del metabolismo carcinógeno son complejos, mediada por las actividades de múltiples genes (por ejemplo, GSTM1, y CYP1A1) [34], [35]. GSTM3 se sabe que tienen especificidades de sustrato superpuestas con GSTM1 y GSTP1. Y los efectos GSTM1 /GSTP1 pueden ser modulados por el genotipo GSTM3 [36]. Los individuos que portan los genotipos variantes en estos loci podrían tener mayores niveles de aductos de ADN en los tejidos expuestos [37]. En consecuencia, existe la posibilidad de que los fumadores que llevan la GSTM1 o GSTP1 o GSTM3 genotipo de riesgo serán susceptibles de cáncer si los aductos de ADN permanecen sin reparar. Sin embargo, el papel específico que tiene que ser probado en estudios futuros.
Sería difícil interpretar los resultados, si la heterogeneidad significativa estuvieron presentes, en este meta-análisis, no se encontró ninguna heterogeneidad obvia y publicar a través de sesgo estudios. Si bien, vale la pena señalar que hubo una heterogeneidad moderada entre los estudios generales en virtud de modelo dominante, el análisis de manera estratificada por etnia, tumor cita y se realizó la fuente de los controles y encontramos que la heterogeneidad moderada todavía existe en la población caucásica, cáncer de laringe y se mezcla HNC Sin embargo, la heterogeneidad reduce o elimina entre cáncer de faringe, la población oral, basado en la población y las poblaciones de base hospitalaria significativamente. Los resultados anteriores sugieren que la selección y control de diferentes tipos de tumores pueden contribuir a la heterogeneidad moderada observada en el meta-análisis. A continuación, se llevaron a cabo análisis de sensibilidad mediante la exclusión de un estudio, sucesivamente, el estimado OR agrupado cambiado muy poco, el fortalecimiento de los resultados de este meta-análisis.
A pesar de que se hizo un esfuerzo considerable para detectar la posible asociación entre la GSTM3 A /B polimorfismo y el riesgo de HNC, algunas limitaciones de este meta-análisis también deben ser tratados. En primer lugar, debido a los limitados datos detallados presentados en los estudios publicados, el efecto potencial de los factores de riesgo importantes a HNC no fue examinado, como el tabaquismo, el consumo de alcohol y el estado del VPH. En segundo lugar, todos los estudios se centran en poblaciones caucásicas, lo que puede generar sesgo selectivo. En tercer lugar, nuestros resultados se basaron en estimaciones no ajustadas, sin ajustar por edad, sexo, antecedentes familiares y otros factores de riesgo, mientras que carecen de la información para el análisis de la fecha puede causar sesgo de confusión grave. En cuarto lugar, GSTM3 puede influir en la susceptibilidad a la HNC independiente o con otros genes, tales como GSTM1 y GSTP1. Sin embargo, debido a la falta de datos individuales en la presente revisión, no se realizaron análisis más detallados, como los análisis de los efectos conjuntos con otros factores de riesgo o gen-gen o genes-medio ambiente.
En resumen, este meta-análisis indica que el GSTM3 un polimorfismo /B puede ser un factor protector importante para HNC, especialmente del cáncer de laringe y poblaciones caucásicas. Otros estudios con métodos estandarizados imparciales de genotipado, los pacientes con cáncer homogéneos, controles y de concordancia y grupos multiétnicos se justificaría.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. Lista de verificación
PRISMA para este estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083851.s001 gratis (DOC)
Lista de verificación S2.
Lista de verificación de los alces por este estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0083851.s002 gratis (DOC)