Extracto
Antecedentes
La variación genética en la glutatión S-transferasa (GST) pueden contribuir al riesgo de cáncer de pulmón. Muchos estudios han investigado la correlación entre la glutatión S-transferasa T1 (GSTT1) genotipo nulo y el riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática, pero dado resultados concluyentes.
Metodología /Principales conclusiones
Se realizó un meta -análisis de 23 estudios que incluyeron 4065 casos y 5390 controles. Se evaluó la fuerza de la asociación de GSTT1, con el riesgo de cáncer de pulmón y se realizó un análisis de subgrupos según la procedencia de los controles, el tabaquismo, tipos histológicos y tamaño de la muestra. Se observó una correlación estadísticamente significativa entre el genotipo GSTT1 nulo y cáncer de pulmón en la población asiática (OR = 1,28, IC del 95% = 1,10, 1,49; p
heterogeneidad & lt; 0,001 y
2 = 62,0%). El análisis de subgrupos reveló que había un aumento estadísticamente el riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores nunca que portaban el genotipo GSTT1 nulo (OR = 1,94, IC del 95% = 1,27, 2,96; P heterogeneidad = 0,02 y I
2 = 58,1%) . También se indicó que el genotipo GSTT1 nulo podría aumentar el riesgo de cáncer de pulmón entre los estudios basados en la población (OR = 1,25 IC 95% = 1,04, 1,50; p
heterogeneidad = 0,003 y
2 = 56,8%). La asociación positiva también se encontró en los estudios de tamaño de la muestra (≤ 500 participantes) (OR = 1,34, IC del 95% = 1,10, 1,62; p
heterogeneidad & lt; 0,001 y I
2 = 65,4%): perfil.
Conclusiones
Estos resultados del metanálisis sugiere que el genotipo GSTT1 nulo se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática
Visto:. Yang X, Qiu MT, Hu JW , Wang Xx, Jiang F, Yin R, et al. (2013) GSTT1 nulo genotipo contribuye al cáncer de pulmón riesgo en poblaciones asiáticas: Un meta-análisis de 23 estudios. PLoS ONE 8 (4): e62181. doi: 10.1371 /journal.pone.0062181
Editor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 8 de Enero, 2013; Aceptado: March 18, 2013; Publicado: 24 Abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81201830) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Jiangsu (BK2010589, BK2011857), China. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la neoplasia maligna más común en todo el mundo. Es la principal causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres en los Estados Unidos [1]. En los últimos años, la incidencia de cáncer de pulmón en Asia aumentó rápidamente. Se ha convertido en una de las mayores amenazas para la salud humana. El tabaquismo, antecedentes familiares y las mutaciones de genes susceptibles son los principales factores de riesgo de cáncer de pulmón. Recientemente, varios polimorfismos de genes que contribuyen al riesgo de cáncer de pulmón se han descubierto, como la familia de genes de reparación del ADN (XRCC1, hOGG1, XPD, XPA, XRCC3) [2], [3], [4], [5], [6] , el citocromo P450 (CYP450) [7], glutatión S-transferasa (GST familia) [8], y microARN (miARN) [9], [10], [11].
GST contiene una variedad de isoenzimas de función, que están implicados en la detoxificación metabólica de compuestos electrofílicos reactivos [12]. El S-transferasa (GST) de la familia glutatión contiene seis miembros en humanos: GSTA (α), GSTM (μ), SGPC (π), GSTS (σ), y GSTT (θ) [13], [14]. El glutatión S-transferasa T1 (GSTT1) pertenece a GSTT (θ), que ha sido identificado en el hígado humano. Se encuentra en 22q11.23, y codifica una proteína que consiste en 240 aminoácidos. La longitud del gen GSTT1 es 8092bp con 5 exones y 4 intrones [15]. El genotipo GSTT1 alelo de deleción homocigótica es GSTT1 nulo. En población asiática, la frecuencia del genotipo GSTT1 nulo se mayor en relación a la población [16]. Recientemente, hay una serie de estudios publicados se centran en la relación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer de pulmón. En 1996, Deakin informó por primera vez que el genotipo GSTT1 nulo se asoció con un aumento de la susceptibilidad a la colitis ulcerosa total, pero no fue mayor en el pulmón, los casos de cáncer oral o gástrico [17]. A partir de entonces, una gran cantidad de estudios se han realizado y producido resultados diferentes o incluso controvertidos. Por ejemplo, algunos estudios encontraron que el genotipo GSTT1 nulo se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática [18], [19], mientras que otros estudios presentaron resultados negativos [20], [21].
para determinar la correlación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática, se realizó este meta-análisis con un resumen de los estudios de casos y controles reportados, el cálculo de la estimación del riesgo total de cáncer de pulmón y la evaluación de la influencia de la condición de fumador y los tipos histológicos.
Métodos
Literatura estrategia de búsqueda
Los estudios de casos y controles elegibles incluyeron en nuestro análisis se extrajeron mediante búsqueda electrónica de bases de datos (PubMed, EMBASE) y búsqueda manual de referencias de los artículos relativos y críticas. Los términos de búsqueda fueron palabras clave relacionadas con el gen GSTT1 (por ejemplo, "El glutatión S-transferaseT1", y "GSTT1") en combinación con palabras relacionadas con el cáncer de pulmón (por ejemplo, "pulmón", combinado con el "cáncer", "carcinoma", " tumor "o" neoplasias ") y el polimorfismo o variación. La última investigación se llevó a cabo el 6 de enero de 2013. Todos los informes pertinentes identificados fueron incluidos sin restricción.
Criterios de inclusión y exclusión
Los principales criterios de inclusión fueron: (a) los estudios de casos y controles o escuadrón de estudio; (B) investigar la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer de pulmón; (C) la población de Asia; (D) la información disponible distribución de los genotipos en los casos y controles o odds ratio (OR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC). Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron los comentarios (a) y literaturas repetidos; (B) estudios de caso de sólo; (C) estudios sin detalle las frecuencias genotípicas
Extracción de datos
Los datos de los estudios elegibles fueron extraídos de forma independiente por dos investigadores y los siguientes datos se recogieron:. Nombre del primer autor, año de publicación, país donde el estudio se llevó a cabo, edad, sexo, tipo histológico, la fuente de control, número de casos y controles, la frecuencia del genotipo en los casos y controles. tipos histológicos fueron clasificados como carcinoma de células escamosas (SQCC), adenocarcinoma (AC), carcinoma de células pequeñas (SCC) y otros. Todo se definieron como estudios elegibles (MP) o basado en la población (PB) de acuerdo con la fuente de control basado en el hospital. Los dos investigadores extrajeron directamente proporción de frecuencia del genotipo o probabilidades estimadas de los papeles. Se discutieron las discrepancias entre todos los autores hasta que llegaron a un consenso sobre cada elemento.
Análisis estadístico
OR con IC del 95% se utilizaron para medir la fuerza de la asociación del genotipo GSTT1 nulo con el riesgo de cáncer de pulmón. Los OR agrupados de genotipo GSTT1 nulo mencionado anteriormente se comparó con el genotipo GSTT1 presente entre los casos y controles. Un IC del 95% se utilizó para la prueba de significación estadística y un IC del 95%, sin 1 de O indica un riesgo significativo de cáncer aumenta o se reduce. Se realizaron análisis de sensibilidad para identificar los efectos individuales de estudio 'en los resultados agrupados y poner a prueba la fiabilidad de los resultados. Se utilizó el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) cuando no hubo heterogeneidad significativa; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método Der Simonian y Laird) [22]. Se utilizó la prueba Q basada chi-cuadrado para comprobar la heterogeneidad estadística entre los estudios y la heterogeneidad se consideró significativa cuando p & lt; 0,10 [23]. La cantidad I
2 variación presentada en O atribuible a la heterogeneidad [24]. Se realizaron análisis de estratificación y meta-regresión para explorar la posible fuente de heterogeneidad entre los estudios. El sesgo de publicación se detectó con la trama de Begg embudo [25] y las pruebas de regresión lineal de la Egger [26], y p & lt; 0,05 fue considerado significativo. Todos los valores de p son de doble cara. Los análisis estadísticos se realizaron con Stata (versión 12.1; Stata Corp, College Station, Texas, EE.UU.).
Resultados
Características de los estudios
Como se muestra en la Figura 1, un total de 23 estudios [18] - [21], [27] - [45] fueron identificados de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión. Los 23 estudios incluyeron 4065 casos y 5390 controles. Las características detalladas de los estudios elegibles incluidos en este meta-análisis se muestran en la Tabla 1.
Los resultados del metanálisis
Se ha observado una correlación estadísticamente significativa entre el GSTT1 nulo cáncer de pulmón en el genotipo y la población asiática (OR = 1,28, IC del 95% = 1,10, 1,49; p
heterogeneidad & lt; 0,001 y
2 = 62,0%, Figura 2). Como se muestra en la Tabla 2, se realizó un análisis de subgrupos para investigar los efectos de la fuente de los controles, el tabaquismo, los tipos histológicos, y el número de participantes. En primer lugar, se calculó el OR combinado para el riesgo de genotipo GSTT1 nulo estratificado según la procedencia de los controles. Hubo una asociación estadísticamente significativa entre el genotipo GSTT1 nulo y el cáncer de pulmón en los estudios basados en la población (OR = 1,25, IC del 95% = 1,04, 1,50; p
heterogeneidad = 0,003 y
2 = 56,8%), pero no en los estudios de los hospitales, con (OR = 1,20, IC del 95% = 0,95, 1,52; p
heterogeneidad = 0,001 y
2 = 72,4%) (Figura S1). Cuando se estratificó por el consumo de tabaco, existía el riesgo de cáncer de pulmón estadísticamente aumentado en los nunca fumadores (OR = 1,94, IC del 95% = 1,27, 2,96; p
heterogeneidad = 0,02 y I
2 = 58,1%), mientras que no encontramos ninguna asociación significativa en los no fumadores (OR = 1,39 IC 95% = 0,90, 2,14; p
heterogeneidad = 0,042 y
2 = 51,9%, Figura 3). En los análisis de subgrupo de "carcinoma de células escamosas", "adenocarcinoma", y "carcinoma de células pequeñas", no encontramos ninguna correlación significativa entre el genotipo GSTT1 nulo y tipo histológico específico del riesgo de cáncer de pulmón (Figura S2). Cuando se restringe el análisis a número de participantes, el genotipo GSTT1 nulo se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de pulmón en los estudios de tamaño de la muestra (≤ 500 participantes), (OR = 1,34, IC del 95% = 1,10; 1,62; P
heterogeneidad & lt; 0,001 y yo
2 = 65,4%), pero no en los estudios de tamaño de la muestra (& gt; 500 participantes) (OR = 1,10, 95% CI = 0.95, 1.28, p
heterogeneidad = 0,537 y
2 = 0.0%, Figura 2).
Evaluación de la heterogeneidad la
la Tabla 2 muestra la heterogeneidad de los estudios en cada comparación. Con el fin de investigar la fuente de heterogeneidad, se exploraron las variables como fuente de controles, el tabaquismo, tipos histológicos y tamaño de la muestra con meta-regresión. Resultados de meta-regresión revelaron que los tipos histológicos (p = 0,33), tamaño de la muestra (p = 0,26), la fuente de control (p = 0.20) y tabaquismo (p = 0,38) no contribuyeron a la fuente de heterogeneidad.
análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
de sensibilidad para evaluar la influencia de cada estudio individual en el OR agrupado mediante la supresión de un único estudio cada vez, y no hubo ningún cambio sustancial en el correspondiente OR agrupado (Figura S3). gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para evaluar el sesgo de publicación. gráfico en embudo de Begg fue más o menos simétrica (p = 0,205, Figura 4). Los resultados estadísticos todavía no mostró sesgo de publicación mediante la prueba de Egger (p = 0,115). Por lo tanto, no hubo sesgo de publicación significativo en estos estudios elegibles.
Los círculos representan el peso de estudio individual.
Discusión
Se realizó este metanálisis explorar la asociación del genotipo GSTT1 con cáncer de pulmón en la población asiática. En este meta-análisis, 23 estudios elegibles, incluyendo 4065 casos de cáncer de pulmón y 5390 controles, fueron identificados y analizados. Los resultados sugieren que el genotipo GSTT1 nulo portadores tenían un mayor riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática. Este meta-análisis se basó en los datos publicados y tenía suficiente poder estadístico para detectar una diferencia modesta.
En la actualidad, muchos estudios han investigado la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y cánceres, como el carcinoma oral de [46] , cáncer de esófago [47], el cáncer de mama [48], el cáncer colorrectal [49], y el cáncer de páncreas [50], pero los resultados fueron inconsistentes, especialmente en el cáncer de pulmón. Además, aproximadamente el 20% de los caucásicos son homocigóticos para un alelo nulo GSTT1. El genotipo GSTT1 nulo es más común en los asiáticos, en los rangos de frecuencia de 47% a 64% [51]. Las GSTs puede catalizar la conjugación del tripéptido glutatión a una amplia variedad de productos químicos exógenos y endógenos con grupos funcionales electrófilos, incluyendo los productos del estrés oxidativo, los contaminantes ambientales, carcinógenos y [12]. Genotipo GSTT1 nulo pierde esta capacidad de la enzima; Por lo tanto, se especuló que el genotipo GSTT1 nulo podría aumentar el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, en 23 estudios elegibles, sólo el 8 reportaron resultados positivos, que estaban en consonancia con nuestro análisis agrupado. Además, hubo un estudio informó el genotipo GSTT1 nulo podría disminuir el riesgo de cáncer de pulmón [40].
En el análisis de subgrupos de la condición de fumador, hubo una asociación significativa en nunca fumadores, mientras que no se encontró asociación en los no fumadores. El tabaquismo es un factor de alto riesgo de cáncer de pulmón. Puede estar relacionado con el importante papel de GSTT1 supresión polimorfismo en el metabolismo de hidrocarburos aromáticos policíclicos contenidas en el consumo de cigarrillos. Además, en el subgrupo de cáncer escamoso que fue fuertemente asociado con el tabaquismo, no hubo una asociación significativa, aunque 2 estudios individuales informaron genotipo GSTT1 nulo aumento del riesgo de cáncer de pulmón [43], [44]. Esta discrepancia puede ser explicada por la razón de que el tamaño de la muestra de los estudios fue relativamente pequeño. No se encontraron asociaciones significativas en el subgrupo de adenocarcinoma y carcinoma de células pequeñas.
La heterogeneidad no fue detectado por el meta-regresión. Sin embargo, a través de análisis de subgrupos, encontramos la heterogeneidad podría venir de fuente de controles y tamaño de la muestra. Cuando los estudios fueron estratificados por fuente de controles y tamaño de la muestra, se realizó prueba de heterogeneidad para explorar la fuente de heterogeneidad (Tabla 2). También encontramos la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer de pulmón fue más significativa en los estudios de los controles de población que en los controles del hospital, lo que indica que la distribución de genotipo GSTT1 nulo en los grupos de control del hospital puede no representar de la población general. El OR combinado fue afectado principalmente por los estudios de tamaño de la muestra (≤ 500 participantes). Los estudios de pequeño tamaño pueden contribuir a un efecto pequeño estudio, en el que los efectos comunicados son más grandes, y conducir a la varianza entre los estudios. Por lo tanto, el tamaño de la muestra se consideró la heterogeneidad en este meta-análisis. Además, el número total de subgrupos tales como "tamaño de la muestra & gt; 500 participantes" y "basado en el hospital" estudios fue menor en comparación con el "tamaño de la muestra ≤ 500 participantes" y los estudios, respectivamente, "basado en la población", por lo que podría ser responsable de la falta de asociación significativa.
En este meta-análisis, que incluyó 4065 casos de cáncer y 5390 controles, que pueden proporcionar suficiente poder estadístico y fortaleció la fiabilidad de los resultados. Existen algunas limitaciones inherentes a este meta-análisis. En primer lugar, los datos individuales no estaba disponible y un análisis más preciso debe llevarse a cabo en otras covariables como la edad, el sexo, y la exposición ambiental. En segundo lugar, el número de estudios incluidos para el análisis de subgrupos de los tipos histológicos y tabaquismo era pequeña. En tercer lugar, la heterogeneidad es difícil excluir. Se podrá decidir por factores de confusión, tales como el género, la edad, la diversidad genética, diferentes factores de riesgo en los estilos de vida, y la exposición a diferentes factores ambientales que son difíciles de recoger por completo.
En resumen, este meta- el análisis sugiere que el genotipo GSTT1 nulo se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática. Para confirmar este resultado, se requieren estudios de casos y controles a gran escala con información detallada e individualizada.
Apoyo a la Información
Figura S1. Parcela en Bosque para la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática en la estratificación según la procedencia de los controles
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062181.s001 gratis (TIF)
figura S2. Parcela en Bosque para la asociación entre el genotipo GSTT1 nulo y el riesgo de cáncer de pulmón en la población asiática en la estratificación por tipos histológicos. SQCC: carcinoma de células escamosas; AC: adenocarcinoma; SCLC:. Carcinoma de células pequeñas
doi: 10.1371 /journal.pone.0062181.s002 gratis (TIF)
Figura S3. Los análisis de sensibilidad
. Los odds ratios agrupados se calcularon mediante la omisión de cada conjunto de datos a la vez
doi: 10.1371 /journal.pone.0062181.s003 gratis (TIF)
Tabla S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062181.s004 gratis (DOC)