Extracto
Es difícil construir un grupo de control para los ensayos de terapia adyuvante (Rx) de cáncer de próstata después de la prostatectomía radical (PR), debido a cuestiones éticas y la aceptación del paciente. Hemos utilizado 8 modelos de ajuste de curvas para estimar el tiempo a 60%, 65%, 95% ... posibilidad de supervivencia libre de progresión (SLP) en base a los datos derivados de Kattan nomograma post-PR. Los 8 modelos se aplicaron sistemáticamente a un conjunto de entrenamiento de 153 casos post-PR sin adyuvante Rx para desarrollar 8 subconjuntos de casos (conjuntos de casos de referencia) cuyos tiempos PFS observada se predijo con mayor precisión por cada modelo. Para preparar un grupo de control virtual para un ensayo de un solo brazo adyuvante Rx, primero seleccione el modelo óptimo para los casos de prueba en función de la distancia euclídea ponderada mínima entre el caso juego de prueba para el caso de referencia fijado en términos de características clínicas, y luego comparar los tiempos de PFS virtuales calculados por el modelo óptimo con el PFSS observada de los casos de prueba mediante la prueba de rango logarítmico. El método fue validado utilizando un conjunto de datos independiente de 155 pacientes post-RP sin adyuvante Rx. A continuación se aplica el método a los pacientes en un ensayo de fase II de adyuvante quimiohormonal Rx mensaje RP, que indicó que el adyuvante Rx es altamente efectiva para prolongar la SSP después de la PR en pacientes con alto riesgo de recurrencia del cáncer de próstata. El método puede generar con precisión los grupos de control de un solo brazo, después de la RP ensayos adyuvante Rx para el cáncer de próstata, lo que facilita el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas
Visto:. Jia Z, Lilly MB, Koziol JA, Chen X, Xia XQ, Wang Y, et al. (2014) Generación de grupos de control "virtual" para los ensayos de brazo único del cáncer de próstata adyuvante. PLoS ONE 9 (1): e85010. doi: 10.1371 /journal.pone.0085010
Editor: Stephanie Filleur, Universidad Tecnológica de Texas Health Sciences Center, Estados Unidos de América
Recibido: 21 Abril, 2013; Aceptado: 24 Noviembre 2013; Publicado: 21 Enero 2014
Derechos de Autor © 2014 Jia et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio recibió el apoyo de Estados Unidos Institutos nacionales de Salud subvenciones NCI UO1CA11480 y NCI UO1CA152738 a D. Mercola y la Universidad de California Irvine Premio al Desarrollo de la Facultad de Carrera y Chao Family Comprehensive Cancer Center Fondo Semilla a la Z. Jia. M. McClelland fue apoyado en parte por el premio número P30CA062203 del Instituto Nacional del Cáncer y W81XWH-08-1-0720 del CDMRP. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Yipeng Wang es empleado de AltheaDx Inc., y Zhenyu Jia es un consultor para AltheaDx Inc. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
prostatectomía proporciona un excelente control de la enfermedad en la mayoría de los pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado, cáncer. Sin embargo, para los pacientes con alto riesgo de recaída, el tratamiento adicional (adyuvante) puede ser necesaria para prevenir la recurrencia de la enfermedad. Inscribir a los grupos de control en los estudios exploratorios de fase temprana de nuevos regímenes adyuvantes es problemático debido a las cuestiones éticas y la aceptación del paciente. La comparación de nuevos tratamientos con controles históricos puede producir resultados sesgados, debido a las diferencias en la selección de los pacientes pueden confundir fácilmente los resultados. El mejor control sería el propio paciente si no fueron tratados con terapia adyuvante. Por lo tanto, una alternativa a los grupos de control concurrentes o históricos puede ser la construcción de un grupo de control "virtual" para un conjunto de pacientes mediante la estimación de la supervivencia libre de progresión (SLP) en función de su prostatectomía radical post-(post-PR) características clínicas. Los PFS estimados para el grupo de control virtual se compararán con la observada PFS para el grupo tratado mediante la prueba de log-rank [1], [2] para evaluar la eficacia del tratamiento. Tales controles, probablemente no se acerquen más a los sujetos del estudio que lo haría un conjunto de controles históricos que sólo una aproximación de las características de la población estudiada. Por lo tanto, el paso clave para la generación de un grupo de control predicho es estimar los tiempos de PFS basado en características clínicas post-RP de los pacientes.
nomogramas predictivos en oncología son representaciones gráficas de fórmulas matemáticas o algoritmos que incorporan las observaciones de características clínicas pertinentes a fin de predecir un punto final particular. Tales nomogramas son típicamente basadas en métodos estadísticos tradicionales como la regresión logística multivariable de Cox o análisis de riesgos proporcionales [3] - [5]. El nomograma "Kattan" originalmente se presentó en 1999 [6], y se actualizó en 2005 [7] y 2009 [8]. Estos nomogramas utilizan parámetros específicos del paciente para calcular una serie de probabilidades de ser libre de progresión en diversos momentos después de una prostatectomía. Todas las versiones son igual de precisa para predecir la probabilidad de post-PR PFS, con índices de concordancia entre-0.7680 y 0.7859 [9]. Aunque nomogramas se han utilizado para estimar las probabilidades de SLP a veces arbitrarias [10], la versión en línea disponible del nomograma post-PR Kattan [6] sólo proporciona PFS
probabilidades
para cada paciente en un número de puntos de tiempo, por ejemplo, en el año 2, 5 y 7, después de la cirugía. Estos valores de probabilidad Kattan discretos no se pueden utilizar para el análisis de rango logarítmico; que necesitan para ser convertido primero en una única medición de tiempo para cada paciente.
A continuación presentamos un nuevo método que implica 8 modelos para la conversión de los valores de probabilidad de Kattan a las mediciones de tiempo estimados, con cada modelo representado por un conjunto de casos de referencia que tiene un nivel diferente de riesgo de recaída. cohortes de ensayos con un mayor riesgo de recaída requieren modelos de astringencia altas. El modelo óptimo es seleccionado para la cohorte del ensayo, haciendo coincidir con cuidado el 8 de referencia se ajusta a la cohorte del ensayo basado en características clínicas post-RP de los pacientes.
Materiales y Métodos
conjuntos de datos de pacientes
formación y conjuntos de datos de validación.
casos de prostatectomía radical para la formación y la validación se identificaron en las prácticas de los autores y bancos de datos de investigación. Estos sujetos no habían recibido ningún tipo de adyuvante o terapia de rescate. Todos los conjuntos de datos utilizados un umbral de PSA de & gt; 0,2 ng /ml, o la nueva aparición de lesiones radiográficas consistentes con metástasis, para la definición de recaída. Frecuencia de la vigilancia radiológica y PSA fue a discreción de los médicos tratantes. Hemos obtenido la aprobación de la UC Irvine IRB. consentimiento por escrito fue dado por los pacientes, incluyendo la información que normalmente se almacenan en la base de datos del hospital para ser utilizados para la investigación. los casos de alto riesgo mostraron una o más de las siguientes características: 1) el PSA preoperatorio & gt; 15 ng /ml, 2) la puntuación de Gleason ≥8, 3) extensión extra, 4) invasión de vesículas seminales, 5) metástasis a los ganglios linfáticos , 6) los márgenes quirúrgicos positivos, 7) persistentemente detectables de PSA ≥0.2 ng /ml más de 45 días después de la cirugía. La mayoría de los casos tenían dos o más de estas características. Para cada fuente de formación y la validación de datos, todos los casos que cumplen las definiciones necesarias, y que tenían todos los datos relevantes, se utilizaron. datos requeridos incluyen el tipo de operación, la fecha de la operación, el nivel de PSA preoperatorio, edad en la cirugía, la puntuación de Gleason prostatectomía, el estado de la vesícula seminal, los ganglios linfáticos, estado de los márgenes, estado de extensión extra-prostática, uno o más valores de PSA ≥ 45 días después de la cirugía fecha, estado de la recaída, la fecha de la evaluación del estado de la recaída, y al menos 1 año de tiempo de seguimiento.
Hemos creado un conjunto de entrenamiento de 153 casos de cáncer de próstata que consisten en pacientes con una amplia gama de riesgos de recaída después de la prostatectomía radical. La mayoría consistía en 112 casos de peste bovina en la playa VA Hospital de Larga (Long Beach, CA) a partir de diciembre de 1990 a junio de 1998. Para aumentar la proporción de casos de mediano y alto riesgo añadimos 41 casos desde el registro de la UCI SPECS de 1.220 casos . Las especificaciones (Socios estratégicos para la Evaluación de Cáncer de Firmas) proyecto de consorcio fue una NIH /estudio que trató de identificar biomarcadores predictivos de recaída temprana después de la prostatectomía NCI-financiado [11] - [15].
Un conjunto de datos de validación de 155 casos se construyó con 62 casos de la Universidad de California, Irvine (UCI), 32 casos de Loma Linda University (Universidad de Loma Linda), y 62 casos adicionales del registro UCI SPECS utilizados exclusivamente para la validación (SPECS (2)). Ninguno de estos casos SPECS posteriores (SPECS (2)) se había utilizado en la formación de datos. Debido a que anticipamos uso de nuestro método con un solo brazo estudios de terapia adyuvante, sólo se utilizaron los casos de medio y alto riesgo en el conjunto de validación para imitar la población probable que estarían involucrados en este tipo de estudios. Las características de los conjuntos de entrenamiento y validación se pueden encontrar en la Tabla 1.
adyuvante conjunto de datos terapia.
Entre 2001 y 2006, 20 sujetos con cáncer de próstata de alto riesgo fueron tratados con abierto RP seguida de terapia adyuvante multimodalidad (HR, MBL) [16]. Todos los sujetos estaban en alto riesgo de recurrencia de cáncer de próstata, en base a una o más de las siguientes características clínicas: pT3 o enfermedad pT4 (80%), la puntuación de Gleason de 8-10 (60%), extensión extraprostática (65%), positivo márgenes quirúrgicos (55%), tumores en las vesículas seminales (35%) o los ganglios linfáticos (75%), o PSA preoperatorio alta (& gt; 15 ng /ml; 40%). Los pacientes recibieron docetaxel y la terapia de estramustina acuerdo con el régimen de Petrylak, et al [17], durante una media de seis ciclos, comenzando poco (mediana de 2 meses) después de la cirugía. También recibieron la terapia de privación de andrógenos concurrente (ADT) durante una mediana de 4,3 años. Los sujetos fueron monitorizados para recurrencia de la enfermedad mediante la medición de serie de los niveles de PSA, así como por los parámetros clínicos estándar. Tiempo hasta la recaída se define como el tiempo de la cirugía para el primer nivel de PSA de 0,2 ng /ml o mayor después de que el componente de tratamiento de quimioterapia. Estos pacientes han sido seguidos durante una media de 7,5 años, con un máximo de 11,0 años.
Nomograma
Una aplicación web (http://www.mskcc.org/cancer-care /adulto /próstata /predicción-herramientas) en base a la Kattan nomograma de 1999 [6] se utilizó para calcular las probabilidades de SLP en los años 2, 5 y 7 después de la prostatectomía basado en variables clínicas como la edad, estado de los márgenes, el estadio tumoral, el grado Gleason de primaria puntuación de Gleason, secundaria, nivel de PSA antes de la operación, el estado de la vesícula seminal, los ganglios linfáticos, y el año de la prostatectomía.
métodos estadísticos
Para cada paciente, hemos montado los valores de probabilidad discretas Kattan PFS en años 0 (se supone que el 100%), 2, 5 y 7 después de la PR con una curva de loess [18], [19] o Spline [20] (ver detalles en el Suplemento y Figura complementario S1 S1 en archivos). La curva ajustada se utilizó para estimar el tiempo para puntos finales variables,
es decir
, tiempo para el 10%, 15%, ..., o 95% de posibilidades de sobrevivir, aquí llamado
modelo
s (modelo .10, model.15, ..., model.95). En este estudio, sólo se utilizaron 8 modelos, todos por encima de la mediana del riesgo,
es decir
model.60, model.65, model.70, model.75, model.80, model.85, model.90, y model.95 porque estamos interesados principalmente en estudios realizados en pacientes con alto riesgo de recurrencia.
el paso clave para la aplicación de este método es la selección del modelo adecuado para un determinado conjunto de casos de prueba (pacientes tratados). Inicialmente se esperaba que model.50 (tiempo hasta el 50% de probabilidad de supervivencia) sería óptimo. Sin embargo, este modelo era insuficiente para predecir la SLP, en especial para las cohortes de casos de alto riesgo. Por lo tanto, hemos explorado modelos adicionales con mayor rigurosidad. Se identificaron subgrupos de los casos de entrenamiento (caso de referencia denominado fija) para cada uno de los 8 modelos, donde los tiempos de PFS observados son los más estrechamente predichos por cada modelo específico. Los casos de prueba fueron comparados con los 8 conjuntos de referencia basados en la similitud de las características clínicas para determinar el mejor modelo para la generación de controles virtuales para los casos de prueba.
Construcción de conjuntos de referencia.
La proceso de construcción de 8 conjuntos de referencia para los 8 modelos se representa en la figura 1 (parte superior). Los casos de formación 153 (casos sin terapia adyuvante) se clasificaron de vez corta la SLP a largo tiempo PFS en base a la observada PFS resultados para estos pacientes. Para cada modelo (model.60, model.65, ... model.95), comenzamos con un subconjunto inicial de 30 casos y luego agregamos casos adicionales con el fin de la agrupación ordenada de casos de entrenamiento, hasta que se hayan utilizado los 153 casos. A medida que se agrega cada caso adicional, se calculó en repetidas ocasiones un grupo de comparación PFS utilizando cada uno de los 8 modelos, y comparamos estos tiempos PFS calculados a los tiempos reales de PFS. El acuerdo entre los tiempos observados y calculados PFS para un subconjunto de los casos de entrenamiento se evaluó cuantitativamente mediante la estadística de Chi-cuadrado de la prueba de rango logarítmico. Si los tiempos calculados PFS generados por el modelo de acuerdo con los tiempos reales de PFS, las dos curvas de Kaplan-Meier deben superponer. La estadística de Chi-cuadrado de la prueba de rango logarítmico sería entonces menor que 3,84 que se traduce en value≥0.05 AP en la distribución Chi-cuadrado con grados de libertad 1. Sin embargo, Siel dos curvas de Kaplan-Meier se separarían, las estadísticas de Chi-cuadrado haría ser mayor que 3,84. Para cualquier modelo, un subconjunto de casos que produjo la estadística de Chi-cuadrado mínimo tendría las características clínicas óptimas para el uso con este modelo. Por lo tanto, para cada modelo, las estadísticas de Chi-cuadrado del análisis del rango logarítmico se trazan en función del número de casos agregados (Figura 2). El conjunto de casos que produjo el mínimo de Chi-cuadrado estadística, que indica el máximo acuerdo de los tiempos calculados PFS PFS y tiempos observados, fue elegido como "óptima" para ese modelo en particular.
Selección de el mejor modelo.
para determinar el mejor modelo para los casos de prueba de tratamiento, una serie de variables clínicas fueron comparados utilizando la distancia euclídea ponderada de los parámetros clínicos, entre los casos de prueba y cada conjunto de casos de referencia (Ecuación . 1). Las variables clínicas consideradas en el cálculo de distancias incluyeron la edad, estado de los márgenes, el estadio tumoral patológico, la puntuación de Gleason primaria, secundaria puntuación de Gleason, el nivel de PSA antes de la operación, el estado de la vesícula seminal, los ganglios linfáticos. Colocamos más peso en las variables continuas que en variables binarias en cálculo de la distancia,
es decir
, 17%, 5%, 17%, 17%, 17%, 17%, 5%, 5%, respectivamente, para estos 8 variables clínicas. La distancia euclídea ponderada en función de las variables clínicas 8 se define como: (1) donde es la distancia euclídea ponderada para el modelo
m
, es el peso de
i
variable clínica XX, es la mediana valor de la
i
variable clínica TH para los casos de prueba de tratamiento, y es el valor de la mediana de la
i
variables clínicas th de la
m
º caso de referencia fijado (
m
= 1, ..., 8). El modelo de referencia cuyos casos tenía la distancia euclídea ponderada mínima para los casos de prueba a continuación, fue seleccionado para la generación del grupo de control mediante la estimación del tiempo de recaída (o tiempo de PFS "virtual") para cada uno de los casos de prueba. Los tiempos de PFS observadas para los casos de prueba se compararon con los estimados veces PFS para esos mismos pacientes (controles virtuales) mediante la prueba de rango logarítmico, para llegar a una conclusión clínica. El proceso se representa en la figura 1 (parte inferior).
Todos los análisis se llevaron a cabo en el programa estadístico R (http://www.R-project.org/) y escrito en lenguaje R. Una aplicación web para implementar el método propuesto está disponible públicamente en http://mercola.hs.uci.edu/singlearm/. El general observada y predicha PFSS de los pacientes tratados se resumieron mediante el método de Kaplan-Meier [21]. La prueba de rango logarítmico [1], [2] se utilizó para comparar las curvas de Kaplan-Meier.
Resultados
Validación utilizando casos de prueba independientes
Para demostrar la eficacia del método , se utilizó un conjunto de validación completamente independiente de 155 casos (Materiales y Métodos). El modelo óptimo (model.75) fue identificado por el equipo de prueba. La comparación
a través de la prueba del rango logarítmico
indicó que los tiempos de PFS predichos coincidieron con los tiempos observados PFS muy bien (= 0,094 y
p
valor & gt; 0,05; Figura 3).
Para explorar aún más el rendimiento del método que hemos creado 6 conjuntos de validación más pequeños a partir de los 155 pacientes de validación. El primer y segundo subgrupos consisten en los pacientes que se sometieron a cirugía en los años 2000-2004 y 2005-2011 años, respectivamente. El tercer y cuarto subgrupos se componen de pacientes con puntuación de Gleason 6-7 (3 + 4) y 7 (4 + 3) -10, respectivamente. La quinta y sexta subgrupos representan los pacientes con PSA inicial ≤9 y pacientes con PSA inicial & gt; 9, respectivamente. Las comparaciones entre los tiempos observados PFS y los valores calculados PFS
a través de la prueba del rango logarítmico
para estos conjuntos de validación se resumen en la Figura 4A-4F. Los tiempos calculados PFS estuvieron de acuerdo con los tiempos observados PFS muy bien ( 's & lt; 3,84 y los valores & gt p; 0,05)., Demostrando que el método predictivo fue sólido a través de un espectro de características clínicas, los tipos de operaciones, y las fechas de operación
Panel A: La cirugía de 2000-2004; Panel B: cirugía de 2005-2011; Panel C: Gleason 6-7 (3 + 4); Grupo D: puntuación de Gleason 7 (4 + 3) -10; Grupo E: PSA preoperatorio ≤9; Grupo F:. PSA preoperatorio & gt; 9
Aplicación a los estudios de fase II adyuvante
Hemos llevado a cabo un estudio de fase II de la quimioterapia adyuvante y ADT para los sujetos con alto riesgo de recaída después de prostatectomía radical [16]. Para determinar si el régimen es activo en la prolongación de PFS, hemos utilizado como grupo de comparación de los tiempos esperados PFS derivados del paciente agregado datos Kattan por los métodos anteriores. El juego de ocho parámetros clínicos de nuestros pacientes con los casos de 8 conjuntos de referencia mostró que model.60 sería el mejor modelo para calcular los valores de SLP "virtuales". Por el modelo seleccionado, convertimos las probabilidades nomograma predice que el tiempo estimado para cada PFS de 20 pacientes (PFS como si ellos no recibieron terapia adyuvante) y compararon la PFSS observado con el PFSS predicha por el método de Kaplan-Meier. El PFS observada difería significativamente de los estimados con PFS = 19,3 y el valor de p & lt; 0,0001 mediante la prueba de rango logarítmico (Figura 5A). Esta comparación tenía poder de 97% para detectar una diferencia en la supervivencia dan las tasas de supervivencia a 10 años en dos grupos son 80% y 20% (aproximada de las curvas de Kaplan-Meier en la Figura 5), respectivamente. El cálculo de la potencia en diversos escenarios basados en la fórmula simplificada de Rubenstein [22], [23] se da en el Adicional cuadro S1 en el archivo S1, lo que indica que nuestro análisis tuvo la potencia adecuada para detectar la discordancia entre el calculado PFSS y la PFSS observado.
Panel a: Comparación de la predicho y observado para una serie PFS terapia adyuvante (n = 20) que recibieron la terapia quimiohormonal postoperatorio. Panel B: Análisis de Kaplan-Meier de la SSP para los pacientes de terapia adyuvante (n = 20) y controles emparejados históricos (n = 20) del conjunto de entrenamiento
Como una confirmación adicional de que este régimen de terapia adyuvante. está activo, se comparó la PFS observada con controles históricos - un conjunto de 20 casos coincidentes clínicamente que fueron seleccionados manualmente de los casos 153 de formación (ver Tabla 1). Ninguno de estos comparadores recibió terapia adyuvante. Sin embargo, la SSP para nuestro grupo de control tratado fue significativamente mejor que la observada para los sujetos históricos, emparejados clínicamente desde el grupo de referencia (Figura 5B). En conjunto, estos datos muestran que el método de grupo de control virtual identifica los regímenes de terapia adyuvante que son capaces de mejorar un punto final significativa, la SLP.
Discusión
Es crucial para la construcción de un grupo de control para evaluar la eficacia de una terapia post-prostatectomía adyuvante cuando se inscriben los grupos de control se vuelve poco práctico. Las comparaciones con
controles históricos pueden brindar resultados anómalos debido a sesgo de muestreo. Por lo tanto, el mejor control sería el propio paciente si no fueron tratados con terapia adyuvante. Los nomogramas se han utilizado para la construcción de un brazo de control basado en los datos históricos de los pacientes a tratar con los ensayos de un solo brazo (sólo grupo de tratamiento). Por ejemplo, Gulley et al. utilizado el nomograma Halabi [24] para estimar la mediana de supervivencia para cada paciente, y después se compara la supervivencia estimada para la supervivencia observada (supervivencia post-tratamiento) mediante la prueba de rango logarítmico [1], [2]. El nomograma Halabi se deriva de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, y por lo tanto no es apropiado para post-RP estudios de terapia adyuvante. nomogramas Post-prostatectomía también se han utilizado para generar grupos de comparación para los ensayos de terapia adyuvante. Kibel et al. realizado un estudio de fase II de docetaxel adyuvante en pacientes de alto riesgo [25]. Con el fin de comparar a la observada PFS, utilizaron una versión modificada del nomograma Kattan [6] para predecir la progresión en cada paciente, y luego se promedian las probabilidades en cada momento a través de la progresión de los pacientes [25]. estrategia similar se utilizó en la evaluación de la eficacia y la seguridad de pertuzumab en un ensayo de fase II de cáncer de próstata [10]. Este método se aplica cuando la estimación nomograma de la SSP está disponible en momentos arbitrarios. Sin embargo, la versión en línea del nomograma post-PR Kattan [6] sólo proporciona PFS
probabilidades
para cada paciente a los 3 puntos de tiempo, es decir, año 2, 5 y 7. Por lo tanto, se necesitan nuevos enfoques para ampliar la aplicación de la versión en línea de Kattan nomograma post-PR a los datos de prueba de un solo brazo. Se han propuesto métodos basados en modelos de un solo brazo de fase II datos de los ensayos [26]; Sin embargo, este enfoque se ha aplicado únicamente a la situación en la que se considera punto de una sola vez, por ejemplo, la predicción de la probabilidad de supervivencia a 2 años.
Nuestra expectativa inicial era que model.50 (tiempo hasta el 50% de posibilidades de recurrencia) sería el modelo óptimo para la mayoría de los casos de prueba. Inesperadamente, model.50 rendimiento subóptimo,
es decir.
Los tiempos calculados PFS fueron significativamente más largos que los tiempos observados PFS, lo que indica que model.50 (o mediana de la SLP) puede sobreestimar el PFS para los pacientes de alto riesgo. Por ello, estudiaron el impacto de las características clínicas sobre el rendimiento de 8 modelos adicionales (model.60, model.65, model.70, model.75, model.80, model.85, model.90, model.95). En este estudio, hemos desarrollado un nuevo método basado en nomograma de Kattan [6] y que permitió el cálculo preciso de los tiempos PFS predichos para los ensayos con composiciones diferentes de pacientes
.
Cuando construimos conjuntos de referencia para los 8 modelos, había señalado que el modelo óptimo para la construcción de un grupo de control variado a base de las características clínicas de los casos utilizados. Model.60, model.65, model.70 y model.75 formó una clase de modelos (clase 1) que encajaban pacientes de riesgo moderado. En contraste model.80, model.85, model.90 y model.95 formado otra clase de modelos (clase 2) que funcionaron mejor para los pacientes de alto riesgo. Este fenómeno probablemente resulta de la ponderación de las variables utilizadas en el algoritmo de cálculo nomograma. Para el desarrollo de casos de referencia para los modelos de estas dos clases, hemos utilizado diferentes subconjuntos de partida. Para los modelos de la clase 1, comenzamos con los primeros 30 casos (PFS) de largo en el conjunto de entrenamiento, y luego añadimos los casos de forma secuencial en una progresión de larga-corta a la SSP hasta que se hayan utilizado los 153 casos. Para los modelos de la clase 2, empezamos con los últimos 30 casos (a corto PFS) en el conjunto de entrenamiento, y luego añadimos los casos de forma secuencial en una progresión del riesgo a corto y largo PFS hasta que se hayan utilizado los 153 casos. Los esquemas para la selección del subconjunto de partida son debido al tamaño limitado del conjunto de entrenamiento. Si se seleccionaron 30 casos largas-PFS como el subconjunto de partida para los modelos de la clase 2, la curva de la estadística de chi-cuadrado aumentaría sin llegar a su punto más bajo (estadística de Chi-cuadrado como mínimo). Del mismo modo, si seleccionamos los últimos 30 casos (casos a corto PFS) como producto de partida subconjunto de los modelos de la clase 1, no habría un nadir de la curva de la estadística de Chi-cuadrado. La Figura 2 presenta la población de chi-cuadrado estadísticas en comparación con el número de casos se utiliza, para cada uno de los 8 modelos. Tenga en cuenta que a medida que examinamos secuencialmente model.60, model.65, model.70, y model.75 (Figura 2A-2D) tuvimos que añadir en más y más casos cortos-PFS para el conjunto inicial de 30 casos a largo PFS . La progresión continuó durante los siguientes cuatro modelos, a pesar de que aquí empezamos con 30 casos a corto PFS (Figura 2E-2H). Para model.80 tuvimos que añadir un gran número de casos de duración PFS para minimizar la estadística de Chi-cuadrado. Sin embargo, para model.95 hemos añadido muy pocos casos, con las que son principalmente los pacientes a corto PFS. Tenga en cuenta que puede haber varios grupos de casos con características que se pueden analizar bien por un modelo particular. Estos pueden ser representados gráficamente por amplio que apunta hacia abajo picos (en lugar de los picos) de la estadística de Chi-cuadrado, o mediante múltiples nadirs discretos. En todos nuestros ejemplos sin embargo, había una población (conjunto de referencia) discreta "mejor" paciente para un determinado modelo.
En el curso del desarrollo de conjuntos de referencias de los casos para los 8 modelos, se utilizó la prueba de rango logarítmico clásica [1], [2] para comparar la SLP observada y las PFS "virtuales" estimados por diferentes modelos. La prueba de rango logarítmico se utiliza ampliamente en ensayos clínicos para establecer la eficacia de un nuevo tratamiento en comparación con un tratamiento de control cuando la medición es el momento de evento, tal como el tiempo hasta la recurrencia biológica en pacientes con cáncer de próstata. Si las observaciones censuradas no están presentes en los datos a continuación, la suma de rangos de Wilcoxon [27] se debe utilizar en su lugar. La estadística de Chi-cuadrado con 1 grado de libertad y su asociado
p
valor se puede calcular fácilmente para la prueba Logrank. estadísticas Chi-cuadrado superior al 3,84 (
p
valor & lt; 0,05) indican que existe discrepancia significativa entre la observada SLP y el valor calculado de la SSP; por el contrario, la estadística de Chi-cuadrado de menos de 3,84 (valor de P & gt; 0,05) está a favor de la hipótesis nula que sugiere acuerdo entre la observada SLP y el valor calculado de la SSP. La prueba Logrank no puede ser simplemente reemplazado por índice de concordancia [28] o de funcionamiento del receptor (ROC) a base de métodos característicos de la curva [29] debido a que estos métodos no son apropiados para la comparación de dos grupos de datos de supervivencia en tiempo de medición relacionados con la censura. Estas estadísticas alternativas son más adecuados a situaciones en las que se establece un modelo de riesgo-predictivo y precisión de la predicción debe ser evaluado.
Las comparaciones entre las bases de datos de pacientes predicho y observado PFSS en la formación y conjuntos de validación utilizados derivados de múltiples cirujanos usando operaciones tanto abiertas como laparoscópicas, durante un período de 21 años de tiempo, en múltiples instituciones, con los patrones de seguimiento variables. A pesar de estas variables, nuestro método ha funcionado bien para calcular con precisión la SSP en una gran serie de casos de validación, así como los subconjuntos de casos seleccionados con base en el año de la cirugía, las puntuaciones de Gleason y el PSA inicial. Sin embargo sesgos podrían ser problemático con series más pequeñas, que son propensos a ser la norma para ensayos de terapia piloto adyuvantes. diferencias intrínsecas en el tipo de operación o la habilidad o el cirujano podría dar lugar a resultados sesgados. La versión histórica del nomograma de Kattan [6] utiliza datos derivados principalmente de casos de prostatectomía abierta, mientras que los casos laparoscópicos son más comunes ahora. Por otra parte, se sabe que el nomograma Kattan puede subestimar el riesgo de recaída en algunas poblaciones [9], lo que podría cuestionar la asignación de modelo en el estudio. Además /ml para la definición de recaída después de la prostatectomía puede aparecer el uso común de un umbral de PSA ng ≥0.2 para dar un PFS más pobres de lo que puede predecirse mediante un algoritmo basado en el nomograma de Kattan, que utilizó un umbral de PSA de 0,4 ng /ml o más para definir la recaída. Estas preocupaciones teóricas se pueden superar mediante el uso de conjuntos de referencia que se desarrollan desde conjunto de entrenamiento de tamaño y complejidad significativamente mayor que la utilizada en el presente informe. Actualmente estamos inmersos en estos estudios.
Los diferentes conjuntos de datos han momento de la cirugía varía. Por ejemplo, los casos de robots Ahlering (UCI) fueron 2002 a 2009, los casos de Long Beach VA estaban 1990-1998, Universidad de Loma Linda (LLU) quimioterapia adyuvante /hormonas casos eran 2001-2006 casos robot Universidad de Loma Linda (RUCKLE) fueron 2007-2010, ESPECIFICACIONES casos eran 2000-2010. De hecho, año de prostatectomía es una variable importante, ya que representan cambios en las técnicas de diagnóstico y terapéuticos en el tiempo. Dado suficientes muestras, se puede subgrupo muestras basadas en el año de la cirugía (variable categórica) y conjuntos de referencia de tren dentro de cada subgrupo. De esta manera, el efecto del tiempo de prostatectomía será bien dirigida. Sin embargo, debido al tamaño limitado de muestras de entrenamiento en el estudio actual, no tenemos energía suficiente para identificar el efecto del momento de la cirugía. Sin embargo, lo hicimos probar el rendimiento del modelo actual en muestras de pacientes que se sometieron a cirugía durante distintos intervalos de tiempo, es decir, una 2000-2004 y 2005-2011. El modelo funcionó muy bien en ambos conjuntos de prueba (Figura 4). Se desarrollará modelo avanzado basado en una mayor base de la muestra.
Debido a que los números de Kattan se pueden calcular para cada paciente, no hay ninguna dificultad en la obtención de un grupo de comparación emparejado específico para la población de estudio. La aplicación del nuevo método en nuestro estudio de fase II adyuvante demostró que la intervención de la terapia adyuvante mejoró significativamente la SLP en estos pacientes, en comparación con el PFS esperado con ningún tratamiento. Tal resultado no sería del todo sorprendente, ya que el 75% de los sujetos tenían enfermedad pN1. ADT adyuvante solo se ha demostrado que mejora significativamente libre de progresión, específica de la enfermedad y la supervivencia global en pacientes post-prostatectomía con ganglios linfáticos positivos [30]. Además, parece que ADT adyuvante solo se asocia con un excelente PFS generales en sujetos de alto riesgo post-prostatectomía [31]. Nuestros pacientes recibieron quimioterapia adyuvante todos, además de ADT, que puede haber proporcionado un beneficio de nuestros pacientes pN0 y ha contribuido a la diferencia global, altamente significativa en SLP observada y predicha PFS para nuestros pacientes.
En diferentes sujetos grupos, tanto de la radioterapia post-prostatectomía adyuvante o privación de andrógenos puede ser eficaz en la mejora significativamente libre de progresión, específica de la enfermedad, o la supervivencia general. Sin embargo, ninguno de los tratamientos es óptima. La radiación aumenta los efectos secundarios tales como estenosis y la incontinencia, así como lesiones rectales. privación de andrógenos puede ser permanente, y conduce a una variedad de efectos secundarios indeseables, como la disfunción síndrome metabólico, la impotencia y eréctil, y la pérdida de masa ósea acelerada.