Extracto
Antecedentes
En general, el pronóstico del cáncer gástrico sigue siendo pobre. caracterización detallada de los marcadores moleculares que regulan la patogénesis del cáncer gástrico se justifica para establecer opciones terapéuticas innovadoras. la sobreexpresión de HIF-1α se ha relacionado con un mal pronóstico del cáncer gástrico. Sin embargo, aunque investigado durante años, el papel pronóstico de HIF-1α en el cáncer gástrico es todavía controvertida. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue analizar el valor pronóstico de HIF-1α, TGF-β, VEGF y pERK1 /2 en pacientes con cáncer gástrico después de gastrectomía.
Métodos
Este estudio incluidos 446 pacientes con cáncer gástrico confirmado que se sometió a una gastrectomía en un solo Centro de cáncer de china entre 2005 y 2006. características clínico, así como el análisis inmunohistoquímico de TGF-β, HIF-1α, VEGF y se determinaron pERK1 /2. La supervivencia a largo plazo de estos pacientes se analizó mediante análisis univariados y multivariados.
Resultados
sobreexpresión de HIF-1α fue más frecuente en los pacientes con metástasis hepáticas (71,6% frente a 43,0% en aquellos sin hepática metástasis,
P = 0,000
, χ
2 = 23,086) y más frecuentes en los pacientes con metástasis a la cavidad peritoneal (62,3% frente a 43,0% en los pacientes sin metástasis tales,
P = 0,000
, χ
2 = 13.691). En el análisis univariado, los pacientes con sobreexpresión de HIF-1α tuvieron una supervivencia más corta libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS) que los pacientes con una débil expresión (DFS: NA VS. 16.8 m,
P = 0,000
, χ
2 = 74,937; OS: NA VS. 25.5 m,
P = 0,000
, χ
2 = 90.594). Es importante destacar que la sobreexpresión de HIF-1α fue un marcador pronóstico prometedor para la supervivencia de los pobres en el análisis multivariante (DFS: HR 2,766, IC del 95%: 2,136 a 2,583,
P = 0,000
; OS: HR 3,529, IC del 95% 2.663- 4.667,
P
= 0,000).
Conclusiones
sobreexpresión de HIF-1α podría considerarse un biomarcador útil pronóstico independiente en el cáncer gástrico después de gastrectomía, y se correlaciona tanto a una pobre supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad en estos pacientes. la expresión de HIF-1α se puede usar para estratificar a los pacientes en mayor riesgo de mal pronóstico, y es potencialmente una importante diana terapéutica en pacientes con cáncer gástrico
Visto:. Chen L, Shi Y, Yuan J, Han Y, Qin R, Wu Q, et al. (2014) HIF-1 alfa-expresión se correlaciona con la pobre supervivencia global y la supervivencia libre de la enfermedad en el cáncer gástrico pacientes post-gastrectomía. PLoS ONE 9 (3): e90678. doi: 10.1371 /journal.pone.0090678
Editor: Ju-Seog Lee, Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos de América
Recibido: 15 de agosto de 2013; Aceptó 3 de febrero de 2014; Publicado: 10 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Estamos Agradecemos a todos los sujetos que participaron en este estudio. Este estudio fue apoyado por el Fondo Médico del Hospital Popular de Liberación General de Ejército (10BCZ04). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico (CG) es una de las neoplasias más frecuentes en el mundo. Debido a la falta de los primeros síntomas específicos o biomarcadores tumorales eficaces, la mayoría de los pacientes con GC no se diagnostican hasta etapas avanzadas. A pesar de que ha habido una gran mejora en los tratamientos tradicionales, el pronóstico sigue siendo pobre, y el 30% y el 50% de los pacientes muestran una recaída dentro de los 5 años de la cirugía y la quimioterapia adyuvante [1], [2]. Por lo tanto, es fundamental para identificar marcadores específicos y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer gástrico avanzado y recurrente.
La angiogénesis es un determinante importante de la progresión del tumor. recurrencia local del tumor y la metástasis distal son ambos dependientes de neovascularización, que se regula a través de factores de la angiogénesis. Varios de estos factores se han encontrado para desempeñar un papel importante en la regulación de la angiogénesis tumoral, y están regulados hasta concomitantemente con un rápido crecimiento y metástasis temprana [3]. Quizás los mejores marcadores caracterizados son factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), factor inducible de hipoxia-1 alfa (HIF-1α), quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) y de crecimiento transformante beta factor (TGF-β) [4].
la hipoxia y los radicales de oxígeno cooperativamente promover la angiogénesis tumoral [5] y provocar la activación de HIF-1α, que a su vez estimula la expresión del VEGF [6], [7]. TGF-β es también un factor importante responsable de aumento de la secreción de VEGF. ERK es un efector aguas abajo de la vía de señalización de VEGF, que se regula a través de la angiogénesis. Claramente, estos marcadores se entrelazan como componentes moleculares de la angiogénesis. La hipótesis de que estas vías pueden ser responsables de la progresión tumoral y la metástasis en el cáncer gástrico avanzado.
En este estudio, las correlaciones de TGF-β, HIF-1α, VEGF y pErk1 /2 expresiones con parámetros clínico y el pronóstico se evaluaron en los pacientes con cáncer gástrico. Además, se evaluó la influencia de estos marcadores en la recidiva y metástasis a distancia. Los resultados de este estudio contribuirán a predecir el riesgo de recurrencia y metástasis de cáncer gástrico después de gastrectomía, y ayudar a guiar el tratamiento y el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas individualizadas.
Materiales y Métodos
Ética declaración
el consentimiento firmado se obtuvo de todos los participantes del estudio y todas las investigaciones clínicas se llevaron a cabo de acuerdo con los principios establecidos en la declaración de Helsinki. Los protocolos de estudio fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional del Ejército de Liberación (PLA) del Hospital General del Pueblo Chino. Todas las muestras se obtienen de banco de tejidos de Servicio de Anatomía Patológica del Hospital General de PLA.
Selección de los pacientes y el diseño del estudio
Un total de 446 pacientes con cáncer gástrico sometidos a gastrectomía se inscribieron en este estudio entre enero de 2005 y diciembre de 2006 en el hospital general del EPL de china (china, Pekín). Todos los pacientes habían sido sometidos a una gastrectomía curativa inicial. Ninguno de los pacientes recibió quimioterapia o radioterapia antes de la cirugía. Sólo los pacientes que tenían se incluyeron muestras de tumor incrustado en parafina adecuada, y los pacientes con carcinoma neuroendocrino adenoescamosa o carcinoma fueron excluidos. Los pacientes perdidos durante el seguimiento o que murió un año después de la cirugía fueron excluidos del análisis. La estadificación del tumor se realizó de acuerdo a la séptima edición del Comité Conjunto sobre el Cáncer /Unión Internacional de Control Center TNM manual de puesta en escena. Las lesiones en escena como I a III, sin evidencia de enfermedad metastásica fueron incluidos.
De los pacientes incluidos en este estudio, 348 (78,0%) eran hombres y 98 (22,0%) eran mujeres, con una edad media de 59,9 años (rango 22.9-82.4 años). El tiempo de seguimiento medio fue de 63,9 meses (rango 55.0-78.8 meses) hasta el final del período de seguimiento (1 de agosto de 2011). Las características clínico-patológicas de los pacientes que fueron examinados incluyendo el género, la edad, el tipo Borrmann, el tamaño del tumor, la morfología histológica del tumor, clasificación de Lauren, la diferenciación del tumor (según la clasificación de la OMS para el cáncer gástrico en 2000), categoría T, la categoría N, estadio TNM (TNM 7ª edición por el Comité americano Conjunto sobre el cáncer), la invasión vascular, invasión perineural, la operación y la quimioterapia adyuvante. A partir de la fecha de finalización de seguimiento, el 19,7% de los pacientes (88/446) tenían metástasis hepáticas y el 29,1% (130/446) tenían metástasis cavidad del peritoneo. Las características clínico-patológicas de los pacientes se resumen en la Tabla 1.
En ausencia de síntomas, el examen físico se realizó cada 3-6 meses durante 5 años consecutivos. Las evaluaciones de seguimiento consistieron en el examen físico, hemograma completo, pruebas de función hepática, pulmonar, abdominal y tomografía computarizada de la pelvis. La fecha de la primera recaída y la fecha de la muerte se registraron, y la supervivencia se calculó a partir del momento de la cirugía hasta que el último seguimiento o muerte por cualquier causa. la supervivencia libre de enfermedad (DFS) se determinó como el período comprendido entre la fecha de la cirugía y el diagnóstico de recaídas obtenida mediante ensayos. La supervivencia global (OS) se define como el intervalo en meses medidos entre la fecha de la resección y la muerte por cualquier causa.
Tejido de microarrays (TMA) Construcción
Para la construcción TMA, de la fijada en formalina, las muestras incluidas en parafina que contienen tumores primarios y mucosa normal emparejada fueron recuperados de los archivos del Departamento de Patología de nuestro hospital. áreas representativas de tejido fueron establecidos por la revisión microscópica de H & amp; E diapositivas se tiñe y 1,0 mm de diámetro se perforaron los núcleos de los bloques de parafina. fueron dispuestos tres núcleos de cáncer primario y un núcleo de los tejidos normales (por lo menos 2 cm distal al tumor). TMA se ha creado usando un pañuelo de papel Microarrayer (ALPHELYS, Minicore Tejido Unidad Central Arrayer, Francia). Todas las muestras se examinaron por al menos dos patólogos para prevenir el sesgo. Tumoral y la morfología de la mucosa normal en los arreglos fueron validados como de alta de acuerdo con la de toda la sección de archivado.
Inmunohistoquímica La tinción
TGF-β, HIF-1α, VEGF y pERK1 /2 de expresión fueron detectados en el TMA siguiente tampón de citrato (pH 6,0) la recuperación de antígenos usando metodología estándar. Las muestras se incubaron con el anticuerpo primario contra TGF-β (anticuerpo policlonal de conejo, 1:150, Abcam), HIF-1α (Rabbit anticuerpo monoclonal, 1:600, Epitomics), VEGF (policlonal de conejo, 1:150, Abcam) o pERK1 /2 (Rabbit anticuerpo monoclonal, 1:200, Señalización celular) y, a continuación, se incubaron con el segundo anticuerpo (Dako REALTM EnVison TM Detección Syetem, Dinamarca). Las secciones de tejido se contratiñeron con hematoxilina de Mayer. Los controles positivos fueron muestras de nuestro banco de muestras de patología, mientras que los controles negativos fueron muestras experimentales se incubaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) en lugar del anticuerpo primario.
inmunohistoquímica evaluación
La tinción inmunohistoquímica se evaluó de forma independiente por dos patólogos sin el conocimiento de los resultados de los pacientes (doble ciego) de acuerdo con el área de tinción e intensidad [8] - [10]; la concordancia entre observadores fue & gt; 90%. Con el fin de obtener vistas precisas de los tumores, tres núcleos de regiones representativas se obtuvieron de cáncer primario para microarrays de tejidos. Patólogos evaluaron exhaustivamente la tinción inmunohistoquímica de tres núcleos, a continuación, proporciona una puntuación final que refleja tanto el porcentaje de células positivas y la intensidad de la señal en las células positivas (rango H-score 0-12). se aplicó puntuación inmunohistoquímica, como se muestra en la Tabla 2, con la H-puntuación mediana utilizado como el punto de corte. De acuerdo con los H-resultados de TGF-β, HIF-1α, VEGF y pERK1 /2, cada paciente fue asignado a cualquiera de los grupos sobreexpresión o el grupo débil expresión.
El análisis estadístico
para el análisis estadístico, el paquete estadístico para Ciencias sociales (SPSS), se utilizó la versión 19.0. Las correlaciones entre la expresión de TGF-β, HIF-1α, VEGF y pERK1 /2 se analizaron utilizando la prueba de rangos de Spearman, las correlaciones entre los factores clínico-patológicos y la expresión de TGF-β, HIF-1α, VEGF y pERK1 /2 se examinaron mediante Chi de Pearson -square prueba o la prueba exacta de Fisher. La tasa de supervivencia se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier y el análisis de supervivencia univariante se realizó mediante la prueba de log-rank. El análisis multivariable de los factores pronósticos se llevó a cabo por Cox de riesgos proporcionales;
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
TGF-β, HIF-1α, VEGF y pERK 1/2 expresiones en pacientes con cáncer gástrico
.
TGF-β (Fig. 1A y 1B) y VEGF (Fig. 1E y 1F) se dispersó de forma granular en el citoplasma de las células tumorales, expresan en niveles diferentes (indicadas por la intensidad de nivel de desarrollo de color). HIF-1α se expresó en los núcleos de células tumorales (Fig. 1C y 1D). se observó pERK1 /2 tanto en el citoplasma de las células tumorales y los núcleos (Fig. 1G y 1H). Entre el total de 446 especímenes de cáncer gástrico, se detectó la sobreexpresión de TGF-β en 181 (40,6%), la sobreexpresión de HIF-1α en 217 (48,7%), VEGF sobreexpresión en 194 (43,5%), y la sobreexpresión pERK en 149 (34,3% ).
A. La tinción inmunohistoquímica de TGF-β se encuentra principalmente en el citoplasma de las células tumorales (expresión positiva × 400); B. TGF-ß aumento original x 100; C. HIF-1α se encuentra principalmente en el núcleo de las células tumorales (expresión positiva × 400); D. HIF-1α aumento original x 100; E. VEGF se encuentra principalmente en el citoplasma de las células tumorales (expresión positiva × 400); F. VEGF aumento original x 100; G. pERK1 /2 se localizaba en el citoplasma y núcleo de las células tumorales (expresión positiva × 400); H. pERK1 /2 aumento original × 100.
El uso de la prueba de rangos de Spearman, se exploraron las correlaciones entre la expresión de TGF-β, HIF-1α, VEGF y pERK1 /2. Existe una correlación significativa entre la sobreexpresión de cualquiera de dos de estas cuatro proteínas (
P
& lt; 0,05).
correlaciones entre TGF-β, HIF-1α, VEGF y pERK1 /2 y expresiones factores clínico-patológicos
Las correlaciones entre los factores clínico-patológicos y la expresión de TGF-β, HIF-1α, VEGF y pERK1 /2 se observaron mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher. Las características detalladas se muestran en la Tabla 3 y Tabla 4. sobreexpresión de TGF-β fue más frecuente en pacientes con metástasis a la cavidad peritoneal (50,8% frente a 36,4% en los pacientes sin metástasis cavidad del peritoneo,
P = 0,005
, χ
2 = 7.895). sobreexpresión de HIF-1α fue más frecuente en los pacientes con metástasis hepáticas (71,6% frente a 43,0% en los pacientes sin metástasis hepáticas,
P = 0,000
, χ
2 = 23.086) y fue más frecuente en pacientes con peritoneo metástasis cavidad (62,3% frente a 43,0% en los pacientes sin metástasis cavidad del peritoneo,
P = 0,000
, χ
2 = 13.691).
El análisis univariante
Utilizando el método de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank, se evaluaron las correlaciones entre los factores clínico-patológicos y resultados de los pacientes. De los 446 pacientes, 295 (66,1%) desarrollaron recurrencia y /o metástasis, y 263 (59,0%) murieron antes de la fecha de finalización de seguimiento (1 de agosto, 2011). La mediana fue de 28,1 meses DFS y la mediana de SG fue de 40,2 meses. Las tasas de supervivencia a 3 años y 5 años en general fueron 52% y 39%, respectivamente.
Los factores pronósticos ampliamente aceptados de tipo Borrmann, el tamaño del tumor, la histología del tumor, el tipo Lauren, diferenciación tumoral, invasión de vasos, invasión perineural, categoría T, la categoría N, estadio TNM y la quimioterapia adyuvante se asociaron con SLE y la SG en el cáncer gástrico después de la gastrectomía. Las metástasis hepáticas y la metástasis cavidad del peritoneo se asociaron con el sistema operativo en el cáncer gástrico después de la gastrectomía. Los pacientes que exhiben una expresión débil de TGF-β tuvieron una SSE más larga que las que se presentan sobreexpresión de TGF-β, con un
P
valor cercano a 0,05. Sin embargo, no se observó ninguna diferencia en la SG (DFS: 36,4 m VS. 26.1 m,
P = 0,053
, χ
2 = 3,759, Tabla 1, la figura 2A; OS:. 45,3 m 36,6 VS. m,
P = 0,139
, χ
2 = 2,187, Tabla 1, Fig. 3A). Los pacientes con HIF-1α débil expresión tenían un tiempo de supervivencia que aquellos con HIF-1α sobreexpresión (DFS: NA VS. 16.8 m,
P = 0,000
, χ
2 = 74,937, Tab . 1, la figura 2B; OS: NA VS. 25.5 m,
P = 0,000
, χ
2 = 90,594, ficha 1, la figura 3B).. Los pacientes con Perk débil expresión, tuvieron una SG más que los pacientes con sobreexpresión de Perk (DFS: 37,7 m VS. 19.8 m,
P = 0,107
, χ
2 = 2,595, Tabla 1, Fig . 2D; OS: 49.1 m VS. 27.8 m,
P = 0,018
, χ
2 = 5,594, Tabla 1, la figura 3D).. Sin embargo, la expresión de VEGF no se correlacionó con SLE y la SG (
P Hotel & gt;.. 0.1, Tabla 1, la figura 2C, la figura 3C).
TGF-β, HIF-1α, VEGF perk y 1/2 sobreexpresión se dividieron en un grupo sobreexpresión y un grupo débil expresión. Se utilizó una prueba de log-rank para calcular la significación. A. curvas de supervivencia libre de enfermedad estratificados por la expresión de TGF-β (
P
= 0,053). B. curvas de supervivencia libre de enfermedad estratificados por la expresión de HIF-1α (
P
= 0,000). C. curvas de supervivencia libre de enfermedad estratificados por la expresión de VEGF (
P = 0,161
). D. curvas de supervivencia libre de enfermedad estratificados por medio Perk expresión (
P = 0,107)
.
TGF-β, HIF-1α, VEGF y Perk 1/2 sobreexpresión se dividieron en un grupo sobreexpresión y un grupo débil expresión. Se utilizó una prueba de log-rank para calcular la significación. A. curvas de supervivencia general estratificados por la expresión de TGF-β (
P = 0,139
). B. curvas de supervivencia global de los estratificados por la expresión de HIF-1α (
P
= 0,000). C. curvas de supervivencia global de los estratificados por la expresión de VEGF (
P = 0,217
). D. curvas de supervivencia global de los estratificados por medio Perk expresión (
P = 0,018
).
El análisis multivariado
Los parámetros con
P
-valores de ≤0.1 en el análisis univariado fueron incluidos en el análisis multivariante mediante los riesgos proporcionales de Cox. Los resultados se resumen en la Tabla 5. Los resultados del modelo de riesgos proporcionales de Cox utilizando el método por pasos hacia atrás indicaron que la sobreexpresión de HIF-1α fue un factor pronóstico independiente en la predicción de SLE y la SG. Los pacientes con sobreexpresión de HIF-1α tuvieron una supervivencia más corta y un mayor riesgo de recurrencia y muerte que los pacientes con HIF-1α débil expresión (DFS: HR 2,766, IC del 95%: 2,136 a 2,583, p = 0,000; OS: HR 3,529, 95% IC 2,663 a 4,667, p = 0,000, Tabla 5).
Discusión
la metástasis sigue siendo una de las principales causas de fracaso del tratamiento para los pacientes con cáncer, y la angiogénesis es para que se produzca la metástasis. En 1970, Folkman encontró que el crecimiento tumoral y la metástasis dependen de la angiogénesis cuando el tamaño del tumor es superior a 2-3 mm [7]. Los factores que se pueden utilizar para predecir el potencial metastásico de cáncer se han buscado activamente durante varias décadas. El hallazgo más importante de este estudio es que el TGF-β, HIF-1α, VEGF y Perk, todos los factores proangiogénicos y angiogénicos que se encuentran dentro de los tumores sólidos y hasta regulados en tumores malignos, están relacionados con un mal pronóstico con la progresión de la enfermedad [11] - [ ,,,0],. 12], [4]
la hipoxia es uno de los factores ambientales más importantes que inducen metástasis del cáncer [13] - [17]. Cada paso del proceso metastásico, de la transición epitelial-mesenquimal inicial (EMT) a la última colonización organotrópicas, potencialmente puede ser regulado por la hipoxia, lo que sugiere un papel regulador maestro para la hipoxia y HIF en la metástasis. Por otra parte, la modulación de la madre de cáncer de células auto-renovación por HIF también puede contribuir a la metástasis programa regulado por la hipoxia [15]. HIF-1α regula ambos factores de transcripción y modificadores de la cromatina para inducir la metástasis de una manera dependiente de la EMT o -independiente. Además, diversos objetivos regulados por HIF-1α que median otros efectos biológicos tales como el metabolismo también podría contribuir a la metástasis [16]. la expresión de HIF-1α se correlaciona con pobres características clínico de pronóstico y supervivencia en diferentes tipos de cáncer [18]. En un análisis de adenocarcinoma de páncreas, Wei
y col Hola, ha encontrado que la hipoxia promueve significativamente la proliferación celular y la migración, lo que resulta en la metástasis tanto
in vitro
y
in vivo
[17] . Wang
et al
examinó el posible papel de HIF-1α y HIF-2α en el proceso de invasión y metástasis de cáncer gástrico durante la hipoxia, con la participación de la vía de señal de JNK. Sus resultados mostraron que HIF-1α y HIF-2α fueron más altamente expresado en el cáncer gástrico metastásico en comparación con carcinomas metastásicos no [19], lo que indica que HIF-1α es probablemente un determinante principal de la invasión y metástasis en varios tipos de tumores.
de hecho, la inhibición específica de HIF-1α se ha demostrado que inhibe el crecimiento de tumores gástricos en animales [20], [21]. Por otra parte, el papel pronóstico de HIF-1α en el tumor gástrico había sido registrado en muchos ensayos. Sin embargo, aunque investigado durante años, el papel pronóstico del factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIF-1α) en el cáncer gástrico es todavía controvertida. En un meta-análisis realizado por Zhang et al. [22], con la participación de 12 ensayos (1.555 pacientes), se informó de que la expresión de HIF-1α se correlacionó significativamente con una mala supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico (HR = 1,34 IC del 95%: 1,13 a 1,58;
P
= 0,0009), pero no con la enfermedad pobre supervivencia libre de los pacientes con cáncer gástrico (HR = 1,67 IC del 95%: 0,99 a 2,82;
P
= 0,06). Este es también el punto en el que la novedad de nuestra manuscrito actual se hace evidente. De los 12 estudios que formaron la base de la mencionada meta-análisis, el tamaño de la muestra más grande era 216 [22]. El tamaño de la muestra en nuestro estudio fue de 446 pacientes. Por lo tanto, el presente estudio es el único tamaño de muestra más grande en el que se evaluó la correlación de HIF-1α y pronóstico del cáncer gástrico. Nuestro análisis univariado reveló que los pacientes con sobreexpresión de HIF-1α tuvieron una supervivencia más corta tanto libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS) que los pacientes con una débil expresión. Es importante destacar que la sobreexpresión de HIF-1α también fue un marcador pronóstico prometedor para la supervivencia de los pobres por multivariante. Esto está en marcado contraste con la conclusión de la mencionada meta-análisis [22], en el que no estaba relacionado con DFS. Por lo tanto, nuestro estudio demuestra por primera vez que la sobreexpresión de HIF-1α se correlaciona no sólo OS, pero también DFS, en pacientes con cáncer gástrico. A través de la extrapolación racional tal constatación entrará en la ecuación cuando nuevas terapias dirigidas a HIF-1α, serán evaluados.
En el presente estudio, el aumento de la sobreexpresión de HIF-1α se observó en los pacientes con metástasis GC cavidad del peritoneo. Estos resultados son consistentes con los estudios de investigación básicos anteriores. Con
in vivo y modelos de metástasis, Miyake
et al
proporciona un posible mecanismo en el que la difusión peritoneal de cáncer gástrico se desarrolla a través de una red vascular, en el que HIF-1α activa la angiogénesis del tumor [23]. Matsuo
et al
mostró que la expresión de HIF-1α se asoció significativamente con la alta incidencia de metástasis hepática en el adenocarcinoma ductal pancreático [24]. Shimomura
et al
analizó pacientes que fueron sometidos a resección curativa y se encontró que la sobreexpresión de HIF-1α fue un factor de riesgo independiente en la metástasis hepática colorrectal [25]. En el trabajo que aquí se presenta, se observó aumento de la sobreexpresión de HIF-1α en pacientes con metástasis hepáticas de GC, un resultado consistente con los estudios anteriores que muestran una estrecha relación entre HIF-1α y la metástasis hepática.
Muchos estudios indican que el TGF -β señalización puede actuar ya sea como un promotor de tumores o un supresor de tumor. Algunos investigadores han explorado el papel de TGF-β1 en el cáncer de pulmón, encontrando en los pacientes que el TGF-β predijo una baja supervivencia libre de metástasis distante (CPOS) y pobres metástasis cerebral después de ajustar por otros factores. También encontraron en la cultura que la transfección con TGF-β estimula la migración y la invasión de células de cáncer de pulmón, lo que sugiere que el TGF-β puede estar implicado en el aumento de potencial metastásico [26], [27], [14]. Además, las células cancerosas que sobreexpresan activa TGF-β se incrementó la capacidad metastásica, y la orientación de TGF-señalización prevenir la metástasis en varios tipos de cáncer como el de mama y de próstata [28] - [30]. Otros han sugerido que los niveles de proteína TGF-β pueden predecir de forma independiente la supervivencia en pacientes con adenocarcinoma de pulmón [27], [31]. En esos estudios, la expresión de TGF-β en los tejidos de cáncer de pulmón primario fue mayor entre los pacientes con metástasis pulmonar que en los pacientes sin este tipo de metástasis. El trabajo adicional ha investigado las diferencias en los niveles de TGF-β y su asociación con la progresión del cáncer colorrectal (CRC), encontrando que los niveles de TGF-β en este contexto son un predictor robusto de recaída de la enfermedad [32], [33]. En el cáncer gástrico, Comerci
y col Hola, ha encontrado que el TGF-β1 secretado podría promover indirectamente la progresión del tumor [34]. Ottaviano
et al
mostró que la diafonía mediada por TGF-β1 entre células de cáncer gástrico y elementos del estroma influenciada en superficie celular y pericellular degradante de la matriz potencial
in vitro
[35]. Fu
et al
informó que el TGF-promovió significativamente la invasión y la metástasis de las líneas celulares de cáncer gástrico y SGC7901 BGC823 aumentando la expresión fascin1 a través de las vías de señalización de ERK y JNK [36]. Además, Ma
et al
concluyó que la secreción de TGF-β por tanto las células tumorales y estroma podría desempeñar un papel importante en el desarrollo y mantenimiento del microambiente del tumor [37]. Los investigadores han examinado también los tejidos humanos con cáncer gástrico temprano (EGC) y el cáncer gástrico avanzado (AGC). La tinción positiva para la forma intracelular de TGF-β se encontró en el 59,1% de EGC, y el 66,7% de las muestras de AGC. En contraste, no hubo diferencias en la expresión de TGF-β en relación con Helicobacter pylori (
Hp
), la infección, la clasificación o la afectación de los ganglios linfáticos de Lauren. Por otra parte, los estudios clínicos demostraron la correlación positiva de la expresión de TGF-β con metástasis en los ganglios linfáticos y de mal pronóstico en el carcinoma gástrico [38], [39]. Al igual que en estos resultados que hemos encontrado en el presente estudio que la sobreexpresión de TGF-β fue más frecuente en pacientes con metástasis a la cavidad peritoneal que en los pacientes sin dicha metástasis. Los pacientes con sobreexpresión de TGF-β tenían un tiempo de supervivencia libre de enfermedad más cortos que los TGF-β con débil expresión en el análisis univariado, mientras que se excluye del análisis multivariante. Por lo tanto, nuestros resultados indican que el TGF-β podría facilitar la metástasis del cáncer, pero no constituye un factor independiente.
Debe tenerse en cuenta que una limitación de este estudio es que los datos utilizados eran limitadas y retrospectivo. La investigación adicional será importante para entender mejor la relación entre los marcadores y la supervivencia por encima.
Conclusiones
Nuestro trabajo aquí sugiere que la sobreexpresión de HIF-1α podría ser un importante indicador de mal pronóstico en los gástrica cáncer después de la gastrectomía. Aunque será necesario seguir trabajando para validar estas conclusiones en un entorno clínico, la sobreexpresión de HIF-1α correlaciona bien con metástasis hepáticas y la metástasis cavidad peritoneal en pacientes con GC. Además, nuevas investigaciones sobre la relación entre la terapia antiangiogénica y metástasis de cáncer gástrico puede proporcionar objetivos potenciales adicionales de drogas, lo que resulta en terapias que pueden mejorar los beneficios clínicos del tratamiento antiangiogénico.