Extracto
Antecedentes
HIF-1 activa varios genes en la progresión del cáncer y la metástasis. HIF-1α 1772 C /T y G polimorfismos 1790 /A están los informes, asociada con el riesgo de cáncer; Sin embargo, los resultados no son concluyentes.
Metodología /Principales conclusiones
Un meta-análisis de 34 estudios que incluyó 7522 casos y 9847 controles para 1772 C /T y 24 estudios que incluyeron 4884 casos y 8154 se llevó a cabo controles para 1790 G /a para identificar la asociación de C /T y polimorfismos G /a con el riesgo de cáncer. Odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación.
HIF-1α 1772 C /T y G polimorfismos 1790 /A se asocia a un mayor riesgo de cáncer en comparación homocigoto (1772C /T: TT vs CC: OR = 2,45, IC del 95%: 1,52, 3,96;
P
heterogeneidad = 0,028; 1790G /A: AA vs GG: OR = 4,74 , IC del 95%: 1,78, 12,6;
P
heterogeneidad & lt; 0,01), modelo dominante (1772C /T: TT /CT vs CC: OR = 1,27, IC del 95%: 1,04, 1,55 ;
P
heterogeneidad & lt; 0,01, 1790G /A: AA /GA vs GG: OR = 1,65 IC del 95%: 1,05, 2,60;
P
heterogeneidad & lt; 0,01), en comparación con el alelo T alelo C (T vs. C: OR = 1,42, IC del 95%: 1,18, 1,70;
P
heterogeneidad & lt; 0,01), y el alelo A frente al alelo G (A vs. G: OR = 1,83, IC del 95%: 1,13, 2,96;
P
heterogeneidad & lt; 0,01). En un análisis de subgrupos, el polimorfismo 1772 C /T se asoció significativamente con un mayor riesgo para el cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata y cáncer de cuello uterino, mientras que el 1790 G /A polimorfismo se asoció significativamente con un mayor riesgo para el cáncer de pulmón y el cáncer de próstata . Un aumento significativo del riesgo de cáncer se encuentra tanto en los asiáticos y los caucásicos para T polimorfismo 1772C /, mientras que un aumento significativo del riesgo de cáncer se encontró en los caucásicos en la comparación heterocigoto y el modelo recesivo para 1790G /A polimorfismo.
Conclusiones
HIF-1α 1772 C /T y polimorfismos 1790 G /a se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer de
Visto:. Yang X, Zhu HC, Zhang C, Q Qin, Liu J, Xu LP , et al. (2013) HIF-1α 1772 C /T y 1790 G /A polimorfismos son significativamente asociados con el cáncer Superior Riesgo: Un meta-análisis actualizado de 34 estudios de casos y controles. PLoS ONE 8 (11): e80396. doi: 10.1371 /journal.pone.0080396
Editor: Qing Yi-Wei, el Instituto del Cáncer de Duke, Estados Unidos de América
Recibido: 27 Junio, 2013; Aceptado: 2 Octubre de 2013; Publicado: 18 Noviembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Yang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de China (número 81272504), el equipo de innovación (número LJ201123 (EH11)), y Jiangsu Provincial de Ciencia y Proyectos de Tecnología (BK2011854 (DA11)), y el Proyecto "333" de la provincia de Jiangsu (BRA2012210 ( RS12)), y de investigación subvenciones de la Sociedad china de Oncología clínica (T-H2010-033 (KA10)). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
INTRODUCCIÓN
cáncer, que resulta de interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales, se ha convertido en un problema de salud difícil. Un número creciente de estudios se han realizado en los últimos años para evaluar la relación entre la variación genética y el riesgo de cáncer [1].
Oxígeno (O
2) la concentración en los tejidos tumorales es significativamente menor que la en los tejidos normales circundantes. Muchos estudios se han centrado en la hipoxia debido a su función en el mantenimiento de microambientes tumorales [2]. microambiente tumoral hipóxico inicia múltiples respuestas celulares, tales como la proliferación y la angiogénesis, lo que provocó el desarrollo y progresión del cáncer. En general, la hipoxia puede regular fenotipos de células tumorales mediante la alteración de genes que son sensibles a O
2 de presión [3]. Los estudios han demostrado que HIF-1 tiene una función importante en el desarrollo y progresión del cáncer mediante la activación de diversos genes asociados con la angiogénesis, la adhesión celular, la eritropoyesis, y el transporte de glucosa [4]. HIF-1 es un heterodímero que consiste en una subunidad HIF-1α sensible al oxígeno y una subunidad HIF-1β expresado constitutivamente; se degrada rápidamente a través de la vía ubiquitina-proteasoma mediada por von Hippel-Lindau bajo condiciones de normoxia [5]. Estudios recientes han demostrado que HIF-1α se sobreexpresa en muchos cánceres humanos con el grado del tumor avanzado, lo que sugiere que los actos de HIF-1α como un factor independiente de pronóstico del cáncer [6].
El gen HIF-1α humana, que se encuentra en el cromosoma 14q21-24, está compuesto por 15 exones. Codifica para un pb de ADNc de 3919 y produce una proteína de 826 amino ácidos. polimorfismos de nucleótido único (SNP) en las regiones codificantes pueden mediar cambios de aminoácidos y afectar a la estructura y la actividad biológica de la proteína traducida [7]. Los polimorfismos de HIF-1α más ampliamente estudiados son 1772 C /T (Pro582Ser, rs11549465) y 1790 G /A (Ala588Thr, G1790A, rs11549467), que inducen prolina-a-serina y sustituciones de aminoácidos alanina-a-treonina, respectivamente. Ambas variantes polimórficas pueden elevar significativamente la actividad transcripcional que el tipo salvaje, tanto en condiciones de hipoxia y normoxia en estudios in vitro [8]. Por otra parte, ambos polimorfismos están asociados con un aumento de la densidad de microvasos tumor, lo que contribuye al desarrollo y progresión del cáncer [9].
HIF-1α 1772 C /T y G /A 1790 polimorfismos genéticos se sugirió previamente que responsable de el riesgo de varios tipos de cáncer. Sin embargo, los resultados de los estudios epidemiológicos son inconsistentes [10-12]. Así, la relación entre los polimorfismos y los cánceres de HIF-1α requiere más investigación. De acuerdo con ello, se realizó un meta-análisis de estudios de casos y controles elegibles para producir una estimación más potente de la asociación de HIF-1α 1772 C /T y polimorfismos 1790 G /A con el riesgo de cáncer.
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Todos los estudios publicados tarde del 26 junio, 2013, que investigaron la asociación de HIF-1α 1772 C /T y 1790 G /a polimorfismos con el riesgo de cáncer se consideraron en este meta -análisis. Una búsqueda sistemática de la literatura se llevó a cabo mediante PubMed y Embase. Las palabras clave utilizadas para la búsqueda fueron "factor inducible por hipoxia-1" o "HIF-1" concatenado con "SNP", "polimorfismo", "mutación" o "variante" y "tumor", "cáncer", "carcinoma se seleccionaron ", o" tumor maligno ". Sólo los estudios con los datos completos de la comparación de HIF-1α 1772 C /T o polimorfismos 1790 G /a entre los pacientes con cáncer y controles. Se excluyeron los informes de casos, estudios en animales, artículos de revisión, editoriales, resúmenes, informes con datos incompletos, y estudios basados en datos de pedigrí.
Datos de extracción
Dos investigadores (Yang y Zhu) examinaron de forma independiente los artículos para excluir los estudios irrelevantes y superpuestas. Los resultados se compararon, y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión y consenso. Sólo se incluyeron la publicación que informó de la más amplia información cuando se encontraron artículos que se solapan. Se extrajeron los siguientes datos de cada estudio:. primer autor, año de publicación, país, grupo étnico, origen de control, el tipo de cáncer, el equilibrio de Hardy-Weinberg, y el número de casos y controles para cada genotipo
El análisis estadístico se utilizó para el meta-análisis;
STATA (StataCorp, College Station, Texas, EE.UU. versión 11.0). Se evaluaron todos los modelos de genotipo para los dos polimorfismos de HIF-1a. También hemos llevado a cabo los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, la etnia y la fuente de control. Para los subgrupos tipo de cáncer, se incluyó el subgrupo que contenía más de tres estudios.
La existencia de heterogeneidad entre los estudios se determinó mediante Q-estadística. El odds-ratio (OR) se estimó con modelos basados en efectos fijos o supuestos de efectos aleatorios. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios cuando la estadística Q significativa (
P Hotel & lt; 0,1) indicaron la presencia de heterogeneidad en los estudios. De lo contrario, se seleccionó un modelo de efectos fijos. También se calculó el intervalo de confianza del 95% (IC) de O. La distribución de genotipos en los controles se comprobó de Hardy-Weinberg. Los estudios con controles no en el equilibrio de Hardy-Weinberg se sometieron a análisis de sensibilidad.
El sesgo de publicación entre los estudios fue ensayada. gráficos de embudo de la HIF-1α 1772 C /T polimorfismo para el alelo T en comparación con el alelo C y HIF-1α 1790 G /A polimorfismo para el alelo A frente al alelo G se construyeron para buscar cualquier evidencia de sesgo de publicación. Un gráfico en embudo asimétrico es indicativo de sesgo de publicación, mientras que un gráfico de embudo simétrico implica la ausencia de sesgo de publicación. prueba de Egger, estimado por el software MIX 1.7 (Kitasato Centro de Investigación Clínica, Universidad de Kitasato, Japón), se llevó a cabo para medir la asimetría del gráfico en embudo.
Resultados
Características de los estudios elegibles
El diagrama de flujo ilustra las principales razones para la exclusión de estudio (Figura 1). Las características de los estudios seleccionados se resumen en las Tablas 1 y 2. Treinta y cuatro estudios de casos y controles pertinentes relativos al 1772 C /T y polimorfismos 1790 G /A y el riesgo de cáncer fueron incluidos en el meta-análisis. De los 34 estudios, 5 concentraron en el cáncer de próstata [13-17], 5 sobre el cáncer de mama [18-22], 4 sobre el cáncer colorrectal [23-26], 3 en el cáncer oral [27-29], 3 en el cáncer de pulmón [30-32], 2 en el cáncer de páncreas [33,34], 2 en el carcinoma renal de células [35,36], 2 sobre el cáncer de cuello uterino [37,38], 1 en el cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino y [39 ], y 7 se concentraron por separado en carcinoma esofágico de células escamosas [40], cáncer endometrial [9], cáncer de hígado [41], cáncer gástrico [42], glioma [43], cáncer de vejiga [44], y de cabeza y cuello de células escamosas carcinoma [8]. Entre los estudios elegibles, 34 presentó datos sobre 1772 T polimorfismo C /24 y presentó datos sobre 1790 G /A polimorfismo. Para el 1772 C /T polimorfismo, la distribución de los genotipos en los grupos de control en 5 estudios no estaba en equilibrio de Hardy-Weinberg [9,13,28,35,36]. Para el 1790 G /A polimorfismo, la distribución de los genotipos en los grupos de control en un estudio no estaba en equilibrio de Hardy-Weinberg [36]. Entre los estudios elegibles, 1 estudio proporcionó datos sobre los tres tipos de cáncer (cáncer endometrial, cáncer de ovario y cáncer cervical) para ambos polimorfismos [39].
Primer autor (Referencia)
año
país
Etnia
Fuente de control
cáncer Type
Cases
Controls
HWE
CC
CT
TT
CC
CT
TT
Tanimoto2003JapanAsianPBHead y de células escamosas del cuello carcinoma45100981200.545Kuwai2004JapanAsianPBColorectal cancer10000891100.561Ling2005ChinaAsianPBEsophogeal celular sqaumous carcinoma84110931100.569Kim2008KoreaAsianHBBreast cancer818193900.641Lee2008KoreaAsianPBBreast cancer12071196124512310.25Nadaoka2008JapanAsianPBTransitional carcinoma de células de bladder19722419420.35Chen2009ChinaAsianPBOral cancer1631013341300.722Li2009ChinaAsianPBGastric cancer8340931300.501Naidu2009MalaysiaAsianPBBreast cancer294100162225030.922Chai2010ChinaAsianHBCervical cancer65257942120.52Hsiao2010ChinaAsianHBHepatocellular carcinoma94803341300.722Kang2011KoreaAsianPBColorectal cancer3812464Kim2011KoreaAsianHBCervical cancer1772201872700.325Putra2011JapanAsianHBLung cancer7490981200.545Wang2011ChinaAsianHBPancreatic cancer209 , (198) celular 5402422900.352Xu2011ChinaAsianHBGlioma1212721351410.354Li2012ChinaAsianHBProstate cancer6124826595700.267Clifford2001UKCaucasianPBRenal carcinoma30501102760.018Ollerenshaw2004UKCaucasianPBRenal carcinoma16549019071 celular & lt; 0,001, Fransen2006SwedenCaucasianPBColorectal cancer1672832134320.916Konac2007TurkeyCaucasianHBEndometrial, de ovario y de cuello uterino cancer484014683720.229Orr-Urtreger2007IsraelCaucasianPBProstate cancer28799162178030.137Horre'e2008NetherlandsCaucasianPBEndometrial cancer505346384120.001Apaydin2008TurkeyCaucasianPBBreast cancer79212682950.415Foley2009IrelandCaucasianPBProstate cancer653001751300.623Muñoz-Guerra2009SpainCaucasianPBOral cancer57,671132780.001Konac2009TurkeyCaucasianHBLung cancer110,3101114320.335Knechtel2010AustrilaCaucasianHBColorectal cancer291771773383 & gt; 0.05Ruiz-Tovar2012SpianCaucasianPBPancreatic cancer471111162880.002Kuo2012ChinaCaucasianHBLung cancer153943821673110.132Alves2012BrazilCaucasianPBOral cancer01390853 & lt; 0.001Zagouri2012GreeceCaucasianHBBreast cancer981501071700.413Chau2005USAMixedPBProstate cancer161296179143 & lt; 0.001Li2007USAMixedPBProstate cancer818209141751300.623Table 1. Características de los estudios elegibles para la asociación entre el polimorfismo 1772 C /T y el riesgo de cáncer.
CSV Descargar CSV primero Autor (Referencia)
año sobre Country
Etnia
Fuente de control
cáncer Type
Cases
Controls
HWE
GG
GA
AA
GG
GA
AA
Tanimoto2003JapanAsianPBHead y de células escamosas del cuello carcinoma5140101900.655Kim2008KoreaAsianHBBreast cancer873094710.06Nadaoka2008JapanAsianPBTransitional carcinoma de células bladder20415421400.25Chen2009ChinaAsianPBOral cancer3331401532010.697Li2009ChinaAsianPBGastric cancer7413010060 0.764Naidu2009MalaysiaAsianPBBreast cancer3327262324120.898Hsiao2010ChinaAsianHBHepatocellular carcinoma2780200700.805Kim2011KoreaAsianHBCervical cancer1871202001310.136Putra2011JapanAsianHBLung cancer7292101900.655Wang2011ChinaAsianHBPancreatic cancer1986412492200.486Li2012ChinaAsianHBProstate cancer6144716853100.554Clifford2001UKCaucasianPBRenal carcinoma3500140400.866Ollerenshaw2004UKCaucasianPBRenal carcinoma6567142393910 celular & lt; cancer189890247900 0.001Fransen2006SwedenCaucasianPBColorectal .775Konac2007TurkeyCaucasianHBEndometrial, de ovario y de cuello uterino cancer10020107001Orr-Urtreger2007IsraelCaucasianPBProstate cancer19820298200.954Apaydin2008TurkeyCaucasianPBBreast cancer1020094400.837Muñoz-Guerra2009SpainCaucasianPBOral cancer40213130900.693Konac2009TurkeyCaucasianHBLung cancer14010152 200.936Knechtel2010AustrilaCaucasianHBColorectal cancer35611208076 & gt; 0.05Ruiz-Tovar2012SpianCaucasianPBPancreatic cancer542314210 00.675Kuo2012ChinaCaucasianHBLung cancer15014121574110.154Alves2012BrazilCaucasianPBOral cancer213781700.698Li2007USAMixedPBProstate cancer105313012471700.81Table 2. Características de los estudios elegibles para el asociación entre el 1790 a /G polimorfismo y el riesgo de cáncer.
CSV Descargar CSV
Resumen de las estadísticas
el meta-análisis para el 1772 C /T polimorfismo HIF-1α incluyeron 7522 casos y 9847 controles. La prevalencia del genotipo CC fue el más alto, el alelo C fue la más frecuente, y la prevalencia del genotipo TT fue el más bajo en los dos grupos de casos y controles.
El meta-análisis para la HIF-1α 1790 G /A polimorfismo incluyó 4884 casos de cáncer y 8154 controles. La prevalencia del genotipo GG fue el más alto, el alelo G fue la más frecuente, y la prevalencia del genotipo AA fue el más bajo en los dos grupos de casos y controles.
Análisis global
Tras la puesta en común de todos los estudios elegibles, se observó que tanto 1772 C /T y polimorfismos 1790 G /a se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer en comparación homocigoto (1772C /T: TT vs CC: O IC = 2,45, 95%: 1,52, 3,96;
P
heterogeneidad = 0,028; 1790G /A: AA vs GG: OR = 4,74, IC del 95%: 1,78, 12,6;
P
heterogeneidad & lt; 0,01) , modelo dominante (1772C /T: TT /CT vs CC: OR = 1,27, IC del 95%: 1,04, 1,55;
P
heterogeneidad & lt; 0,01, 1790G /A: AA /GA vs . GG: OR = 1,65, IC del 95%: 1,05, 2,60;
P
heterogeneidad & lt; 0,01) (Figuras 2 y 3), modelo recesivo (1772C /T: TT vs CC /CT : OR = 3,18, IC del 95%: 1,92, 5,29;
P
heterogeneidad & lt; 0,01, 1790G /A: AA vs GG /GA: OR = 4,39, IC del 95%: 1.61,11.9 ;
P
heterogeneidad & lt; 0,01), en comparación con el alelo T alelo C (T vs. C: OR = 1,42, IC del 95%: 1,18, 1,70;
P
heterogeneidad & lt; CI OR = 1,83, 95%: 0,01), y alelo A frente a alelo G (A vs. G 1.13,2.96;
P
heterogeneidad & lt; 0,01) (Figuras 4 y 5). La fuerza de asociación entre el polimorfismo HIF-1α y el riesgo de cáncer se muestra en la Tabla 3. No se encontró asociación significativa en comparación heterocigota (1772C /T: CT vs CC: OR = 1,15, IC del 95%: 0,92, 1,45;
P
heterogeneidad & lt; 0,01, 1790G /A: GA vs GG: OR = 1,35 IC del 95%: 0,82, 2,21;
P
heterogeneidad & lt; 0,01). Sin embargo, el 1772C /T polimorfismo se asoció significativamente con el cáncer en el modelo heterocigoto (CT vs CC: OR = 1,29 IC del 95%: 1,04, 1,62; p
heterogeneidad & lt; 0,01) cuando los estudios no en el de Hardy fueron excluidos Weinberg.
1772 C /T polimorfismos (rs11549465)
TT VS CC
CT CC VS
TT /CT CC VS
TT VS CT /CC
alelo T VS alelo C
N
tamaño de la muestra
O
a
P
b
O
a
P
b
O
a
P
b
O
a
P
b
O
a
P
b
Total3475222 .45 (1.52-3.96) 0.0281.15 (0.92-1.45) & lt; 0.0011.27 (1,05-1,55) & lt; 0.0013.18 (1,92-5,29) & lt; 0.0011.42 (1,18-1,70) & lt; 0.001Total en HWE2565753.65 (2.47-5.40) 0.3181.29 (1.04-1.62) & lt; 0.0011.35 (1,10-1,65) & lt; 0.0013.38 (2.29-5.00) 0.4761.40 (1.15-1.71) & lt; 0.001Cancer typesBreast cancer520472 .30 (1.08-4.91) 0.0841.07 (0.88-1.29) 0.1881.12 (0.92-1.35) 0.7112.27 (1.06-4.87) 0.1201.09 (0.76-1.55) 0.022Lung cancer35091.41 (0.07-30.4) 0,0441 .13 (0.59-2.19) 0.0181.50 (1.15-1.96) 0.6883.27 (1.73-6.17) 0.0651.19 (0.50-2.86) & lt; 0.001Oral cancer32842.01 (0.75-5.41) 0.4630.85 (0.24-2.97 ) 0.0471.04 (0.61-1.78) 0.82322.8 (0.28-1888) & lt; 0.0013.93 (0,61 a 25,4) & lt; 0.001Colorectal cancer46271.91 (0.32-11.6) 0,24 (0.01-5.51) 0.0271.10 (0,87 -1,38) 0.7441.97 (0.33-11.9) 1,36 (0.68-2.70) 0.002Prostate cancer523963.68 (1.58-8.55) 0.8712.02 (1.01-4.07) & lt; 0.0012.10 (1.08-4.09) 0.0283.52 (1,52 -8,16) 0.8472.06 (1.15-3.68) & lt; 0.001Cervical cancer332810.1 (3.12-32.6) 0.1531.37 (0.92-2.02) 0.0991.63 (1.12-2.37) 0.1588.26 (2.64-25.9) 0.2361.89 (0,84-4,26) 0.002Others1313311.68 (0,42-6,80) & lt; 0.0010.97 (0,56-1,68) & lt; 0.0011.20 (0.98-1.47) 0.5121.99 (1.40-2.84) 0.1001.37 (0.96-1.97) & lt; 0.001EthnicitiesCaucasian1521511.70 (0.81-3.55) 0.0010.86 (0.57-1.31) & lt; 0.0011.05 (0,76-1,46) & lt; 0.0012.97 (1,44-6,14) & lt; 0.0011.32 (0,99-1,75) & lt ; 0.001Asian1741344.42 (2.07-9.43) 0.9971.25 (0.98-1.60) 0.0101.33 (1.06-1.68) 0.0064.12 (1.93-8.77) 0.9551.40 (1.11-1.78) 0.002Mixed212373.13 (0,90-10,8 ) 0.5002.98 (1.92-4.63) 0.3723.05 (2.00-4.66) 0.2692.77 (0.80-9.54) 0.6462.91 (1.96-4.32) 0.208Source de controlPB2149441.92 (1.05-3.50) 0.0370.99 (0.69- 1,41) & lt; 0.0011.17 (0,87-1,57) & lt; 0.0013.14 (1,60-6,16) & lt; 0.0011.40 (1,06-1,84) & lt; 0.001HB1325784.38 (2.64-7.47) 0.4861.32 (1.13-1.57 ) 0.0231.39 (1.09-1.77) 0.0023.88 (2.32-6.51) 0.5691.46 (1.16-1.85) & lt; 0.0011790 G polimorfismos /A (rs11549465) AA VS VS GGGA GGAA /GA VS VS GGAA GA /GGA alelo VS G alleleNSample sizeOR
a
P
Bor
a
P
Bor
a
P
Bor
a
P
Bor
a
P
bTotal2451364.74 (1,78 a 12,6) 0.0021.35 (0,82-2,21) & lt; 0.0011.65 (1,05-2,60) & lt; 0.0014.39 (1.61-11.9) 0.0011.83 (1.13-2.96) & lt; 0.001Total en HWE2350904.68 (1,34 a 16,3) 0,0011 0,23 (0,77-1,98) & lt; 0.0011.53 (0,99-2,36) & lt; 0.0014.65 (1.35-16.0) 0.0011.83 (1.13-2.96) & lt; 0.001Cancer typesBreast cancer35211.44 (0,38 a 5,44) 0,3361. 03 (0.70-1.52) 0.1151.05 (0.72-1.53) 0.0771.41 (0.37-5.37) 0.3561.07 (0.75-1.52) 0.055Lung cancer33625.42 (2.75-10.7) 0.8660.26 (0.01-7.10) & lt; 0.0010.82 (0.56-1.19) 0.2267.11 (3.61-14.0) 0.9751.48 (1.09-2.00) 0.575Oral cancer337520.7 (0,10-4519) & lt; 0.0012.21 (0,18 a 26,9) & lt; 0.0017.81 ( 0,27 a 224) & lt; 0.00117.5 (0,10 hasta 3257) & lt; 0.0019.34 (0,23 a 388) & lt; cancer318653.35 0.001Prostate (0.14-82.3) 1,41 (0.97-2.07) 0.3651.44 (0.98-2.10) 0.3403.25 (0.13-79.9) 1,45 (1.00-2.11) 0.330Others1415424.81 (2.34-9.87) 0.4601.70 (0.99-2.90) & lt; 0.0011.80 (0,99-3,26) & lt; 0.0013.01 (1,47-6,21 ) 0.3671.91 (1,01-3,58) & lt; 0.001EthnicitiesCaucasian12163517.4 (4.01-75.3) 0.0011.09 (0.33-3.58) & lt; 0.0012.19 (0,90-5,34) & lt; 0.00115.8 (3,42 a 72,9) & lt; 0.0012.27 (0,92-5,58) & lt; 0.001Asian1124351.44 (0.60-3.46) 0.5221.45 (0.85-2.46) & lt; 0.0011.36 (0,83-2,24) & lt; 0.0011.41 (0,58-3,39) 0.5081.42 (0,84 a 2,40) & lt; 0.001Source de controlPB1430139.69 (1,41 a 66,7) & lt; 0.0011.40 (0,71-2,74) & lt; 0.0011.80 (0,89-3,64) & lt; 0.0018.08 (1,12 a 58,1) & lt; 0.0012.10 (0,95-4,68) & lt; 0.001HB1021234.08 (2.26-7.37) 0.4011.23 (0.53-2.86) & lt; 0.0011.47 (0,85-2,55) & lt; 0.0015.02 (2,79-9,02) 0.2781.50 (0,86-2,62). & lt; 0.001Table 3. principales resultados del meta-análisis para la asociación de HIF1A gen 1772 C /T y polimorfismos 1790 G /a con el riesgo de cáncer
un modelo de efectos aleatorios utilizado cuando el
P valor
para la prueba de heterogeneidad fue & lt; 0,05; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos
b
P
Valor de la prueba Q de la heterogeneidad TESTN:. número de estudios incluidos; OR: odds ratio; PB: basado en la población; HB: basada en el hospital; HWE = Hardy-Weinberg estudio equilibrium.One contenía datos detallados sobre el cáncer de ovario, cáncer de endometrio y cáncer de cuello uterino. Se utilizaron los datos combinados para el análisis general y los datos separados para el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer. Descargar CSV CSV
Los análisis de subgrupos
análisis de subgrupos se realizó para investigar el efecto del tipo de cáncer, la etnia y la fuente de control. Para el tipo de cáncer, el 1772C /T polimorfismo demostró un aumento del riesgo de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer cervical, y otros tipos de cáncer en varios modelos. En los análisis de subgrupos de "cáncer oral" y "cáncer colorrectal", no se encontró ninguna asociación significativa entre el polimorfismo 1772C T /y el riesgo de cáncer. El 1790G /A polimorfismo mostró un aumento del riesgo de cáncer para el cáncer de pulmón en los homocigotos recesivos y modelos (AA vs GG: OR = 5,42, IC del 95%: 2,75, 10,7;
P
heterogeneidad = 0,866 ; AA vs GG /GA: OR = 7,11, IC del 95%: 3,61, 14,0;
P
heterogeneidad = 0,975; A vs. G: OR = 1,48, IC del 95%: 1,09, 2,00 ;
P
heterogeneidad = 0,575) y para el cáncer de próstata (a vs. G: OR = 1,45, IC del 95%: 1,00, 2,11;
P
heterogeneidad = 0,330 ). Se encontró una asociación significativa entre 1772C /T y polimorfismos 1790G /A y el riesgo de cáncer en ambos estudios basados en el hospital basado en la población y.
susceptibilidad al cáncer Sin embargo, la etnia afectada de manera significativa. Para el polimorfismo 1772C T /, un aumento significativo del riesgo de cáncer se encuentra tanto en los asiáticos y los caucásicos. Para el 1790G /A polimorfismo, se encontró un aumento significativo del riesgo de cáncer en los caucásicos en la comparación de heterocigotos (AA vs GG: O IC = 17,4, 95%: 4,01; 75,3;
P
heterogeneidad & lt ; 0,01) y el modelo recesivo (GG /GA: OR = 15,8; IC del 95%: 3,42, 72,9;
P
heterogeneidad & lt; 0,01). Sin embargo, ninguna asociación significativa entre estos polimorfismos y el riesgo de cáncer se encontró en los asiáticos. Estos resultados revelaron que el efecto de los polimorfismos de HIF-1a en el cáncer se asocia con la etnicidad. Se realizó un análisis
Análisis de sensibilidad
La sensibilidad para explorar la influencia de un estudio individual de los resultados agrupados mediante la supresión de un único estudio cada vez desde el análisis agrupado. Los resultados mostraron que ningún estudio individual afectó significativamente el OR combinado porque no se encontró ningún cambio sustancial (figura no se muestra).
Sesgo
El sesgo de publicación
La publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger. gráfico en embudo de Begg para el 1772 C /T polimorfismo se muestra en la Figura 6 (
P = 0,589 para
alelo T vs. alelo C). Se realizó la prueba de Egger para el análisis estadístico, y no se detectó sesgo de publicación (
P = 0,481 para
alelo T vs. alelo C). Los resultados de las pruebas de Begg y del de Egger para el 1790 G /A polimorfismo fueron
P = 0,785
y
P = 0,870
, respectivamente, para el alelo A frente al alelo G (Figura 7). En general, no se detectó sesgo de publicación en los datos.
Discusión
HIF-1 tiene una función importante en la progresión del cáncer y la metástasis mediante la activación de varios genes que están vinculados a la regulación de la angiogénesis, la supervivencia celular, y metabolismo de la energía [3]. La presencia de T y una variante alelos de HIF-1α 1772, es decir, C /T y 1790 polimorfismos G /A, se asocian con altas capacidades de la transcripción y la síntesis de proteínas in vitro [8]. En estudios in vivo relacionados estas variaciones genéticas a muchas características clínicas agresivas de cáncer, tales como el patrón de crecimiento ulcerosa en los tumores de colon, lo que sugiere que el polimorfismo HIF-1α está asociado con el cáncer [45]. Sin embargo, los estudios sobre la asociación de HIF-1α 1772 C /T y polimorfismos 1790 G /A con cáncer son conflictivos. En 2009, Zhao [10] llevó a cabo un meta-análisis utilizando 16 estudios de casos y controles y llegó a la conclusión de que 1772 C /T se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer y que 1790 G /A únicamente se asoció significativamente con el cáncer de mama. Liu [12] realizó un meta-análisis similar de 22 estudios de casos y controles, incluyendo 5552 casos y 8044 controles para 1772 C /T y 3381 casos y 5830 controles para 1790 G /A, y un estudio evaluó el pronóstico del cáncer de polimorfismo [45 ]. Este estudio anterior llegó a la conclusión de que el 1790 G /A polimorfismo y no el 1772 C T polimorfismo /se asoció significativamente con el riesgo de cáncer. En el presente estudio, se realizó un meta-análisis actualizado de 34 estudios de casos y controles que incluyó 7522 casos y 9847 controles de 1772 C /T polimorfismo y 4884 casos y 8154 controles para 1790 G /A polimorfismo.
En el presente meta-análisis, se investigó la asociación de HIF-1α 1772 C /T y polimorfismos 1790 G /A con el riesgo de cáncer. Los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer y el origen étnico también se realizaron. Nuestro análisis mostró que tanto 1772C /T y 1790G polimorfismos /A se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer. En el estudio de subgrupos, varios tipos de cáncer, como el cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, y cáncer de cuello uterino, se asociaron con 1772C /T, mientras que sólo el cáncer de pulmón se vinculó con 1790G /A. Sin embargo, los valores de la relación de probabilidades en algunos de los análisis de subgrupos eran grandes y carecían de potencia estadística debido a la heterogeneidad significativa. Origen étnico también puede afectar significativamente la susceptibilidad al cáncer. Para el 1790G /A polimorfismo, no se encontró ninguna asociación entre el polimorfismo de un riesgo de cáncer en los asiáticos y 1790G /. Este hallazgo puede explicarse por la diferencia en los antecedentes genéticos, la exposición del medio ambiente, y los factores de riesgo relacionados con el estilo de vida entre las poblaciones asiáticas y caucásicas
.
Algunas limitaciones de este metanálisis deben ser tratados. En primer lugar, la falta de información detallada sobre los factores de riesgo para el medio ambiente el riesgo de cáncer de los estudios incluidos limita nuestra nueva evaluación de potenciales gen-gen y gen-medio ambiente. En segundo lugar, el
valor de p
del equilibrio de Hardy-Weinberg, de tres estudios incluidos fue inferior a 0,05, lo que sugiere que estas poblaciones de estudio no eran representativos de la población objetivo más amplio. A pesar de estas limitaciones, el metanálisis tenía algunas ventajas fuertes. Este meta-análisis de arrojar luz sobre la asociación entre polimorfismos de HIF-1α y mayor riesgo de varios tipos de cáncer. Además, la calidad de los estudios incluidos fue satisfactoria y se encontró con nuestro criterio de inclusión. Por otra parte, un número considerable de casos y controles fueron reunidos a partir de diferentes estudios, que aumentaron significativamente la potencia estadística del análisis. Sin sesgo de publicación se encuentra también en los datos recogidos.
En resumen, este meta-análisis proporcionó información sobre la asociación de HIF-1α 1772 C /T y 1790 G /A polimorfismos de genes con el riesgo de cáncer, el apoyo a la hipótesis de que los polimorfismos de HIF-1α son un marcador de susceptibilidad del cáncer. Sin embargo, se requieren estudios de muestras grandes para validar nuestros resultados, sobre todo en algunos tipos de cáncer, como el cáncer de mama y cáncer de cuello uterino. Más estudios sobre el gen-gen y gen-medio ambiente también debe ser considerado en el futuro para obtener una comprensión más completa de la asociación entre polimorfismos de HIF-1a y el riesgo de cáncer.
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PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0080396.s001 gratis (DOC)