Extracto
Antecedentes
Los microARN (miRNA) son una familia de pequeñas y endógenos, los ARN no codificantes que regulan negativamente la expresión génica mediante la supresión de la traducción o degradación de ARNm. Recientemente, muchos estudios investigaron la asociación entre hsa-miR-196a2 polimorfismo rs11614913 y el riesgo de cáncer, que mostró resultados no concluyentes.
Metodología /Principales conclusiones
Hemos llevado a cabo un meta-análisis de 15 estudios que incluidos 9.341 casos de cáncer y 10.569 controles de los casos gratis. Se evaluó la fuerza de la asociación, mediante los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). En general, los individuos con los genotipos /CC TC se asociaron con un mayor riesgo de cáncer que aquellos con el genotipo TT (OR = 1,18, IC del 95% = 1,03 a 1,34,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad). En el análisis estratificado, se observó que el genotipo CC podría modular el riesgo de cáncer de mama (OR = 1,11; IC del 95% = 01/01 a 01/23,
P
heterogeneidad = 0,210) y el riesgo de cáncer de pulmón (OR = CI 1,25, 95% = 1,06 a 1,46,
P
heterogeneidad = 0,958), en comparación con el genotipo CT /TT. Además, se encontró un riesgo significativamente mayor entre las poblaciones asiáticas en un modelo dominante (TC /CC frente a TT, OR = 1,24, IC del 95% = 1,07 a 1,43,
P
heterogeneidad = 0,006).
conclusiones
Estos resultados confirman que el polimorfismo hsa-miR-196a2 rs11614913 puede contribuir a la susceptibilidad de los cánceres
Visto:. Chu H, Wang M, Shi D, L Ma , Zhang Z, Tong N, et al. (2011) HSA-mir-196a2 Rs11614913 polimorfismo contribuye a la susceptibilidad al cáncer: La evidencia de 15 estudios de casos y controles. PLoS ONE 6 (3): e18108. doi: 10.1371 /journal.pone.0018108
Editor: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: December 20, 2010; Aceptado: February 21, 2011; Publicado: 31 Marzo 2011
Derechos de Autor © 2011 Chu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado en parte por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (30872084, 30972444), el Programa clave de Investigación básica de Jiangsu Provincial del Departamento de Educación (08KJA330001) y la Fundación Nacional de Ciencia de la provincia de Jiangsu (BK2010080). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. Sin financiación externa adicional fue recibida para este estudio
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Los microARN (miRNA) son una clase de. no codificante conserva evolutivamente pequeñas moléculas de ARN con $ ~ $ 22 nucleótidos de longitud que inhiben la expresión génica. miRNAs maduro operar a través de interacciones específicas de secuencia con la región no traducida 3 '(UTR) del mRNA objetivos afines, provocando la supresión de la traducción y descomposición de ARNm [1], [2]. MiRNAs juegan un papel importante en la etiología de muchas enfermedades humanas a través de post-transcripcional regulación de la expresión de aproximadamente un tercio de todos los genes humanos [3].
En la actualidad, los miRNAs han sido implicados en la etiología, la progresión y pronóstico de cáncer [4]. En 2008, Hu
et al.
Informó hsa-miR-196a2 podría ser un biomarcador pronóstico para el cáncer no microcítico de pulmón de células [5]. Por otra parte, Pineau
et al.
Encontraron que los niveles de expresión de algunos miRNAs cambian gradualmente durante la progresión de la enfermedad hepática y miR-221 es capaz de estimular la posibilidad de crecimiento del tumor [6].
Individual polimorfismos de nucleótido (SNPs) que se producen en los miRNAs son nuevas fuentes de variación genética que pueden contribuir al riesgo de cáncer [7]. Recientemente, muchos estudios de investigación de la asociación entre rs11614913 SNP en hsa-miR-196a2 y la susceptibilidad al cáncer, como el cáncer de mama [8] - [10], el cáncer de pulmón [11], [12], el carcinoma hepatocelular (HCC) [13] , [14], cáncer gástrico [15], [16], el cáncer de esófago (CE) [17], [18] y otros [19-2]. Además, Gao
et al.
Realizó un meta-análisis de hsa-miR-196a2, lo que sugiere que el polimorfismo hsa-miR-196a2 rs11614913 se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama [23].
Sin embargo, los resultados de estos estudios siguen siendo contradictorios y no concluyentes. Teniendo en cuenta el importante papel de rs11614913 hsa-miR-196a2 en el proceso carcinogénico, se realizó un meta-análisis de todos los estudios de casos y controles elegibles para estimar el riesgo de cáncer en general y para cuantificar la posible heterogeneidad entre los estudios.
Materiales y Métodos
Literatura de búsqueda y extracción de datos
con el fin de identificar los papeles relativos de hsa-miR-196a2 rs11614913 T & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer, se realizó una búsqueda sistemática de PubMed y otros estudios en dominio público actualizados al 20 de diciembre de 2010. La búsqueda se limitó a artículos en idiomas Inglés, utilizando las palabras clave 'miR-196a2' o 'rs11614913 "," polimorfismo "y" cáncer ". Además, los estudios se identificaron mediante una búsqueda manual de las listas de referencias de revisiones y estudios recuperados. Si no hubo datos detallados frecuencia de los alelos para el polimorfismo hsa-miR-196a2 con el riesgo de cáncer en un diseño de casos y controles, se seleccionaron los estudios. Los datos para este análisis se obtuvieron de 15 estudios de casos y controles, incluidos 9.341 casos con diferentes tipos de cáncer y 10.569 controles
.
Dos investigadores extrajeron de forma independiente los datos y llegaron a un consenso en todos los artículos. La siguiente información se solicitó a la correspondiente publicación: nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, fuente de control (poblacional o de controles basados en el hospital), el método de determinación del genotipo y el número de casos y controles. Para el estudio incluyendo sujetos de diferentes países del grupo de origen, se extrajeron los datos por separado [10]. Diferentes descensos étnicos se clasificaron como Europa, Asia o mixto (compuesto por una mezcla de diferentes grupos étnicos). Un estudio detallado de datos sin genotipado fue excluido de los análisis [24].
El análisis estadístico
La salida de las frecuencias de polimorfismo hsa-miR-196a2 de las expectativas en virtud de Hardy-Weinberg (HWE) se evaluó mediante χ
2 test en los controles. La fuerza de la asociación entre la hsa-miR-196a2 polimorfismo y el riesgo de cáncer se midió mediante la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). La significación estadística del resumen O se determinó con la prueba Z. Las estimaciones agrupadas de la O se obtuvieron mediante el cálculo de un promedio ponderado de O de cada estudio. Lo primero que calcula los riesgos de la TC variante genotipo y CC, en comparación con el homocigoto TT de tipo salvaje, y luego evaluaron los riesgos de TC /CC frente a TT y CC frente a TC /TT, suponiendo efectos dominantes y recesivos del alelo variante C , respectivamente. Los análisis estratificados también se llevaron a cabo por los tipos de cáncer (si es un tipo de cáncer contenía un estudio individual, se combinan en grupo de otros tipos de cáncer), la etnia y la fuente de los controles.
La heterogeneidad estadística entre los estudios se evaluó con χ
2 Q prueba basada, y la heterogeneidad se consideró significativa cuando
P Hotel & lt; 0,10 [25]. El modelo de efectos fijos y el modelo de efectos aleatorios, basado en el método de Mantel-Haenszel y el método de DerSimonian y Laird, respectivamente, fueron utilizados para agrupar los datos de diferentes estudios [26], [27]. En ausencia de heterogeneidad, estos modelos proporcionan resultados similares; de lo contrario, el modelo de efectos aleatorios es más apropiado. Las fuentes de heterogeneidad se determinó mediante el uso de modelos de efectos aleatorios meta-regresión con la estimación de máxima verosimilitud restringida. La varianza entre estudios (τ
2) se utilizó para cuantificar el grado de heterogeneidad entre los estudios, y el porcentaje de τ
2 se utilizó para describir el grado de heterogeneidad se explica de las características [28].
el sesgo de publicación se evaluó con el gráfico de embudo y la prueba de asimetría de regresión lineal por Egger
et al
[29].
P Hotel & lt; 0,10 se utilizó como una indicación de la presencia de sesgo de publicación potencial. Todos los análisis se realizaron con el software Stata (versión 8.2; StataCorp LP, College Station, TX, EE.UU.), y todas las pruebas fueron de dos caras
Resultados
Características de los estudios
Hubo 22 artículos pertinentes a las palabras y búsqueda manual (Figura 1). Entre estos, 15 estudios que incluyeron un total de 9.341 casos de cáncer y 10.569 controles parecían cumplir con los criterios de inclusión y fueron sometidos a un examen más detenido. Se excluyeron siete estudios (cuatro no eran para la investigación del cáncer, uno era crítica, uno era el caso único estudio y uno no informó datos detallados frecuencia de los alelos). Las características de los estudios seleccionados se resumen en la Tabla 1. Todos los estudios fueron estudios de casos y controles, incluyendo cuatro estudios de cáncer de mama, cáncer de pulmón dos estudios, dos estudios de cáncer gástrico, dos estudios de HCC, dos de cáncer de esófago y los otros se clasificaron en el "Ther cánceres "grupo. Los cánceres eran histológicamente o patológicamente en la mayoría de los estudios. Había nueve estudios de origen asiático, seis estudios de origen europeo y un estudio de ascendencia origen étnico mixto. Un ensayo clásico cadena de la polimerasa de longitud de fragmentos de restricción polimórficos-reacción (PCR-RFLP) se llevó a cabo en ocho de los 15 estudios (Tabla 1). La distribución de los genotipos en los controles era todo de acuerdo con HWE para todos, excepto un estudio (
P
= 0,002) [21].
La síntesis cuantitativa
Hubo una variación en la frecuencia del alelo C del hsa-miR-196a2 rs11614913 T & gt; C polimorfismo entre los controles a través de diferentes grupos étnicos, que van 0,42-0,75. Para los controles europeos, la frecuencia del alelo C fue de 0,65 (IC del 95% = 0,57-0,72), que fue mayor que en los controles de Asia (0,46, 95% CI = 0,44-0,49,
P Hotel & lt; 0,001; Figura 2).
Negro trangle ▴ representa cada estudio incluido.
en general, se observó el polimorfismo rs11614913 hsa-miR-196a2 podría aumentar el riesgo de cáncer en todos los modelos excepto genéticos modelo recesivo, cuando se combinaron todos los estudios elegibles en el meta-análisis. Como se muestra en la Tabla 2, el heterocigoto CT (OR = 1,16, 95% CI = 1,02-1,32,
P
heterogeneidad = 0,001) y la variante homocigoto CC (OR = 1,22, IC del 95% = 1,04 -1.44,
P
heterogeneidad & lt; 0,001) se asociaron significativamente con el aumento de los riesgos de todos los tipos de cáncer en comparación con el tipo salvaje homocigotos (TT). Significativo efecto principal también se observó en el modelo dominante (OR = 1,18 IC 95% = 1,03 a 1,34,
P
heterogeneidad & lt; 0,001). Sin embargo, no se observó un efecto similar en el modelo recesivo (OR = 1,06, IC del 95% = 0,95 a 1,18,
P
heterogeneidad & lt; 0,001; Tabla 2).
a continuación, evaluaron los efectos de hsa-miR-196a2 rs11614913 T & gt; C de acuerdo con los tipos de cáncer específicos, diferentes etnias y diferentes fuentes de control. Como demostración en el cuadro 2, las personas con el genotipo CC podrían elevar el riesgo de cáncer de mama (CC frente a TT, OR = 1,30, IC del 95% = 1,01 a 1,68,
P
heterogeneidad = 0,028; CC frente al TC /TT, OR = 1,11; IC del 95% = 01/01 a 01/23,
P
heterogeneidad = 0,210) y el riesgo de cáncer de pulmón (CC frente a TT, OR = 1,31, 95% CI = 1,09-1,58,
P
heterogeneidad = 0,674; CC versus un TC /TT, OR = 1,25, IC del 95% = 1,06 a 1,46,
P
heterogeneidad = 0,958) en comparación con los que tienen TT o CT /TT genotipos. Además, hemos encontrado que los individuos con el genotipo CT tenían un mayor riesgo de cáncer de mama, en comparación con el genotipo TT (OR = 1,15, IC del 95% = 01/01 a 01/31,
P = 0,162
para la prueba de heterogeneidad). En el modelo genético recesivo, un riesgo significativamente menor fue encontrado por otros tipos de cáncer. (OR = 0,81 IC del 95%: 0,71-0,93,
P = 0,748
para la prueba de heterogeneidad; Tabla 2)
en el análisis estratificado por grupo étnico, se encontraron riesgos significativamente mayores en los asiáticos (CT versus TT, OR = 1,20, IC del 95% = 1,03 a 1,39,
P
heterogeneidad = 0,015; CC frente a TT, OR = 1,33; IC del 95% = 1,09 a 1,62,
P
heterogeneidad = 0,002; TC /CC frente a TT, OR = 1,24, IC del 95% = 1,07 a 1,43,
P
heterogeneidad = 0,006; CC versus un TC /TT, OR = 1,17, IC del 95% = 1,02 a 1,34,
P
heterogeneidad = 0,037) en todos los modelos genéticos analizados. Sin embargo, no se observó una asociación significativa en los europeos (Tabla 2). De acuerdo a la fuente de los controles, no se observaron efectos significativos en ambos estudios basados en la población (TC /CC frente a TT, OR = 1,16; IC del 95% = 1,02 a 1,33,
P
heterogeneidad = 0,729) y Los estudios basados en hospitales (TC /CC frente a TT, OR = 1,19, IC del 95% = 1,01 a 1,40,
P
heterogeneidad & lt; 0,001; Tabla 2).
Prueba de se observó heterogeneidad
La heterogeneidad entre los estudios en las comparaciones globales y los análisis de subgrupos. A continuación, se evaluó la fuente de heterogeneidad para el modelo recesivo (CC versus un TC /TT) por tipo de cáncer, la etnia y la fuente de los controles. Como resultado, el tipo de cáncer (χ
2 = 22.55, df = 5,
P Hotel & lt; 0,001) y el origen étnico (χ
2 = 14,46; gl = 2,
P
= 0,001), pero no la fuente de los controles (χ
2 = 2,08, df = 1,
P = 0,150
) para contribuir a la heterogeneidad sustancial. Por otra parte, el meta-análisis de regresión reveló que el tipo de cáncer puede explicar el 25,5% (frente al CC TC /TT,
P
= 0,025) de la τ
2.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begger y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de los estudios incluidos. Como se muestra en la Figura 3, las formas de los gráficos de embudo no revelaron ninguna evidencia de asimetría evidente en todos los modelos de comparación. A continuación, se utilizó la prueba de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Los resultados todavía no muestran ninguna evidencia de sesgo de publicación (
t = -0.19
,
P = 0,853
para CC frente TC /TT).
Cada punto representa una estudio separado de la asociación indicada. Log [o], logaritmo natural de O. línea horizontal, el tamaño medio del efecto
Discusión
En el presente estudio, hsa-miR-196a2 rs11614913 T & gt;. Se encontró C polimorfismo que se asocia con un aumento significativo del riesgo de cáncer en el heterocigoto variante TC, homocigoto CC y TC /genotipo CC en comparación con la de tipo salvaje homocigotos TT, incluyendo 9.034 casos de cáncer y 10.231 controles.
la biogénesis de miRNAs se relaciona con un sistema complejo de proteínas, tales como dicer y Drosha [30]. MiRNAs participan en el proceso biológico fundamental, incluyendo el desarrollo, la diferenciación, la apoptosis y la proliferación [31], [32]. Las variaciones genéticas en los genes miARN podrían potencialmente influir en la selección del tratamiento o el objetivo de miRNAs [33]. Recientemente, Ryan
et al.
Realizó una revisión acerca de la variación genética en los genes miARN para la investigación del cáncer, lo que sugiere que las variaciones en los genes miARN podrían estar relacionados con el riesgo de cáncer [34]. Tian
et al
. observaciones sugirieron que hsa-miR-196a2 rs11614913 polimorfismo podría contribuir al riesgo de cáncer de pulmón [11]. Hu
et al.
Pensó que el polimorfismo rs11614913 podría ser un biomarcador de pronóstico para el cáncer de pulmón [5]. Curiosamente, en 2010, hasta el momento no había sido once estudios publicados sobre la asociación entre hsa-miR-196a2 polimorfismo rs11614913 y el riesgo de cáncer. Hsa-miR-196a2 puede ser una preocupación caliente para predecir la susceptibilidad al cáncer. Dada la importancia del papel de esa localización polimorfismo rs11614913 en la secuencia madura 3 'hsa-miR-196a2 afecta a la maduración y el efecto de ARNm diana posibilidad [34], es biológicamente plausible que la variación genética de hsa-miR-196a2 puede modular la susceptibilidad al cáncer .
de acuerdo con Gao
et al
observaciones, nuestros resultados mostraron que el genotipo CC puede aumentar el riesgo de cáncer de mama en una forma dosis-respuesta alelo C [23]. Hu
et al
. mostraron que los niveles de expresión de madurez de HSA-mir-196a2 se incrementaron en rs11614913 CC en los tejidos de cáncer de pulmón humanos y ensayos de unión revelaron que los rs11614913 podrían afectar a la unión de madura HSA-mir-196a2 a su objetivo ARNm [5]. Por otra parte, también se encontró que los individuos portadores de genotipo CC podrían aumentar la susceptibilidad al cáncer de pulmón. Sin embargo, la asociación similar no se observó en HCC, cáncer gástrico y los pacientes de la CE. Un factor que contribuya a la discrepancia entre los diferentes estudios es que este polimorfismo podría desempeñar un papel diferente en diferentes sitios de cáncer. Landgraf
et al
. encontró que 3p HSA-mir-196a2 fue detectable en la línea celular de adenocarcinoma de mama MCF-7 [35]. Hu
et al
. informó que hsa-miR-196a2 rs11614913 T & gt; C situado en HSA-mir-196a2 '3p madurar miARN regiones, se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama [9]. Además, rs11614913 T & gt; C se demostró que se asocia con el riesgo de cáncer de pulmón, a través de la alteración de la expresión de miR-196a madura y la actividad de unión a diana de ARNm [5]. Se observó que existía un riesgo disminuido significativamente de otros tipos de cáncer en el modelo recesivo. Aunque el mecanismo exacto de esta asociación inversa no estaba claro, los mecanismos cancerígenos pueden ser diferentes para diferentes sitios del tumor y las variantes genéticas hsa-miR-196a2 pueden ejercer efectos variables en diferentes tipos de cáncer. Además, otros tipos de cáncer se compone de cuatro estudios de tumores diferentes. Por lo tanto, los resultados deben ser interpretados con precaución.
En nivel de la población, se encontró que los individuos con el alelo variante C podría aumentar la susceptibilidad al cáncer en los asiáticos, pero no en los europeos, lo que sugiere un posible papel de las diferencias étnicas en los antecedentes genéticos y el ambiente en que vivió en [36]. Al estratificar la fuente de control, se observaron asociaciones significativas en los controles basados en la población hospitalaria y. Esto puede deberse a la mayor parte de los estudios incluidos emparejan edad, sexo y área de residencia y tamaño de la muestra & gt;. 500 para controlar el sesgo de selección
Para identificar la fuente de heterogeneidad, se estratificó a los estudios de acuerdo con el origen étnico, el tipo de cáncer y la fuente de control. Encontramos las fuentes de heterogeneidad eran de origen étnico y el tipo de cáncer, lo que sugiere la población y el cáncer desempeñan papeles importantes específica.
Uno de los puntos fuertes de nuestro meta-análisis fue que el número de casos y controles se combinaron entre sí estudios incluidos , que aumentó significativamente el poder estadístico. En segundo lugar, de acuerdo con los criterios de selección, la calidad de los estudios incluidos en el metanálisis fue satisfactoria. En tercer lugar, además, sobre la base de nuestro estudio, las variantes funcionales de hsa-miR-196a2 pueden llevarse a cabo y se replican estas observaciones, por lo que podría encontrar un nuevo mecanismo para predecir el riesgo de cáncer. Existen algunas limitaciones en nuestro meta-análisis. En primer lugar, se agruparon los datos basados en información no ajustada, mientras que debe llevarse a cabo un análisis más preciso si se dispone de datos individuales. En segundo lugar, a falta de los datos sobre el origen de los estudios incluidos limita aún más la evaluación de las interacciones potenciales, porque las interacciones genético-ambientales pueden modular la susceptibilidad al cáncer. En tercer lugar, se incluyeron estudios publicados en Inglés y el sesgo de selección podría haber ocurrido.
En conclusión, nuestro meta-análisis sugiere que el polimorfismo rs11614913 hsa-miR-196a2 puede contribuir a la susceptibilidad genética para el aumento del riesgo de cáncer. Hemos observado la asociación similar en las poblaciones de Asia, pero no en los europeos. Futura población más grande y estudio funcional se deben realizar para validar estos resultados y la necesidad de replicar en los africanos.