Extracto
En la actualidad, los modelos cancerígenos implica que todos los individuos de una población son susceptibles al cáncer. Estos modelos hacen caso omiso de una caída de la tasa de incidencia de cáncer en edades avanzadas, o utilizar algunos parámetros mal identificables para su contabilidad. En este trabajo, se propone un nuevo modelo heurístico. El modelo supone que, en una población, sólo una pequeña fracción (piscina) de los individuos es susceptible al cáncer y se descompone el problema de la modelización cancerígenos en los problemas que pueden resolverse de dos secuencialmente: (i) la determinación de la tasa de riesgo específico de la edad en individuos susceptibles al cáncer (tasa de riesgo individuales) de la tasa de riesgo observado en la (tasa de riesgo de la población) de la población; y (ii) el modelado de la tasa de riesgo individual mediante un elegido "arriba" de la función de riesgo teórico que describe la incidencia de cáncer en los individuos en el tiempo (edad). El modelo considera la carcinogénesis como un fracaso de los individuos susceptibles al cáncer para resistir la aparición del cáncer en el envejecimiento y usos, como la función de riesgo teórico, la función de riesgo de Weibull de tres parámetros, a menudo utilizada en un análisis del fallo. Los parámetros de esta función, que proporcionan el mejor ajuste de las tasas de riesgo individuales modelados y observados (determinado a partir de las tasas de riesgo de la población), son los resultados de la modelización. El modelo se aplicó a los datos de cáncer de páncreas. Se demostró que, en las poblaciones estratificadas según el género, la raza y el área geográfica de la vida, las tasas de riesgo de la población modelados y observados de ocurrencia de cáncer de páncreas tienen volúmenes de negocios similares en edades avanzadas. Los tamaños de los grupos de individuos susceptibles a este tipo de cáncer: (i) varían según el sexo, la raza y el área geográfica de la vida; (Ii) influir de manera proporcional las correspondientes tasas de riesgo de la población; y (iii) no influyen en las tasas de riesgo individuales. El modelo debe ser probado aún más el uso de datos sobre otros tipos de cáncer y para las poblaciones estratificadas por diferentes variables categóricas
Visto:. Mdzinarishvili T, S Sherman (2014) heurístico Modelado de la carcinogénesis de la población con una susceptibilidad a dicotómica cáncer: Un Ejemplo del cáncer pancreático. PLoS ONE 9 (6): e100087. doi: 10.1371 /journal.pone.0100087
Editor: Raffaele A. Calogero, Universidad de Turín, Italia |
Recibido: 14 Noviembre 2013; Aceptado: 22 de mayo de 2014; Publicado: 16 Junio, 2014
Derechos de Autor © 2014 Mdzinarishvili, Sherman. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue parcialmente apoyado por el R01 1 CA140940-04 (NIH, la SS PI) subvención. Sin financiación externa adicional fue recibida para este estudio. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El propósito de modelado cancerígena es aumentar nuestra comprensión de los procesos que conducen al desarrollo del cáncer en el tiempo (carcinogénesis). El modelo permite una para plantear preguntas y predicciones de rendimiento, lo que podría ser validados (o refutadas) en nuevos experimentos biomédicos [1]. Una mejor comprensión de la carcinogénesis puede ayudar a los investigadores a generar y probar nuevas hipótesis, así como desarrollar mejores estrategias para la prevención del cáncer. A lo largo de los casi 60 años de historia de modelado cancerígeno, se ha propuesto una gran cantidad de diferentes modelos (véase, por ejemplo, [2] - [14] y las referencias en él)
Matemáticamente, un problema de la cancerígeno. el modelado se afirma como el mejor ajuste de la tasa de riesgo del cáncer de modelado con la tasa observada. Para resolver este problema, los modelos existentes utilizan el "bottom-up" computación marco, que requiere el conocimiento de un mecanismo de aparición del cáncer en individuos susceptibles al cáncer (nivel individual) en un tiempo (edad) escala. Dado que tal mecanismo no es bien conocida, sin embargo, los investigadores conjeturan inicialmente un mecanismo plausible y lo describen matemáticamente por las fórmulas correspondientes. El uso de estas fórmulas, los investigadores calculan la tasa de riesgo de cáncer en un (tasa de riesgo de la población) y la población, por la tasa calculada, se ajusta a la tasa de riesgo de cáncer observados para la población. Los parámetros de las fórmulas utilizadas que proporcionan el mejor ajuste para la tasa de riesgo de la población observada se toman como el resultado final de la modelización. Cuando el ajuste no es lo suficientemente bueno, o cuando los valores obtenidos de los parámetros no están de acuerdo con el conocimiento biológico actual, los investigadores "ajustar" el mecanismo inicialmente conjeturado de la carcinogénesis (presentación matemática de las fórmulas correspondientes) y repita el modelado.
los modelos carcinogénicos modernos implican que, para todos los individuos de la población, desarrollar cáncer es un evento determinado, es decir, que asumen "el cáncer es inevitable para aquellos que viven el tiempo suficiente". Algunos de estos modelos (por ejemplo, [2] - [6]) asumen que todos los individuos de la población son igualmente susceptibles al cáncer, mientras que otros ([7] - [12]) asumir que los individuos tienen diferente susceptibilidad al cáncer (debido a factores aleatorios no observados) e introducir una variable aleatoria no negativa (una fragilidad). El uso de la fragilidad permite a los investigadores para obtener un mejor ajuste, sino que requiere parámetros adicionales, la caracterización de la distribución fragilidad. Estos parámetros, sin embargo, no siempre tienen claro significado biológico. Para mejorar apropiado, los investigadores también implementan más y más detalles biológicos en los mecanismos de la incidencia de cáncer en las personas [5] - [6]. Sin embargo, el uso de mecanismos biológicos avanzada hace que el modelado de un problema computacional muy complicada con los parámetros mal identificables [12]. En otras palabras, los investigadores intentan "reemplazar el sistema biológico que estamos tratando de entender por un enorme modelo computacional que tenemos ninguna posibilidad de entender!" [1].
modelos actuales cancerígenas utilizan mal el hecho de que , para muchos individuos de la población, conseguir el cáncer no es un evento determinado: en la población, una gran fracción de los individuos son resistentes al cáncer y no tuvo cáncer en su vida, mientras que sólo una pequeña fracción (piscina) de individuos de la población son susceptibles al cáncer y las personas de este grupo con el tiempo tendrá cáncer. Debe tenerse en cuenta que, incluso cuando la población es expuesta a agentes cancerígenos químicos conocidos, menos de 20% de la población puede desarrollar un tipo particular de cáncer [13]. Para la mayoría de tipos de cáncer, el tamaño de la agrupación de individuos susceptibles al cáncer no exceda de varios puntos porcentuales [10].
El objetivo principal de este trabajo es el desarrollo de un nuevo enfoque para el modelado cancerígenos que se completa utilizar la observación de que el cáncer es una enfermedad rara. Algunos componentes del enfoque propuesto se publicaron en [15] - [17]. El enfoque utiliza una hipótesis de la susceptibilidad dicotómica con el cáncer en la población. Esta hipótesis se sugirió inicialmente y rechazó en [14]. Por lo tanto, en el presente trabajo, las fórmulas y los datos presentados en [14] fueron auditados para comprobar la validez de la hipótesis. El enfoque propuesto se aplicó para el modelado de aparición de cáncer de páncreas a partir de datos, recogidos en la Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) bases de datos [18].
Materiales y Métodos
Terminología, notaciones y una declaración general del problema
por lo general, los parámetros de los modelos cancerígenas están determinados por la frecuencia de aparición de cáncer en poblaciones. Para este propósito, la tasa de incidencia específica por edad (tasa bruta), que se caracteriza por una serie de casos con un tipo distinto de cáncer en la población en edad específica (la población de individuos distribuidos por igual en los intervalos de edad especificados) se utilizan a menudo. Las tasas de incidencia específicas por edad se determinan como la relación entre el número observado de casos de cáncer, dividido por los años-persona en riesgo que, en la población de individuos dentro de los intervalos de edades diferentes (a menudo tomadas como el secuencial, la edad de cinco años de largo intervalos) de la esperanza de vida humana [19]. Dado que el cáncer es una enfermedad poco frecuente, las tasas de incidencia específicas por edad se recogen durante un largo período de tiempo para los individuos de diferentes cohortes de nacimiento. A partir de las tasas de incidencia específicas por edad observadas de cáncer, las estimaciones de las tasas de riesgo específicos de la edad en los intervalos de edad especificados pueden ser calculados utilizando el análisis edad-período-cohorte (APC) [3] - [5], [16 ], [20]. La tasa de riesgo de cáncer por edad obtenida de tal manera que se conoce como la tasa de riesgo de la población [17]. De forma análoga, la tasa de riesgo de cáncer por edad determinada en los intervalos de edad considerados de la vida humana de un individuo susceptible al cáncer se conoce como la tasa de riesgo individuales [17].
En este trabajo, para la conveniencia de presentación matemática, los conceptos de funciones de riesgo individuales (teóricas) de la población y se utiliza junto con la población y las tasas de riesgo individuales. Para las funciones de población y de peligro por separado, la edad es una variable continua, mientras que para la población y las tasas de riesgo individuales, el intervalo de edad es una variable discreta presentación de los intervalos de edad sucesivos correspondientes a los índices.
relación matemática entre la de población y de peligro por separado Funciones
Denotemos por una función de supervivencia condicional de que un individuo "sobrevive" de conseguir un determinado tipo de cáncer a la edad, dado que este individuo pertenece al grupo de individuos susceptibles al cáncer. Para las personas que no son susceptibles al cáncer, la función de supervivencia condicional será igual a a cualquier edad. También debemos denotamos por la probabilidad (la parte del conjunto de la población) que un individuo elegido al azar pertenece a la agrupación de individuos susceptibles al cáncer. A continuación, será la probabilidad de que este individuo pertenece al grupo de personas que no son susceptibles al cáncer. De acuerdo con [21], la función de supervivencia incondicional (o función de supervivencia de la población) que un individuo, elegido al azar de la población, sobrevive de cáncer a la edad serán los siguientes: (1) y
(2) En la supervivencia el análisis, la función de riesgo (función de riesgo teórico,
THF), la función de densidad de probabilidad, y la función de supervivencia están relacionadas por las siguientes ecuaciones [21] :( 3) (4) y (5), donde denota un valor determinado de la variable aleatoria tiempo de supervivencia y (6) es la función de riesgo acumulado individuo
a partir de las fórmulas (1) -. (6) se deduce que la (población) función de riesgo incondicional de una persona, de forma aleatoria elegido entre toda la población, da cáncer a la edad es: (7)
a partir de estas fórmulas, se deduce que, para un individuo elegido al azar entre el grupo de individuos susceptibles al cáncer, la función de riesgo, de contraer cáncer a la edad es: (8) donde: (9) es la función de riesgo acumulado de la población
Tenga en cuenta, a partir de la fórmula (7) se deduce que si y tiende a infinito, cuando el entonces.. En otras palabras, cuando la función de riesgo aumentos individuales en edades avanzadas, la función de riesgo de la población Falls area
A partir de (7) y (1) se deduce:. (10) Nota, por las designaciones antes mencionadas:. Y
Cuando (el tamaño de la agrupación de individuos susceptibles al cáncer) es pequeña, entonces, con una aproximación de primer orden, el riesgo acumulado total puede ser presentado como: (11)
también tenga en cuenta que, por (es decir, cuando es pequeña), las fórmulas (7) y (8) se puede presentar con una aproximación de primer orden tan pequeño: (12) (13)
para el cáncer, el riesgo acumulativo general de la población es pequeño (por ejemplo, para el cáncer de páncreas, & lt; 0,01). Por lo tanto, para el cáncer, la fórmula (13) se puede utilizar para la evaluación de. Una estimación empírica (aquí y más adelante el signo "∧" designa una estimación empírica), puede presentarse como: (14)
Uso de reglas estándar de la propagación de errores [22], que los errores estándar (
sE
) de las estimaciones de los
THF, obtuvimos: (15)
Nota, en el presente trabajo, las fórmulas (14) - (15) se deriva en una manera más sencilla en comparación con la realizada en [17]. A este respecto, tiene que ser señalado que en el lado derecho de las fórmulas (20) y (40) se presentan en [17] hay erratas (que es correcta, el lado derecho de estas fórmulas tienen que ser invertida), que no influir en las otras fórmulas y resultados presentados en [17].
Marco de Informática de los carcinogénico Modelado en la población con la susceptibilidad al cáncer dicotómica
en el presente trabajo, los individuos susceptibles al cáncer , modelado cancerígenos se realiza mediante un marco de "arriba hacia abajo" computación que incluye los siguientes cuatro pasos:
para determinar las estimaciones de un tamaño de la fracción de individuos susceptibles al cáncer en la población (es decir, la población global acumulado peligro), su error estándar,, tasa de riesgo acumulado de la población y)
a través de
y.
Para determinar las estimaciones de las tasas de riesgo individuales, y su
a través de
,, y.
Para elegir "arriba" de una forma matemática adecuada de la función de riesgo teórico (individuales),.
Para determinar los valores de los parámetros que mejor se ajustan a la obtenida en el paso 2 y determinar su consistencia con el conocimiento biológico actual.
En el paso 1, el tamaño de la fracción de individuos susceptibles al cáncer, se puede determinar fácilmente por la fórmula (11). Es importante destacar que se puede interpretar como una probabilidad
p Windows que un individuo, tomada al azar de la población considerada, es susceptible al cáncer. La estimación puede obtenerse
a través de
las estimaciones, España
En el paso 2, las estimaciones de las tasas de riesgo individuales, y sus errores estándar, se determinan mediante las fórmulas (14) -. ( 15). Tenga en cuenta, y que se obtienen sin el uso de ninguna información detallada sobre los mecanismos carcinogénicos dadas por adelantado.
En el paso 3, se elige un candidato plausible para la función de riesgo teórico "arriba". Como tales candidatos, las funciones que ya han sido utilizados en modelos carcinogénicos populares (tales como, [2] - [6]) o algunas otras funciones pueden ser tomadas. Por ejemplo, como un candidato plausible para una función de riesgo de Weibull, a menudo utilizado en el análisis de supervivencia [21], se pueden utilizar.
En el paso 4, los parámetros de la consideraba que mejor se adapten a la se determinan por métodos de análisis de regresión lineal o no lineal [23]. Dado que el conector se realiza en el nivel individual (por la fracción de individuos igualmente susceptibles al cáncer), no se necesitan supuestos adicionales sobre la susceptibilidad al cáncer. La bondad de ajuste se puede estimar por la información criterio corregido de la Akaike (AIC). Suponiendo que la dispersión de los puntos alrededor de la línea de regresión sigue una distribución de Gauss, la AIC se puede definir por la siguiente fórmula [17] :( 16), donde () es la suma ponderada de cuadrados de las desviaciones de los puntos observados de la línea de regresión obtenida , donde es el número de puntos observados, y (es el número de parámetros que se utilizan para el ajuste de curvas).
la consistencia de los valores de estos parámetros con el conocimiento biológico actual se determina. Por ejemplo, el valor del parámetro de la presentación de un número de mutaciones necesarias para una célula normal se convierta en una célula maligna debe estar dentro del intervalo de 2-7, porque el número más grande de mutaciones será difícilmente alcanzable durante toda la vida humana [3] - [4].
la reactivación de la hipótesis de dicotómica Rechazado la susceptibilidad a cáncer en la población
la propuesta de "arriba hacia abajo" plataforma de computación se puede utilizar cuando la hipótesis de la susceptibilidad al cáncer dicotómica en el población es correcta. Sin embargo, esta hipótesis fue considerado en [14] y finalmente fue rechazado por sus autores. A continuación, se argumenta que la razón de este rechazo era errónea, y, por lo tanto, esta hipótesis debe ser restablecido.
En el marco del modelo de múltiples mutaciones de la carcinogénesis [2] (es decir, cuando es una función exponencial ), los autores de [14] estudiaron cómo las formas de las curvas de las específicas por edad las tasas de incidencia de cáncer dependen de los tamaños de los grupos de individuos susceptibles al cáncer, (en nuestra denominación), en el dicotómica, susceptibles a la población con cáncer . De acuerdo con sus cálculos, las tasas de incidencia de cáncer tienen pérdidas de balón con picos a diferentes edades en función de los tamaños de los grupos de individuos susceptibles al cáncer (vea la Figura 1 en [14]). Por lo tanto, que el análisis sugiere que los picos y caídas de las tasas de incidencia de cáncer de cánceres raros deben aparecer a una edad más joven. Sin embargo, este tipo de análisis es incompatible con los datos de las observaciones que muestran que las edades a las que los picos y caídas de la tasa de incidencia específica por edad están apareciendo, son independientes de la rareza de los correspondientes tipos de cáncer [14], [24]. Debido a esta falta de coherencia, la hipótesis de la susceptibilidad al cáncer dicotómica en la población fue rechazada en [14].
Para estas poblaciones, las estimaciones de las tasas y su 95% intervalo de confianza (
CI
) se dan en unidades de número de casos de cáncer por cada 100.000 personas-año y presentado por los círculos y las barras de error de azul (para los hombres) y rojo (para las mujeres) frente a la edad en años. Las funciones de modelado y de población de riesgo individuales se presentan por líneas continuas.
A continuación, se demuestra que esta inconsistencia se acumula debido a un error en la fórmula () que se utilizó en [14] para probar esta hipótesis . Para probar esto, la fórmula antes mencionada (7) se reescribe en forma logarítmica: (17)
La fórmula (17) debe ser similar a la fórmula () presentado en [14]. Sin embargo, la fórmula () reescrita en las notaciones utilizadas en el presente trabajo es: (18)
Como puede verse fácilmente, la fórmula (17) y la fórmula (18) son diferentes sólo en la colocación de los soportes. En el presente trabajo, los cálculos correspondientes se llevaron a cabo por las fórmulas (17) y (18) (datos no se muestran). Curiosamente, los cálculos realizados por la fórmula (18) cualitativamente repiten los resultados presentados en [14]. Sin embargo, los cálculos realizados por la fórmula (17), que son diferentes de los cálculos obtenidos por la fórmula (18) sugieren que el tamaño de la piscina,
, influyen de forma proporcional la función de riesgo de la población, pero las edades a las que los picos y caídas de estas funciones llevará a cabo son casi los mismos para diferentes. Esto es consistente con los datos observados (ver más abajo Resultados). Sobre la base de esta comparación, se puede sugerir que la hipótesis de que la población tiene una susceptibilidad al cáncer dicotómica fue rechazada erróneamente en [14].
Preparación de Datos del cáncer pancreático
En este trabajo, a proporciona nueva evidencia de observación de la susceptibilidad dicotómica con el cáncer en la población, los datos del PC recogen las bases de datos SEER9 [18] a partir de 1975 hasta 2004 en la población que vive en nueve áreas geográficas (Atlanta, CT, Detroit, IA, en la zona de la bahía, Seattle, HI , se utilizó NM, UT). A efectos de conveniencia, los datos de PC recogidos en nueve áreas geográficas se dividieron en dos conjuntos de datos llamados "este" y "Western". los datos recogidos de PC en Atlanta, CT, Detroit y IA fueron asignados al conjunto de datos del Este, mientras que los datos recogidos en el área de la Bahía, Seattle, Hawai, Nuevo México y Utah fueron asignados al conjunto de datos occidental. Sólo los datos sobre los pacientes diagnosticados con la primera primaria, se utilizaron PC-microscópicamente confirmados. El uso de estos datos en el análisis de supervivencia de la PC se recomienda en [25].
Para la extracción de los datos y el procesamiento de datos principal, el paquete de software estadístico, SEER * Stat versión 8.0.4, se utilizó. Con este software, las tasas de incidencia específicas por edad recogidos durante 30 años (1975-2004) para poblaciones estratificadas por sexo (hombres y mujeres), raza (blanco y negro), y el área geográfica se determinaron (oriental y occidental). Los datos se combinaron en seis (), intervalos de cinco años de duración (transversales) de período de tiempo (197-1979; 1980-1984; 1985-1989; 1990-1994; 1995-1999; y 2000-2004). Dado que el número de los casos de PC en individuos menores de 30 años de edad era demasiado pequeño para el análisis estadístico, se utilizaron los casos sólo para las personas con diagnóstico de PC a los 30 años y mayores.
Las cajas de la PC elegidos se fraccionaron en grupos , correspondientes a los intervalos de edad de cinco años de duración, años, que van desde 30 a 99 años de edad. Para cada uno de estos grupos de edad (señaladas por el punto medio) y para cada uno de los seis intervalos considerados períodos de tiempo (señaladas por) las tasas de incidencia específicas por edad, así como sus errores estándar se calcularon como: (19) (20 ) en (19) y (20), y son el número de casos de cáncer y el tamaño de la población en el intervalo de edad -ésimo, observada durante el período de tiempo -ésimo, correspondientemente.
el se utilizaron para estimar la tasa de riesgo de la población. En un caso general, el debe ser obtenido por el uso del análisis edad-período-cohorte [3] - [5], [14], [15]. Sin embargo, en [17] se encontró que el período de tiempo y los efectos cohorte de nacimiento para las específicas por edad las tasas de incidencia de datos de PC son insignificantes pequeña. Por lo tanto, en el presente trabajo, se obtuvieron como medio ponderado de las tasas de incidencia por edades: (21) donde los pesos, se calcularon como (22) y
(23) Las estimaciones de la teórica (individuales ) las tasas de riesgo, y las estimaciones de sus errores estándar, se obtuvieron usando las ecuaciones (14) - (15), las cuales fueron presentadas por las fórmulas: (24) (25)
las estimaciones de los efectos acumulativos tasa de riesgo de la población, el peligro para la población en general acumulativa, y los valores de la (así como la y) se obtuvieron
a través de la
y, dada por las fórmulas (21) y (23), y mediante el uso las sumas finitas con el paso de aproximación de las integrales (9) y (11), realizado de una manera estándar [17].
Modelado de las funciones poblacionales e individuales de peligro en las poblaciones estratificadas
En este trabajo, para modelar la función de riesgo individual, se utiliza una función de Weibull de tres paramétrico [17] :( 26) donde
λ CD - un número medio de clones desarrollados a partir de las células mutadas durante el primer año después del inicio de la vigencia de la exposición cáncer,
r -
una serie de mutaciones necesarias para transformar una célula normal en maligna, y
un CD - un cambio de tiempo (en año) que pueden incluir un periodo entre el nacimiento y la edad en el inicio de la carcinogénesis, así como un tiempo medio necesario para la expansión clonal de las células malignas en el tumor clínicamente detectable [14].
Suponiendo que, por las poblaciones estratificadas, la función de riesgo individual es la misma que la función de riesgo individual para la población no estratificada, se puede obtener: (27)
En este caso, para las poblaciones estratificadas, la función de riesgo de la población tiene la siguiente forma: (28)
La fórmula (28) se desprende de las fórmulas de (12) y (27). En (28), para las estimaciones correspondientes obtenidos para las poblaciones estratificadas se utilizan.
Resultados y Discusión
El enfoque heurístico y el correspondiente marco de computación cuatro pasos, se describe en Materiales y Métodos, eran utilizado para el modelado de la carcinogénesis en el páncreas. Los datos requeridos fueron extraídos de las bases de datos SEER 9 [18]. Para el modelado cancerígeno, se prepararon siete conjuntos de datos (véase Materiales y Métodos): un conjunto de datos para la población no estratificada y seis conjuntos de datos para las poblaciones estratificadas por sexo (masculino, femenino), raza (negro, blanco) y geográfica áreas de la vida (este, oeste). Dado que los resultados de la modelación cancerígenos para la población no estratificada fueron reportados en [17], se derivaría de las poblaciones estratificadas se presentan.
En las poblaciones estratificadas, las estimaciones de las tasas de incidencia de la población, y su norma errores, en unidades de número de casos de cáncer por cada 100.000 años-persona obtenidos a partir de datos SEER, se muestran en las Tablas 1-6. A partir de estas estimaciones, los tamaños de la fracción de individuos susceptibles al cáncer (es decir, los riesgos globales de la población acumulativos,) y sus errores estándar (), así como las estimaciones de las correspondientes tasas de riesgo acumulativo de la población, y su) se determinaron como se describe en el paso 1 de la plataforma de computación propuesto.
la comparación de las estimaciones y muestra que los hombres son más propensos a contraer cáncer de páncreas ( PC) que las mujeres (es decir, el tamaño de la agrupación de los individuos susceptibles a la PC, es mayor en los hombres (;) que en mujeres (;). de manera análoga, los negros (;) tienen una mayor probabilidad de PC que los blancos (;) . por último, las personas que viven en la zona oriental (;) son más propensos a tener PC en comparación con los que viven en la zona occidental (;) la comparación de los datos correspondientes indica que todas estas diferencias son estadísticamente significativas
los valores de presentados en las Tablas 1-6 sugieren que, para las poblaciones estratificadas, las estimaciones de las tasas de riesgo de la población en todos los intervalos de edad son casi proporcionales: dentro de los límites de error, las proporciones de los correspondientes son casi los mismos en todos los intervalos de edad , a excepción de algunos puntos. Los valores de estos coeficientes están cerca de las proporciones de la correspondiente. Cabe señalar que para las poblaciones estratificadas con la misma función de riesgo teórico,, la proporcionalidad de su deduce de la fórmula (12). Desde que se obtiene la fórmula (12) suponiendo que la población considerada tiene un cáncer susceptibilidad dicotómica y porque la predicción hecha por esta fórmula se apoya en los datos observados, se puede concluir que este supuesto debe ser válido.
El empírica las estimaciones de las tasas de riesgo individuales, y se obtuvieron su
a través de
, y como se describe en el paso 2 de la plataforma de computación propuesto (ver Materiales y Métodos). Las estimaciones obtenidas se dan en las Tablas 1-6. Cabe señalar que la presentada en estas tablas también son las estimaciones de las correspondientes funciones de riesgo teóricos de ocurrencia PC en los intervalos de edad (). Como puede verse a partir de estas tablas, dentro de los límites de error, los valores de la, determinados para las poblaciones estratificadas considerados son casi la misma y aumentan con la edad. Por otra parte, los valores obtenidos son de muy similares a los que se determinaron para la aparición de la PC en la población no estratificado (véase la Tabla 5 en [17]). Tomados en conjunto, estos datos sugieren la posibilidad de elegir "arriba" la misma función de riesgo teórico de que se produzca PC para las poblaciones estratificadas y no estratificadas. La elección de "arriba" se requiere la función de riesgo teórico de cáncer a paso 3 de la plataforma de computación propuesto (ver Materiales y Métodos). En este trabajo, para modelar la función de riesgo individual, una función de Weibull de tres paramétrico, presentado en Materiales y Métodos por la fórmula (26), se utilizó. Una razón de esta elección es que esta función se utilizó con éxito en [17] para el modelado de la PC en la población no estratificada.
Finalmente, los valores de las tasas de riesgo individual y poblacional de ocurrencia de PC en las poblaciones estratificadas se prevé utilizar fórmulas (27) y (28), de manera correspondiente. Como los parámetros de estas funciones, se utilizaron los siguientes valores: y = 17. Estos valores se determinaron para la aparición de la PC en la población no estratificada como se sugiere en el Paso 4 del marco de la computación propuesto. Nota, dichos valores paramétricos se obtuvieron también en [17] para la aparición de la PC en la población no estratificada. En otras palabras, (independientemente del sexo, la raza y el área geográfica de la vida) el cáncer de páncreas puede ocurrir cuando un número medio de clones desarrollados a partir de las células mutadas durante el primer año después del inicio de la vigencia de la exposición del cáncer será de unos y un número de mutaciones transformación de una célula normal en una maligno se acerca. Este tipo de cáncer se detecta clínicamente con un desplazamiento de tiempo (que incluye un periodo entre el nacimiento y la edad en el inicio de la carcinogénesis, así como un tiempo medio necesario para la expansión clonal de las células malignas en el tumor clínicamente detectable [14]) de aproximadamente = 17 años.
figuras 1-3 presentar gráficamente las estimaciones de la población (grupo A) e individual (panel B) las tasas de riesgo, así como las funciones de modelado y de población de riesgo individuales de ocurrencia de PC en las poblaciones estratificadas por género, raza y época geográfica de vida. Las estimaciones de las tasas se muestran los puntos medios de los intervalos de edad correspondientes y se dan en unidades de número de casos de cáncer por cada 100.000 personas-año. Las barras de error indican el 95% del intervalo de confianza (
CI
). En los paneles B, los puntos en los se han omitido debido a las grandes barras de error. En las figuras 1-3, los valores modelados de las funciones de población y de peligro por separado se muestran mediante líneas continuas. Las funciones de riesgo individual y poblacional modeladas son presentados por las líneas continuas.
Para estas poblaciones, las estimaciones de las tasas y su 95% intervalo de confianza (
IC
) se dan en unidades de número de los casos de cáncer por cada 100.000 personas-año y presentado por los círculos y las barras de error de azul (para los blancos) y rojo (los negros) frente a la edad en años. Las funciones de modelado y de población de riesgo individuales se presentan por líneas continuas.
Para estas poblaciones, las estimaciones de las tasas y su 95% intervalo de confianza (
IC
) se dan en unidades del número de casos de cáncer por cada 100.000 personas-año y presentado por los círculos y las barras de error de azul (para el área del Este) y rojo (para el área occidental) frente a la edad en años. Las funciones de modelado y de población de riesgo individuales se presentan por líneas continuas.
La inspección visual de las figuras 1-3 sugiere que las curvas predichas, y, (con una aproximación de primer orden) y se aproximan a la correspondiente observada de datos, y, de manera correspondiente. Por lo tanto, se puede concluir que el modelo de PC, desarrollado para la población no estratificada con una susceptibilidad dicotómica para el cáncer, así predice los valores de la tasa de población de la peligrosidad del PC para las poblaciones estratificadas según el género, la raza y la zona geográfica de la vida.
Conclusiones
En esta obra, una novela, "top-down" enfoque para el modelado cancerígenos computación se desarrolla. Este enfoque se basa en una suposición general de que, en la población, sólo una pequeña fracción de los individuos susceptibles al cáncer con el tiempo tendrá cáncer en su vida. Permite para la descomposición del problema matemático del modelado cancerígeno en dos problemas más simples.