Extracto
Anteriormente puso de manifiesto que el factor de fragmentación del ADN, que comprende una ADNasa activada por caspasa-3 (CAD) y su inhibidor (ICAD), puede influir en la tasa de muerte celular mediante la generación de PARP-1- la activación de roturas en el ADN. Aquí hemos probado la hipótesis de que las células del colon ICAD deficientes epiteliales que exhiben resistencia a los estímulos de muerte pueden acumular modificaciones genéticas adicionales, dando lugar a un fenotipo tumorigénico. Mostramos que la deficiencia de ICAD puede estar asociada con la malignidad de colon en seres humanos. De hecho, un examen de la expresión ICAD mediante inmunohistoquímica en una serie de tanto cáncer de colon y los tejidos normales reveló que los niveles de expresión ICAD se vieron gravemente comprometidas en los tejidos cancerosos. Tras el daño del ADN causado por una dosis baja de irradiación, las células ICAD adquieren un fenotipo tumorigénico. células epiteliales de colon derivadas de ratones ICAD mostraron una resistencia significativa a la muerte inducida por la dimetilhidracina cancerígeno de colon en vitro y en ratones. Tal resistencia se asoció con una disminución en la activación de PARP-1. En un modelo animal de la tumorigénesis de colon inducida por dimetilhidracina, ICAD
- /- ratones desarrollados un número significativamente mayor de los tumores con tamaños notablemente más grandes que los homólogos de tipo salvaje. Curiosamente, el fenotipo de la ICAD
- /- ratones no se asoció con un aumento significativo en el precancerosa focos de criptas aberrantes que sugiere una posible relación a la progresión del tumor en lugar de la iniciación. Más importante aún, la deficiencia de ICAD se asoció con la inestabilidad genómica grave según la evaluación de la gama de hibridación genómica comparativa. Tal inestabilidad genómica consistía más prominente de amplificaciones pero con deleciones de tamaño considerable en comparación con los homólogos de tipo salvaje que afectan a varios genes relacionados con el cáncer, incluyendo
RAF-1