Extracto
Antecedentes
clorhidrato Icotinib es un receptor nuevo factor de crecimiento epidérmico (EGFR) inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) con la actividad preclínica y clínica en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) . Se llevó a cabo este análisis retrospectivo para evaluar la eficacia de icotinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).
Métodos
82 pacientes consecutivos tratados con icotinib como primero (n = 24 ) o la segunda tercera línea /(n = 58) de tratamiento en tres hospitales de Nanjing se inscribieron en nuestra investigación retrospectiva. Los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) se utilizó para evaluar las respuestas del tumor y la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) se evaluó por el método de Kaplan-Meier.
La mediana de la SLP fue de 4,0 meses (IC del 95%: 2,311-5,689). La mediana de SG fue de 11,0 meses (IC del 95%: 8,537 a 13,463) en esta cohorte. La mediana de la SLP primera y segunda tercera línea /fuera 7,0 meses (IC del 95%: 2,151 a 11,8) y 3,0 meses (IC del 95%: 1,042-4,958), respectivamente. La mediana de SG para la primera y segunda tercera línea /fuera de 13,0 meses (IC del 95% 10.305-15.695) y 10,0 meses (IC del 95%: 7,295 a 12,70), respectivamente. En los pacientes con mutación de EGFR (n = 19), icotinib reduce significativamente el riesgo de progresión (HR 0,36, IC del 95% ,18-,70,
p
= 0,003) y la muerte (HR 0,10, IC del 95%: 0.02- 0,42,
p
= 0,002) en comparación con los del EGFR se desconoce (n = 63). Los eventos adversos más comunes fueron erupción cutánea similar al acné (39,0%) y diarrea (20,7%).
Conclusiones
Icotinib está activo en el tratamiento de pacientes con CPNM, tanto en primera o segunda /tercera línea, especialmente en aquellos pacientes con mutaciones de EGFR, con un perfil de efectos adversos aceptables
Visto:. Chen X, Zhu Q, Y Liu, Liu P, Yin Y, Guo R, et al. (2014) Icotinib es un tratamiento activo de no pequeñas de pulmón de células: Un estudio retrospectivo. PLoS ONE 9 (5): e95897. doi: 10.1371 /journal.pone.0095897
Editor: P. Srikumar Chellappan, H. Lee Moffitt Centro de Cáncer & amp; Research Institute, Estados Unidos de América
Recibido: 17 de diciembre de 2013; Aceptado: April 1, 2014; Publicado: 16 de mayo de 2014
Derechos de Autor © 2014 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por el Programa para el Desarrollo de equipos de investigación innovadoras, por la provincia de Jiangsu de Ciencia clínica y Proyectos de Tecnología (Centro de Investigación clínica, BL 2012008), y por la prioridad Académico Programa de Desarrollo de las instituciones de educación superior de Jiangsu (TPPA) y por el Programa Provincial de Iniciativa Disciplinas de la excelencia, la provincia de Jiangsu, china. Sin financiación externa adicional fue recibida para este estudio. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es parte de una vía de señalización que regula la proliferación de células tumorales, invasión, angiogénesis, metástasis, y la apoptosis [1]. inhibidores de la tirosina-quinasa de EGFR (TKIs) pueden inhibir células tumorales mediante el bloqueo de la señalización a través de la unión a ATP sitio de unión en el dominio tirosina quinasa del EGFR EGFR. La activación de las mutaciones de EGFR se encuentran en aproximadamente el 60% de los adenocarcinomas de pulmón en la población de Asia Oriental y el no fumador o ex fumador leve [2]. Numerosos estudios en fase III han demostrado que la ITC del EGFR como gefitinib o erlotinib tienen una fuerte actividad antitumoral y aumentan la supervivencia en pacientes con CPNM que alberga la activación de la mutación EGFR no sólo en la segunda y tercera línea [3], [4], [5], sino también en primera línea [2], [6], [7] y el tratamiento de mantenimiento [8], [9], [10].
Icotinib clorhidrato es un nuevo tipo de molécula pequeña del EGFR-TKI, desarrollado y patentado por Zhejiang BetaPharma Co., Ltd. (Hangzhou, Zhejiang, china, patente WO2003082830). Su nombre químico es 4 - ((3-etinilfenil) amino) -6, 7-benzo-12-corona-4- quinazolina. La fórmula molecular es C22H21N3O4 · HCl, con un pequeño peso molecular de 427,88. Los estudios preclínicos demostraron que icotinib es un TKI del EGFR potente y específico.
In vitro,
icotinib podría inhibir significativamente la actividad tirosina quinasa de EGFR en una concentración de 0,5 M incluyendo el EGFR (91%), EGFR (L858R) (99%), EGFR (L861Q) (96%), EGFR (T790M) (61%) y EGFR (T790M, L858R) (61%) [11]. En líneas celulares de cáncer de EGFR mutado pulmonares (PC-9 y HCC827), icotinib mostró efecto anti-tumor similar en comparación con gefitinib [12].
In vivo
, icotinib inhibe fuertemente el crecimiento de tumores en varios modelos de xenoinjertos de una manera relacionada con la dosis [11].
Dos estudios de fase I evaluaron la seguridad y la tolerabilidad de icotinib en pacientes chinos con NSCLC y otros tumores sólidos [13], [14]. Generalmente, icotinib mostraron seguridad y tolerabilidad favorable. Leve y reversible erupción cutánea, diarrea y náuseas fueron los principales eventos adversos. En particular, se observaron actividades anti-tumorales positivas en pacientes con NSCLC avanzado. Se recomienda una dosis de 125 mg o 150 mg cada 8 horas /día para II /III estudios de fase.
Un estudio aleatorizado doble ciego de fase III [15] se llevó a cabo para comparar la eficacia y seguridad de icotinib con gefitinib en pacientes con CPNM previamente tratados con quimioterapia (ICOGEN) [16]. Un total de 399 pacientes con CPNM avanzado que habían progresado después de una o dos líneas de quimioterapia fueron asignados al azar para recibir icotinib (n = 200, 125 mg cada 8 horas) o gefitinib (n = 199, 250 mg una vez al día). En comparación con gefitinib, icotinib proporcionan la supervivencia media libre de progresión similar (PFS, icotinib frente a gefitinib: 4,6 meses frente a 3,4 meses, HR 0,84, IC del 95% 0,67 a 1,05) y el beneficio mediana de supervivencia global (OS, icotinib frente a gefitinib: 13,3 meses frente a 13,9 meses, CRI 0,90; IC del 95%: 0,79 a 1,02). Al igual que con gefitinib, el análisis de biomarcadores reveló que el estado de mutación de EGFR fue el predictor más fuerte para icotinib. La SLP en los pacientes tratados con icotinib fue de 7,8 meses en el subgrupo EGFR mutante y de 2,3 meses en la población de EGFR de tipo salvaje.
Sobre la base de los resultados alentadores de ICOGEN informó en la reunión anual de ASCO en 2011, icotinib fue aprobada para el segundo o el tratamiento de tercera línea de NSCLC avanzado por la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China. Gefitinib y erlotinib han demostrado una buena eficacia como tratamiento de primera línea en pacientes clínicamente seleccionados, mientras que icotinib tiene la estructura molecular similar con gefitinib y erlotinib. Además, icotinib es mucho más barato que erlotinib o gefitinib en China. Por lo tanto icotinib fue también una opción alternativa para el tratamiento de primera línea en la clínica. A continuación, se analizaron retrospectivamente la eficacia de icotinib en el tratamiento de pacientes con CPNM avanzado como primera línea de tratamiento o de segunda /tercera línea en la práctica clínica.
Pacientes y métodos
Declaración de Ética
Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión tres hospitales: la primera y segunda hospital Afiliado de la Universidad médica de Nanjing, y el hospital Jinling de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nanjing. Los registros de pacientes fueron anónimos y aplica el anonimato antes del análisis.
Los pacientes
Se realizó una búsqueda retrospectiva de los registros médicos en el Primer y Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing, y el Hospital de Jinling Nanjing University School of Medicine, desde julio de 2011 hasta febrero de 2013. Excluyendo los pacientes recibieron como tratamiento icotinib líneas sucesivamente o posterior y aquellos cuyos datos clínicos no estaban disponibles, 82 pacientes que recibieron icotinib como primera línea (n = 24) o la segunda /tercera línea (n = 58) de tratamiento fueron incluidos en nuestra búsqueda retrospectiva. Todos estos pacientes recibieron icotinib oral en una dosis de 125 mg cada 8 horas /día de forma continua hasta que una progresión de la enfermedad se observó toxicidad (radiográfica o evidente clínica) o grave. Ningún otro fármaco quimioterapéutico se administra simultáneamente con el tratamiento icotinib.
Evaluación de la eficacia y los eventos adversos
Los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) se utilizó para evaluar las respuestas tumorales [17] . La evaluación fue de los registros médicos originales de los pacientes y en algunos casos inciertos, se volvió a evalatued por dos radiólogos (H.L & amp; Y.J, departamento de radiología en el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing). respuesta objetiva comprende respuesta completa (RC) y la respuesta parcial (RP). control de la enfermedad se definió como CR, PR o enfermedad estable (SD). Por lo general, después de comenzar con icotinib, la primera evaluación se llevó a cabo en un mes, y luego se evaluó cada dos meses o por lo signos evidentes de progresión. SLP se define como el período entre la administración inicial de icotinib hasta la progresión tumoral o muerte de cualquier causa (calculado de acuerdo con el evento ocurrido en primer lugar). OS se define como el lapso entre el inicio de icotinib y la fecha de la muerte. Los eventos adversos fueron evaluados de acuerdo con la terminología común Criterios de Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (versión 3.0) [18]. los datos y los resultados clínicos fueron recogidos por paciente búsqueda de registros médicos, consultar a los médicos a cargo, entrevista en la clínica y las llamadas telefónicas a los pacientes o sus familiares.
Análisis estadístico
El chi-cuadrado se utilizó la prueba (χ2) para las comparaciones entre los grupos de la tasa de respuesta y la tasa de control de la enfermedad a un nivel de significación del 5% (α = 0,05, dos caras). SLP y la SG se obtuvieron utilizando el método de Kaplan-Meier. Se aplicó la prueba de log-rank para comparar la significación entre los grupos. Multivariante modelo de regresión de Cox se utilizó también para detectar las razones de riesgo. Se aplicó paquete de software SPSS (SPSS 17.0 Inc., Chicago, IL, EE.UU.).
Resultados
Características de los pacientes
Un total de 82 pacientes que recibieron icotinib como primera ( n = 24) o tratamiento de segunda línea /tercio (n = 58) fueron incluidos en este análisis retrospectivo. La edad media de la población era de 64 años. Todos los pacientes eran chino. La mayoría de los pacientes eran no fumadores, tenían adenocarcinoma, la enfermedad en estadio IV y el estado funcional relativamente bajo (Tabla 1). EGFR mutación sensible se encontró en 19 pacientes (8 en la primera línea y 11 en el segundo tercio de línea /), mientras que desconocido en el resto de casos. Esto puede ser debido a la falta de tejido adecuada y algunos pacientes eran reacios a recibir la detección de genes. Cinco pacientes habían diagnosticado metástasis cerebral antes de que recibieran icotinib. En el segundo tercio líneas /subconjunto, los regímenes de quimioterapia más utilizados para el tratamiento de primera línea de la segunda /pemetrexed + cisplatino fueron /carboplatino, cisplatino + paclitaxel /carboplatino, docetaxel + cisplatino /carboplatino y gemcitabina + cisplatino. Dos pacientes recibieron gefitinib como tratamiento de primera línea.
Tasa de respuesta
El CR, PR y SD de todo el grupo fueron de 1%, 22% y 41%, respectivamente, un 65 tasa de beneficio clínico global%. Doce de 19 pacientes (63%) que llevan EGFR mutación experimentaron una respuesta objetiva, que fue significativamente mayor que en los pacientes con desconocido estado de EGFR (7 de 63, 11%). las tasas de respuesta más altas se observaron en pacientes con mutación positiva del EGFR en primer lugar, así como la segunda tercera línea /, mientras que una tasa de control de la enfermedad superior sólo se observó en el primer subconjunto de línea (Tabla 2).
progresión la supervivencia libre y la supervivencia global
la mediana de la supervivencia libre de progresión de los 82 pacientes fue de 4,0 meses (IC del 95%: 2,311-5,689). Pacientes portadores de la mutación EGFR tuvieron una SLP significativamente más prolongada (9,0 meses, 95% IC 3,661 a 14,339) que aquellos con EGFR desconocido (3,0 mes, el IC del 95% 2,284-5,151,
p = 0,001
) o en la totalidad población (
p = 0,014
) (Figura 1-1). La supervivencia libre de progresión fue de 7,0 meses (IC del 95%: 2,151 a 11,849; Figura 1-2) en primer subconjunto de línea y de 3,0 meses (IC del 95%: 1,042 a 4,958, Figura 1-3) en el segundo subconjunto /tercera líneas. Consistentemente, los pacientes con mutación de EGFR sensibles tenían ya PFS tanto en primera línea (
p = 0,020
) y en los subgrupos de tercera línea /segundo (
p = 0,034
) en comparación con aquellos cuyo estado de EGFR fueron desconocido. El análisis multivariado mediante el modelo de regresión de Cox indicó que icotinib disminuyó significativamente el riesgo de progresión en pacientes con mutación de EGFR en comparación con el estado de EGFR desconocido (HR, 0,36; IC del 95%: 0,18 a 0,70,
p
= 0,003). En los pacientes con mutación de EGFR icotinib mostraron disminución en el riesgo de progresión en el primer subconjunto de línea, (HR, 0,21; IC 95%, 0,05-0,97,
p = 0,046
), mientras insignificante /tendencia de la reducción del riesgo en el segundo /tercer subconjunto de línea (HR, 0,51; IC del 95%: 0,24 a 1,07,
p = 0,073
).
1-1 muestra el PFS en todos los pacientes en este estudio, 1-2 muestra la SLP en primer subconjunto de línea, 1-3 muestra la SLP en segundo subconjunto /tercera línea.
2-1 muestra el sistema operativo en todos los pacientes de este estudio, 2-2 muestra el sistema operativo en primer subconjunto de línea, 2-3 muestra el sistema operativo en el segundo /tercer subconjunto línea.
la mediana de supervivencia para todos los pacientes fue de 11,0 meses (IC del 95%: 8,537 a 13,463, Figura 2-1). En consonancia con los resultados de la SSP, los pacientes con mutación de EGFR tuvieron una SG más prolongada estadísticamente (no alcanzado) que aquellos con EGFR desconocido (MOS 9,0 meses, 95% IC 7,207 a 10,793,
p = 0,000
) o en la totalidad población (
p
= 0,001). Esta superioridad se observó consistentemente tanto en subconjuntos de línea de terceros /primero y segundo. La mediana de supervivencia global fue de 13,0 meses (IC del 95% 10.305-15.695,) en el subgrupo primera línea de tratamiento (Figura 2-2), y 10,0 meses (IC del 95% 7,295-12,70) en la segunda tercera línea /(Figura 2- 3). El análisis multivariado mostró que icotinib reduce significativamente el riesgo de muerte en los pacientes con mutaciones de EGFR (HR 0,10, IC del 95%: 0,02 a 0,42,
p
= 0,002). Se encontraron esta reducción significativa tanto en primera línea (HR 0,27, IC del 95%: 0,10 a 0,87,
p = 0,032
) y segundo subconjuntos de tercera línea /(HR 0,18, IC del 95%: 0,04-0,75,
p = 0,018
).
Eventos adversos
eventos adversos relacionados con las drogas se registraron en 61 de 82 pacientes (74,3%, Tabla 3). Los eventos adversos más comunes fueron diarrea y eventos relacionados con la piel. La incidencia de la erupción y diarrea similar al acné fueron 39,0% y 20,7%, respectivamente. Otros eventos adversos comunes incluyen piel seca, úlcera bucal, náuseas, fatiga, elevación de ALT /AST, y leucopenia. Sin embargo, la mayoría de los acontecimientos adversos de grado 1 ó 2, y sólo se registraron dos de grado 3 erupciones acneiformes. No es posible enfermedad pulmonar intersticial relacionada con las drogas y muertes relacionadas con las drogas y se observó ningún paciente tuvo reducción de la dosis debido a los eventos adversos. Los dos pacientes con grado 3 erupción se negaron a reducir la dosis de icotinib, y los síntomas fueron aliviados por el tratamiento sintomático.
Discusión
Desde la aparición de gefitinib y erlotinib, una novela inhibidor de TKI, icotinib, ha mostrado recientemente efecto en NSCLC [16]. Este relativamente pequeño estudio retrospectivo de un nuevo inhibidor de EGFR, icotinib, en pacientes con CPNM no seleccionados de tres hospitales mostró una tasa alentadora control de la enfermedad (65%), la supervivencia libre de progresión (4,0 m) y la supervivencia global (11,0 m). Hemos observado que una gran proporción de los pacientes que respondieron a icotinib y ya PFS se observaron en los pacientes con mutación de EGFR. Aunque no se alcanzó el OS en pacientes con mutación de EGFR, que fue estadísticamente más larga que en los pacientes con estado EGFR desconocido. Estos resultados sugieren que la actividad de icotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y la actividad robusta de icotinib en pacientes con mutación de EGFR.
En el segundo subconjunto /tercera línea (n = 58), la SLP fue de 3,0 m todos los pacientes, 9,0 m para los pacientes con mutaciones de EGFR y 3,0 m para el estado de EGFR pacientes desconocidos. La SG fue de 10,0 para todos los pacientes, mientras que no se alcanzó el sistema operativo para los pacientes con mutaciones de EGFR. Estos resultados fueron similares a los reportados en ICOGEN. En el estudio ICOGEN, los pacientes con NSCLC que progresaron después de una o dos líneas de quimioterapia fueron asignados al azar para recibir icotinib (150 mg tres veces al día) o gefitinib (250 mg una vez al día). En el grupo icotinib, los PFS promedio fueron de 4,6 m para todos los pacientes y 7,8 m en los pacientes con mutación de EGFR, y el sistema operativo fue de 13,3 meses, comparables con los resultados del grupo de gefitinib [16], [19]. Gefitinib y erlotinib ha sido ampliamente probada como tratamiento de segunda /tercera línea para el cáncer de pulmón en una serie de estudios prospectivos, como intrest [3], ISEL [5], TITAN [4] y el estudio BR.21 [20]. El PFS de inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) grupos en estos estudios varió de 6,3 a 3,3 meses semanas, y el sistema operativo varió de 5,3 a 7,6 meses. Nuestro estudio retrospectivo, basado en la práctica clínica real, junto con los resultados de ICOGEN, mostró que icotinib produce un beneficio comparable con gefitinib o erlotinib, e indicó que podría ser una opción alternativa para los pacientes en tratamiento de segunda /tercera línea.
En primer subconjunto línea, la SLP y la SG fueron 7,0 my 13,0 m para todos los pacientes, 2,0 my 11,0 m de EGFR pacientes desconocidos, respectivamente. SLP y la SG para los pacientes con mutaciones EGFR no estaban maduras. Actualmente, ningún otro estudio muestra la eficacia de icotinib como tratamiento de primera línea. Tres ensayos prospectivos en curso se dará más información sobre la actividad de icotinib en primera línea (NCT01646450, NCT01665417, NCT01719536). Los pacientes en nuestro estudio eran todos de Asia, el 96% de ellos tenían adenocarcinoma, el 63% eran mujeres y el 58% eran no-fumador. Estas características clínicas indican que puede haber una alta tasa relativa de EGFR mutación. El PFS en este estudio fue muy similar a la de los pacientes tratados con gefitinib en estudio IPASS [2], en el que participaron pacientes con clínica de enriquecimiento de mutación de EGFR, incluyendo Asia oriental, hembra, no fumador o fumador leve y adenocarcinoma. En comparación con los datos de los estudios de gefitinib y erlotinib, la SLP y la SG en este estudio fueron numéricamente buena, teniendo en cuenta que había 55 pacientes (67,1%) tenían un PS ≥2 en esta población. Sin embargo, hay que señalar que se trata de un estudio retrospectivo y el sesgo de evaluación causado por los médicos clínicos pueden existir mientras que los mencionados estudios sobre gefitinib y erlotinib fueron todos los ensayos controlados aleatorios prospectivos. Además, el número de casos de este estudio fue pequeño, por lo que los resultados pueden ser muy influenciados por los casos individuales, especialmente aquellos con la mutación de EGFR activa.
mutación de EGFR es un factor pronóstico independientemente del tratamiento con ITC del EGFR [21] o la quimioterapia [22]. Por otra parte, también es el factor de predicción más fuerte de la eficacia de EGFR TKIs [2], de manera similar, en el estudio actual, significativamente mejores tasas de respuesta y los resultados de supervivencia se observaron en pacientes con mutación de EGFR, en comparación con los que tienen categoría EGFR desconocido, en tanto en primera línea y segunda, tercera líneas /subconjuntos. Ren Guanjun et al [23] analizaron la relación entre las mutaciones de EGFR y la eficacia de icotinib en pacientes que participaron en un estudio de fase I, los resultados mostraron que el EGFR exón 19 supresiones y el exón 21 mutación puntual son biomarcadores predictivos de respuesta a icotinib hidrocloruro como segundo la línea o líneas posteriores de tratamiento. En el estudio ICOGEN, SLP y la SG fueron más larga en pacientes con mutación de EGFR (7,8 m y 20,9 m, respectivamente) que aquellos con mutaciones de EGFR-negativos (2,3 m y 7,8 m, respectivamente). Por lo tanto, el estado de mutación del EGFR es el predictor más fuerte de identificar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de icotinib. Sobre la base de estos resultados y la evidencia previa de gefitinib y erlotinib, la mutación de EGFR se debe detectar cuando se considera el uso de icotinib
.
Los eventos adversos en este estudio fue similar a los observados en el estudio ICOGEN, mientras que numéricamente inferiores a las con gefitinib [2], [24], [25] y erlotinib [6], [26]. A pesar de los acontecimientos y la diarrea relacionados con la piel eran comunes, la mayoría de los eventos fueron de grado 1, y sin reducción de la dosis al paciente es necesario. Sin embargo, los datos disponibles sobre la eficacia y seguridad de icotinib son limitados, y se necesitan más estudios para abordar el papel de icotinib en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Además del estudio ICOGEN, 13 ensayos prospectivos sobre icotinib ahora están activos.
La debilidad fundamental de este informe es su carácter retrospectivo. La evaluación de la eficacia y la toxicidad no estaba predefinida. Otra debilidad es que la muestra era pequeño, especialmente para el primer subconjunto de línea. Además, sólo una pequeña parte de los pacientes tenían del EGFR se conoce tanto en primera y segunda tercera línea /.
En resumen, una novela TKI, icotinib mostraron una actividad clínicamente significativa en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de pulmón, especialmente en aquellos pacientes que albergan mutaciones de EGFR, con un perfil de efectos adversos aceptable. Los resultados de los ensayos en curso sobre icotinib darán más pruebas del valor de icotinib en el tratamiento del NSCLC.
Reconocimientos
Agradecemos a los pacientes y sus familias por su apoyo para este trabajo. Agradecemos a los colegas en la sala de radiología por su trabajo en imágenes (H.L & amp; Y.J)