Extracto
Introducción
La predicción exacta de la recurrencia bioquímica (BCR) es crítica para los pacientes después de la terapia curativa destinada al igual que la prostatectomía radical (PR) o radioterapia definitiva para el cáncer de próstata. se informó de polimorfismos de glutatión-S-transferasas, así como hipermetilación de GSTP1 y genes funcionales en la carcinogénesis, incluyendo genes de supresión tumoral (APC), receptor de la hormona que regula el crecimiento celular y el gen de diferenciación (RARbeta) que se asocia con BCR. Sin embargo, los resultados reportados son inconsistentes. Para evaluar la relación entre polimorfismos de glutatión-S-transferasa y la hipermetilación de estos genes y el riesgo de cáncer de próstata BCR, llevamos a cabo un meta-análisis de los estudios publicados.
Métodos y materiales
Se realizó una búsqueda en MEDLINE, y en la base de datos CNKI con GST, APC, RARbeta en combinación con polimorfismo de nucleótido único, la hipermetilación, cáncer de próstata y la recurrencia. Idiomas estaban restringidos a Inglés y Chino.
Resultados
Nuestro estudio incluyó 4 estudios de casos y controles y estudios de cohortes 7, incluyendo 12 conjuntos de datos y 3.037 pacientes con cáncer de próstata. Se confirmó que la hipermetilación de APC se asocia con un riesgo modesto para la recidiva bioquímica después de la PR (HR = 1,85; IC del 95% = 1.12 a 3.6). También sugerimos polimorfismo GSTP1 hipermetilación de CpG y probado en el suero se asocian con BCR (HR = 1,94; IC del 95% = 1,13-3,34). También se identificó una posible asociación entre el polimorfismo GSTM1 nulo y el cáncer de próstata riesgo de recurrencia bioquímica con significación marginal (HR = 1,29; IC del 95% = 0,97-1,71).
Conclusión
A nuestro entender, esta es la primera meta-análisis de la evaluación de la relación de los polimorfismos y la hipermetilación en GSTs y recurrencia bioquímica. GSTM1, GSTP1 polimorfismos y la hipermetilación de GSTP1, APC puede ser biomarcadores potenciales para la evaluación de la probabilidad de BCR. Se necesitan más estudios para validar estos resultados en cohortes más grandes con un seguimiento más prolongado
Visto:. Chen R, S Ren, Meng T, J Aguilar, Sun Y (2013) Impacto de la glutatión-S-transferasa ( Los polimorfismos GST) y La hipermetilación de genes relevantes sobre el riesgo de cáncer de próstata Bioquímica recurrencia: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (9): e74775. doi: 10.1371 /journal.pone.0074775
Editor: Olga Y. Gorlova, la Universidad de Texas Centro de Cáncer MD Anderson, Estados Unidos de América
Recibido: 22 Febrero, 2013; Aceptado: 6 Agosto de 2013; Publicado: 23 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata (CaP) es el más comúnmente diagnosticado. el cáncer y la segunda causa principal de muertes relacionadas con el cáncer para los hombres en el mundo occidental [1]. La biología única de la enfermedad plantea retos significativos en el diagnóstico y manejo de la enfermedad. Es bien sabido que la prueba de PSA generalizada ha dado lugar a un exceso de diagnóstico y el tratamiento excesivo de muchos hombres con enfermedades indolentes [2], [3]. prostatectomía radical (PR) se lleva a cabo a menudo en CaP localizado. Aproximadamente el 25-40% de los pacientes finalmente experimentará una recidiva bioquímica (BCR) después de la PR en un período de seguimiento más prolongado [4] - [6]. la concentración de PSA en suero de & gt; 0,2 ng /ml en una o dos ocasiones después de un nivel previamente indetectable después de la prostatectomía es considerado como BCR [7] y es la primera señal de recurrencia del cáncer. Los pacientes con BCR tienen un pronóstico mucho peor y, a menudo desarrollan metástasis y pueden morir de la enfermedad [8], [9]. Así BCR se han utilizado como un indicador de la enfermedad agresiva y el tratamiento adyuvante inmediata después de la PR puede ser beneficioso para los pacientes con alta probabilidad de desarrollar BCR.
varios nomogramas se han desarrollado para predecir el riesgo subsiguiente de BCR después de la PR. Por lo general, se basan en variables clínicas y patológicas conocidas, incluyendo el PSA, la puntuación de Gleason, estadio clínico, y el número de cilindros positivos y negativos de la biopsia [4], [10], [11]. Por desgracia, el valor pronóstico colectiva de estos factores no es satisfactoria. Por lo tanto, se necesitan urgentemente mejores biomarcadores.
El glutatión-S-transferasa (GST) son enzimas de fase II involucrados en la detoxificación de especies reactivas del oxígeno y carcinógenos ambientales, el metabolismo de las hormonas esteroides y agentes quimioterapéuticos [12]. Una amplia investigación ha llevado a cabo el estudio de la relación entre GST polimorfismos de nucleótido único (SNP) y la susceptibilidad CaP. Un meta-análisis indicó que los polimorfismos de GST pueden predecir la susceptibilidad a la enfermedad y GSTM1 alelo nulo pueden estar asociados con el menor riesgo de CaP observado para los asiáticos [13]. Sin embargo, no pueden estar asociados con el resultado y el tiempo hasta la recurrencia de la enfermedad [14]. En cuanto a GSTT1 polimorfismo, Cotignola J, et al. [15] indicaron un aumento de 2.05 veces del riesgo de BCR sin embargo, el resultado no alcanzó un nivel significativo estadística y estudios en otros institutos no pudo establecer una relación tan [16], [17]. Estudio realizado por Agalliu I, et al. [17] sugiere una relación positiva entre el polimorfismo y GSTM1 BCR, mientras que otros no cumplían con sus hallazgos [15], [16]. La influencia de la GSTP1 polimorfismo en BCR también ha demostrado tener resultados inconsistentes [15] - [18] (Tabla 1). Sin embargo, estos resultados inconsistentes pueden Debido al número limitado de casos incluidos y /o las posibles diferencias en el origen étnico a través de estos estudios. Por ejemplo, estudiar por Cotignola J, et al. [15] incluyó sólo 105 pacientes; incluso para los estudios más grandes, sólo hay 968 pacientes incluidos [18]. Por lo tanto se necesita un meta-análisis de estos estudios para producir comprensión más completa de los polimorfismos GSTs en CaP pronóstico.
epigenética son los cambios en la expresión de genes que no son causadas por alteraciones en la secuencia primaria de los nucleótidos de la gene. la hipermetilación del ADN es el cambio epigenético más común y una de las alteraciones moleculares más comunes en el cáncer humano [19]. dinucleótidos CpG a menudo se pueden encontrar en grupos llamados islas CpG en regiones promotoras. islas CpG de muchos genes, incluidos los genes supresores de tumores, son no metilados en los tejidos normales, pero están metiladas en diversos grados en varios tipos de cáncer, causando silenciamiento de la transcripción de genes y la inactivación de estos genes supresores de tumores [19], [20]. No se encontraron regiones promotoras de varios genes que se hypermethylated en CaP usando PCR específica de metilación [21] - [27]. promotor GSTP1 hipermetilación representa la mejor biomarcador basado en ADN actualmente disponibles para CaP porque está presente en hasta el 90% de los tejidos de cáncer de próstata y es rara vez presente en el tejido benigno de la próstata [28]. Aunque GSTP1 hipermetilación se informó a ser predictor de recurrencia bioquímica temprana después de la PR, los resultados de diferentes estudios varían enormemente. Por ejemplo, en un estudio hypermethylated GSTP1 en el suero del paciente se asocia con una 4,4 veces mayor riesgo de BCR [22]. A la inversa, Bastian et al. [29] y Woodson et al. [23] No se encontró ninguna correlación entre la hipermetilación GSTP1 y BCR. Sin embargo, utilizando GSTP1 isla CpG hipermetilación por sí sola no puede ser capaz de distinguir de PCA de otros tipos de cáncer, ya que GSTP1 isla CpG hipermetilación se ha informado en otros tipos de cáncer [30]. Lo que es más, hay evidencias para creer que GSTP1 metilación podría desencadenar "catástrofe epigenética" [31], que implica la hipermetilación de los genes asociados incluyendo APC (un gen de supresión tumoral), y RAR-beta (gen supresor de tumores implicados en el ciclo celular y la apoptosis) . Además, los estudios disponibles actuales a menudo investigan GSTP1 hipermetilación isla CpG junto con estos genes. Por lo tanto creemos que es una buena práctica para investigar estos genes hypermethylated junto con GSTP1. Actualmente los estudios disponibles reportaron niveles de metilación del ADN de los promotores de GSTP1, APC y RARB2 podrían estar asociados con un mayor riesgo de BCR con resultados inconsistentes [18], [19], [21] - [24]. Dado que los resultados inconsistentes pueden deberse a muestras relativamente pequeñas de los estudios individuales, llevamos a cabo un meta-análisis de los estudios publicados disponibles.
Métodos y Materiales
Búsqueda de publicaciones
Este trabajo fue aprobado por el Comité de Ética del hospital Changhai y se llevó a cabo de acuerdo con el PRISMA 2009 Lista de verificación para la realización de meta-análisis (Lista de verificación S1). Se realizó una búsqueda en Medline, Embase, y la base de datos de CNKI en chino con '' glutatión-S-transferasa (GST) '', "poliposis adenomatosa coli (APC)", "receptor del ácido retinoico β (RARbeta O RAR-beta o RARβ) "en combinación con '' polimorfismo o polimorfismos de un solo nucleótido o SNP ''," O metilación hipermetilación ", '' cáncer de próstata o tumores de próstata '' y" recurrencia o recaída o pronóstico "(última búsqueda se actualizó el 2012-12 -12). Todos los términos se buscaron como términos MeSH o palabras clave. Se verificaron las publicaciones potencialmente relevantes mediante el examen de sus títulos y resúmenes, y se seleccionaron los estudios que respondan a los criterios elegibles. Además de la búsqueda de base de datos, también se examinaron de forma manual en las bibliografías de los artículos y comentarios seleccionados [26].
Los criterios de inclusión y exclusión
Los estudios incluidos en el meta-análisis debe cumplir con la totalidad de la los siguientes criterios: (a) la evaluación de los polimorfismos de la glutatión-S-transferasa, hipermetilación de CpG y la recurrencia del cáncer de próstata, (b) utilizando un diseño de cohortes o de casos y controles, (c) utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox, (d) suficiente publicada los datos para estimar una razón de riesgo (HR) con un intervalo de confianza del 95% (IC), y (e) del artículo era ya sea en Inglés o chino. En consecuencia, los criterios de exclusión fueron los siguientes: (a) las revisiones y las literaturas repetidas, (b) no ofrecer el origen de casos y controles y otra información esencial, y (c) no está diseñado como los estudios de casos y controles o de cohortes. Si los estudios tenían un diseño adecuado para este meta-análisis, pero no tienen suficientes datos, un correo electrónico fue enviado a los autores para obtener datos suplementarios [15], [23], [24] (Figura 1). En el período de búsqueda, 44 y 41 registros se incluyeron en el PubMed y Embase. Y un artículo fue encontrado por búsqueda manual de las referencias de los artículos incluidos [23]. 70 artículos permanece después de la duplicación quita mientras que 16 de ellos fueron excluidos debido a que son artículos de revisión o escritas en otros idiomas. Se seleccionaron los 54 artículos restantes y se encontró que 15 de estos estudios se centran en el diagnóstico de CaP y otro aspecto de estos SNPs o hipermetilación en lugar de tiempo para BCR (por ejemplo, la proporción de más agresivo CaP o la probabilidad de desarrollar la hormona de la castración cáncer de próstata refractario) . En los 23 estudios restantes para el análisis cualitativo, 12 de artículos no para ser elegible para la síntesis cuantitativa, ya que no proporcionan los CR e IC 95% para la extracción de datos.
Datos de extracción
los datos fueron obtenidos de forma independiente por dos investigadores (RC) y TM utilizando un protocolo estándar y la forma de recopilación de datos de conformidad con los criterios anteriormente expuestos. Las diferencias entre los evaluadores se resolvieron mediante discusión y releyendo con el tercer investigador (SR). La siguiente información se extrajo de cada estudio incluido el uso de un protocolo estandarizado de recogida de datos (Tabla 1, Tabla 2): el apellido del primer autor, año de publicación, país, grupo étnico, y el número de casos en la cohorte, el número de casos con bioquímica recurrencia (BCR), el diseño del estudio, el tratamiento inicial, fuente de ejemplo, la mediana del tiempo de seguimiento, la frecuencia del alelo menor, el método utiliza la evaluación de la metilación, así como la mediana del tiempo hasta la recurrencia del tumor. La definición de BCR en estos estudios incluidos es ligeramente diferente. la concentración de PSA en suero de & gt; 0,2 ng /ml en uno ocasiones después de un nivel previamente indetectable después de la prostatectomía se considera como BCR en algunos estudios, mientras que hay tres estudios definen dos valores consecutivos de PSA de & gt; 0,2 ng /ml como BCR (Tabla 3 ). Sin embargo, en la situación clínica, por lo general a dejar que los pacientes tomen otra prueba de PSA en un corto período de tiempo para confirmar la anterior conclusión de lo que la influencia entre los dos estándares no son significativas.
La mayoría de los estudios sobre GSTs polimorfismos utiliza multivariable de Cox de riesgos proporcionales. Así que extraemos de recursos humanos e IC del 95% en el modelo multivariable que se ajustaron por edad, índice de Gleason, estadio del tumor al momento del diagnóstico, la historia de la prueba de PSA, el tabaquismo y el estado de la prostatectomía radical como el modelo multivariable que figuran en la Tabla 3. Por otro lado, la mayoría de los estudios sobre la hipermetilación y la recurrencia CaP utiliza el análisis univariado y para que extraemos de recursos humanos e IC del 95% en el análisis univariado o el más cercano a él (Tabla 3). Así el análisis de estos SNPs se basa principalmente en el modelo multivariable y el análisis de los cambios hipermetilación se basa principalmente en el modelo univariable. La etnicidad se clasificó como de raza caucásica, la población afroamericana o mixto. El porcentaje de cada población en la población mixta se ha especificado en la Tabla 1. En los casos de publicaciones de un mismo autor, las consultas fueron enviados al autor para aclarar si había solapamientos de los pacientes.
Análisis estadístico
la fuerza de la asociación entre estos polimorfismos o hipermetilación de la región promotora y el tiempo para CaP recurrencia bioquímica se mide por horas con IC del 95%. La odds ratio (OR) o los riesgos relativos (RR) medida sólo el número de eventos y no tienen en cuenta cuando se producen son adecuados para la medición de los resultados dicotómicos, pero menos apropiados para el análisis de los resultados del tiempo transcurrido hasta el evento. La significación estadística de la HR resumen se determinó por el Z-test. Para GSTM1 y GSTT1 polimorfismos nulos, se estimó el impacto del genotipo '' nulo '' en el tiempo hasta la recurrencia, en comparación con el genotipo '' presente ''. Cuando se trata de GSTP1, el riesgo de recurrencia bioquímica evaluado es GSTP1 "AG frente a AA" y "GG vs AA", respectivamente. No hemos de evaluar otros modelos (por ejemplo, GG y AG vs AA) porque los datos de los estudios incluidos no proporciona datos suficientes. En cuanto a la hipermetilación de GSTP1 y otros genes incluidos, se estimó el riesgo de "promotor hipermetilación" en comparación con "no hipermetilación". La homogeneidad se evaluó por Q-prueba basada en x2. Si esta prueba es rechazada utilizando un punto de corte valor de p de 0,10 o menos, entonces hay suficiente evidencia de la existencia de heterogeneidad y falta de homogeneidad. En esta situación, nosotros utilizamos un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [32], que tiene en cuenta la variación entre los estudios. Si p & gt; 0,1, que indica la homogeneidad entre estos estudios. Hay una necesidad de llevar a cabo el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [33] y también informaría de los resultados de los modelos de efectos aleatorios como una forma de análisis de sensibilidad para asegurarse de que no son sustancialmente diferentes. Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados. gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas [34]; P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Todas las pruebas estadísticas para este meta-análisis se realizaron con STATA (versión 11.0; Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Características del estudio
Todos los estudios potencialmente elegibles investigar la relación entre los polimorfismos GST o la metilación de la región promotora y la recurrencia del cáncer de próstata se identificaron. Durante la extracción de los datos, se excluyeron 12 artículos, debido a que no proporcionan datos esenciales dejando 11 artículos elegibles, incluyendo conjuntos de 12 datos que implican 3.037 pacientes con cáncer de próstata [15] - [18], [22] - [27] (Figura 1, Tabla 1). Para GSTM1 y GSTT1 polimorfismos nulos, 817 pacientes en cuatro grupos se incluyen a partir de tres estudios [15] - [17] y para GSTP1 polimorfismo, 1785 pacientes fueron incluidos de cinco estudios [15] - [18]. Para GSTP1 heypermethylation se incluyeron cinco estudios con 347 pacientes. Para APC y RAR (beta), hay tres estudios incluidos implican 293 y 144 pacientes, respectivamente. Varios estudios incluyeron pacientes de ascendencia caucásica, mientras que otros estudios incluían carreras mixtas [17], [26] y la población afroamericana [16]. El origen étnico de los estudios de población mixta es principalmente de raza caucásica (95% y 82%, respectivamente). La mayoría de los trabajos que estudian los polimorfismos se utilizan muestras de sangre para el ensayo de genotipado a excepción de uno, que utilizan tejidos [18]. Por otra parte, todos los estudios sobre la hipermetilación del promotor del gen son genotipo con el tejido de cáncer de próstata, excepto uno, que utiliza suero [25].
prueba de homogeneidad
Hubo heterogeneidad significativa entre los estudios del polimorfismo GSTT1 nulo, GSTP1 polimorfismo AG frente a AA y la hipermetilación GSTP1. Por lo que un modelo de efectos aleatorios se utilizó para analizar estos datos y la fuente de heterogeneidad se exploró más en la prueba de sensibilidad. Por otro meta-análisis, el modelo de efectos fijos se implicó y los resultados del modelo de efectos aleatorios han comparado como un tipo de prueba de sensibilidad.
La síntesis cuantitativa
Para el polimorfismo GSTM1 nulo, ninguno de los cuatro estudios incluidos sugirió una asociación significativa con la recurrencia bioquímica del cáncer de próstata. Sin embargo, el meta-análisis en el modelo de corrección indica que este polimorfismo se asocia con un riesgo 1,3 veces mayor de recurrencia bioquímica con significación marginal (HR = 1,29; IC del 95% = 0,97 a 1,71, p = 0,08) (Figura 2). Así, podemos plantear la hipótesis de que en una población mayor GSTM1 nulo polimorfismo puede actuar como poco peligro para el BCR cáncer de próstata.
El meta-análisis de polimorfismo GSTT1 nulo no mostró asociación significativa entre los 4 estudios con relativamente grande heterogeneidad (p
h = 0,08, I
2 = 0,57). Los resultados indican GSTT1 polimorfismo nulo al ser un factor de riesgo para la recurrencia bioquímica modesta (Figura 3).
El CRI general con su IC del 95% mostraron asociación estadísticamente significativa entre el polimorfismo GSTP1 AG frente a AA y el tiempo hasta la recurrencia bioquímica mediante un modelo de efectos aleatorios (HR = 1,00; IC = 0,68-1,47 95%) (Figura 4). En el análisis de subgrupos según la etnia, no se encontró asociación estadísticamente significativa entre los caucásicos tampoco. Por el contrario, GG AA vs polimorfismo se correlaciona con el riesgo de recurrencia con significación marginal (HR = 1,27; IC del 95% = 0,97 a 1,67, p = 0,09), lo que indica un riesgo moderado para los pacientes del SGPC GG polimorfismo para tener una recurrencia (Figura 5).
hipermetilación de APC se asoció con un aumento del riesgo de cáncer de próstata recidiva bioquímica (HR = 1,23; IC del 95% = 1,07 a 1,42) (Figura 6, Tabla 4 ). Sin embargo, los resultados no mostraron asociación significativa entre GSTP1 y RAR-beta región del promotor hipermetilación y la recurrencia después de la PR (Figura 7, Figura 8). GSTP1 y la hipermetilación de RAR-beta parece estar asociada con un mayor riesgo de recurrencia bioquímica (HR = 1,23 y 1,44, respectivamente) (Tabla 4).
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de la literatura disponible actualmente. Las formas del gráfico en embudo para la comparación de todos los polimorfismos de genes y promotores hypermethylations aparecieron simétrica. Se utilizó la prueba de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Los valores de p de pruebas de la Egger son 0,55 para la GSTM1, 0,78 para SGTT1, 0,47 para GSTP1 AG frente a AA y 0,60 para GSTP1 GG AA vs Los resultados no indicaron ninguna evidencia de sesgo de publicación (Figura S1).
El análisis de sensibilidad
Para todas las variantes de genes, el análisis de sensibilidad se realizó mediante la exclusión de uno o más estudios al mismo tiempo. Se valoran los efectos se resume en el análisis estratificado por raza, tipo de muestra o método para probar la metilación. Los resultados del análisis estratificado se han enumerado en la Tabla 5.
Para el polimorfismo GSTM1 nulo, cuando realizamos un análisis estratificado en estudios en caucásicos, los resultados que se resumen indica un riesgo moderado para el polimorfismo GSTM1 nulo a una significación marginal (HR = 1,31; IC del 95% = 0,98 a 1,78, p = 0,07). En cuanto a GSTT1 polimorfismo nulo, los resultados de cualquier estratificación no produjeron una asociación significativa con BCR cáncer de próstata. GSTP1 GG polimorfismo mostró un riesgo 1,5 veces mayor de BCR sobre GSTP1 AA cuando el análisis se limita a los estudios que utilizan muestra de suero (HR = 1,50, IC del 95% = 01/05 a 02/15, p = 0,03). El análisis de subgrupos de los estudios en los caucásicos ha logrado resultados similares con una HR inferior y un límite importancia similar con los resultados del análisis global (p = 0,14 yp = 0,09, respectivamente). estado de GSTP1 hipermetilación no fue significativo asociado a BCR en el análisis general, sin embargo, cuando nos limitamos el análisis a las llevadas a cabo utilizando muestras de suero con endonucleasa de restricción de PCR cuantitativa para poner a prueba el nivel de metilación, acto hipermetilación como un factor de riesgo significativo para el BCR (HR = 1,94; IC del 95% = 1,13 a 3,34, p = 0,02). Cuando usamos el modelo de efectos aleatorios para los estudios con una baja heterogeneidad, los resultados son bastante similares a los datos que obtuvimos del modelo de efectos fijos (Tabla 4). Así, podemos tener más pruebas para creer que es conveniente dar a entender el modelo de efectos fijos.
Discusión
En estándar actual de tratamiento, recidiva bioquímica después de la PR sirve como un punto de activación para el tratamiento adicional ; Por lo tanto, cualquier marcador biológico que se correlaciona con la recurrencia bioquímica sería una valiosa herramienta para el manejo clínico de la enfermedad. Polimorfismo de GSTs ha sido ampliamente estudiado revelar una posible asociación con la susceptibilidad al cáncer de próstata y el riesgo de recurrencia bioquímica. Este meta-análisis apoya la asociación con el polimorfismo GSTM1 y GSTP1 con un mayor riesgo de BCR con significación marginal. Las proteínas GSTM1 y GSTP1 codificar se sabe que tienen un impacto importante en la modificación de algunas enzimas. Estas enzimas pueden tener una función en la detoxificación de compuestos electrófilos, incluyendo carcinógenos, los fármacos terapéuticos, toxinas ambientales y productos del estrés oxidativo, por conjugación con glutatión [35]. Los polimorfismos de GSTM1 y GSTP1 pueden influir en la función de estas enzimas en carcinogénesis de próstata. Además, el estado de hipermetilación se ha utilizado como biomarcadores eficaz en algunos estudios pioneros con resultados satisfactorios [36]. En un estudio incluidos en el meta-análisis, la evaluación cuantitativa de metilación de un panel de marcadores múltiplex, que consta de APC, HOXD3 y TGFβ2, supera a cualquier biomarcador disponibles en la actualidad solo [22]. En otro estudio, APC exhibe muy alto VPN (valor predictivo negativo) en hombres con biopsia negativa inicial, pero una alta sospecha de cáncer que sugieren que los marcadores de metilación tiene el potencial de eliminar hasta un 30% de re-biopsias después de una biopsia negativa inicial [36] .
Nos puso especial énfasis en GSTP1, porque su metilación se ha demostrado que se producen a principios de neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (PIN de alto grado), lo que sugiere la posibilidad de utilizar GSTP1 para detectar etapa muy temprana de la recurrencia [37] . Por otra parte, algunos investigadores han planteado la hipótesis de que la metilación GSTP1 podría desencadenar "catástrofe epigenética" [31] que implica la hipermetilación de genes adicionales, incluyendo APC y RAR-beta. Investigaciones adicionales deberían dirigirse más genes incluyendo EPB41L3, HOXD3, CD44, PTGS2 y otros genes que pueden estar implicados en este proceso hipermetilación [37]
.
En este meta-análisis, sugerimos APC hipermetilación puede representar un peligro modesta con respecto a BCR después de la PR. Los resultados también indicaron que GSTP1 hipermetilación probado en el suero puede ser un indicador eficaz para BCR después de la PR. GSTP1 GG polimorfismo probado en el suero ha sido ilustrada con plantea un peligro para la BCR en la población en general con una significación marginal y resultados significativos fueron rendimiento en los estudios que utilizaron el suero como muestra de ensayo. Tomando el tamaño limitado de la muestra de los estudios incluidos, podemos creer que si están inscritos más casos este efecto puede ser más significativa.
En los 11 estudios incluidos, 4 están diseñados como estudios de casos y controles y 7 son estudios de cohortes . Todos los estudios de casos y controles han seleccionado los controles apropiados y los estudios de cohortes también están bien diseñados. Por otra parte, nueve estudios indicaron una mediana de seguimiento que varía de 1,7 a 9 años y dos estudios no ofreció la mediana del tiempo de seguimiento. Sin embargo, el tiempo medio de BCR después de la PR varió de 1,7 a 8 años y en 7 estudios no se informó de estos datos, lo que sugiere la posibilidad de un seguimiento insuficiente. En el período de búsqueda publicación se excluyeron los artículos en idiomas distintos del Inglés y Chino. Al considerar los estudios de otro idioma, sólo un estudio en alemán fue calificado; Sin embargo, no hubo datos adecuados en el resumen para ser incluidos.
En la interpretación de los resultados, algunas precauciones deben aplicarse. En primer lugar, la heterogeneidad y el tamaño pequeño de la muestra puede haber distorsionado este meta-análisis. Por ejemplo, algunos estudios publicados carecían requieren los datos esenciales y no todos los artículos establecen RP como tratamiento inicial, por lo que los efectos de diferentes tratamientos en el tiempo para BCR y la tasa de BCR claro. Los estudios adicionales deben discriminar entre los diversos tratamientos y se centran en el BCR después de una única modalidad terapéutica como RP. Del mismo modo, hay una cierta heterogeneidad en el aspecto de su origen étnico, ya que algunos de los estudios investigaron población mixta. En segundo lugar, los estudios disponibles en la actualidad no investigaron la relación entre la raza y polimorfismos de genes y la metilación. Estudios posteriores deben concentrarse en la exploración de las diferencias genéticas y epigenéticas que existen entre las diferentes razas. En tercer lugar, aunque los datos genéticos disponibles sugieren un aumento del riesgo de BCR con APC, GSTM1 y GSTP1 promotor metilación, todavía nos falta el conocimiento de sus interacciones gen-ambiente. Se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos.
Conclusión
En conclusión, a nuestro entender este es el primer metaanálisis que ha evaluado los polimorfismos y la metilación en las GST y recurrencia bioquímica. Se confirmó que APC CpG hipermetilación plantea un peligro para la modesta BCR después de la PR. También sugerimos polimorfismo GSTP1 hipermetilación de CpG y probado en el suero están probablemente asociados con el BCR. No son las consecuencias potenciales de estos SNPs y cambio epigenético para la evaluación de la probabilidad de BCR. Se necesitan más estudios para validar estos hallazgos en una cohorte más amplia con un seguimiento más prolongado.
Apoyo a la Información
Figura S1.
embudo parcela de sesgo de publicación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0074775.s001 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0074775.s002 gratis (DOC)