Extracto
Antecedentes
Recientemente, el estado inmune-nutricional preoperatorio se ha informado que se correlaciona con la tasa de supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal (CCR). Sin embargo, no ha habido informes sobre la relación entre el estado nutricional puntuación de control (CONUT) y el resultado clínico después de la cirugía curativa para el CDN. En esta revisión se evaluó la importancia pronóstica de la puntuación CONUT en pacientes con CCR, y luego comparó la precisión de la puntuación CONUT y el índice de pronóstico nutricional (PNI) como predictor de supervivencia.
Métodos
Revisión retrospectiva de una base de datos de 204 pacientes que se sometieron a cirugía curativa para la Fase II /III CRC. Los pacientes fueron divididos en dos grupos de acuerdo con la puntuación CONUT y el PNI.
Resultados
La tasa de cinco años de supervivencia específica del cáncer (CSS) fue significativamente mayor en 92,7% en el bajo CONUT grupo, en comparación con una tasa de 81,0% en el grupo CONUT alta (p = 0,0016). El CSS cinco años fue del 71,2% en el grupo PNI bajo y el 92,3% en el grupo de alto PNI, que mostró una diferencia significativa (p = 0,0155). Un análisis multivariante mostró que la metástasis de los ganglios linfáticos y la puntuación CONUT eran factores de riesgo independientes para CSS.
Conclusión
Este estudio sugiere que la puntuación CONUT es un fuerte predictor independiente de la supervivencia de los pacientes con CRC .
Visto: Iseki Y, Shibutani H, K Maeda, Nagahara H, H Ohtani, Sugano K, et al. (2015) Impacto de la puntuación preoperatoria Control de Estado Nutricional (CONUT) sobre la supervivencia después de la cirugía curativa para el cáncer colorrectal. PLoS ONE 10 (7): e0132488. doi: 10.1371 /journal.pone.0132488
Editor: Pei-Yi Chu, Facultad de Medicina, Universidad Católica Fu Jen, TAIWAN
Recibido: 18 de diciembre de 2014; Aceptado: 15 de Junio de 2015; Publicado: 6 Julio 2015
Derechos de Autor © 2015 Iseki et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en el mundo [1].
a pesar de que los procedimientos quirúrgicos y la quimioterapia para el CDN han mejorado, el resultado clínico de CCR es aún pobre, como un tercio de los pacientes que se someten a resección curativa troquel dentro de los cinco años después de la cirugía [2]. Por lo tanto, es necesario para identificar biomarcadores que pueden predecir el pronóstico y individualizar la terapia basada en la estratificación de riesgos. Muchos estudios sobre los posibles factores pronósticos de CRC se han llevado a cabo, y el estado inmunológico-nutricional preoperatorio se ha informado que se correlaciona con la supervivencia del CCR [3-7].
Recientemente, el índice nutricional de pronóstico ( PNI), que se calcula a partir de la concentración de albúmina en suero y el recuento total de linfocitos periféricos, se ha usado para predecir el riesgo de complicaciones postoperatorias [8], y se ha informado también de que se correlaciona con la supervivencia en pacientes con CRC [3, 9 ]. En cuanto a la PNI, se considera que la concentración de albúmina sérica tiende a enfatizar en exceso. Sin embargo, se ha informado que la concentración de albúmina de suero de ser fácilmente influenciado no sólo por el estado nutricional, sino también por los cambios en el volumen de fluidos corporales, tales como las debidas a la condición de retención de la deshidratación /líquido y la inflamación causada por la enfermedad crónica [10, 11]. Por lo tanto, este estudio se centró en evaluar el estado nutricional de Control (CONUT) Resultado [10]
La puntuación CONUT es un índice calculado a partir de los siguientes factores.; la concentración de albúmina sérica, el recuento de linfocitos periférica total y la concentración de colesterol total. La concentración total de colesterol también se ha informado que se correlaciona con la progresión del cáncer [11]. Una evaluación más precisa se puede obtener mediante la reducción de la importancia de la concentración de albúmina en suero y la adición de la concentración de colesterol total a los criterios de evaluación [12]. A pesar de la importancia pronóstica de la PNI se ha reportado en numerosos informes anteriores, no ha habido informes sobre la relación entre la puntuación CONUT y el resultado clínico después de la cirugía curativa para el CDN.
El objetivo de este estudio retrospectivo es para determinar si la puntuación CONUT preoperatoria puede ser un predictor útil de la supervivencia en pacientes con CCR, y comparar la precisión de la puntuación CONUT y el PNI como predictor de la tasa de supervivencia de estos pacientes.
los pacientes Métodos y
los pacientes
Se revisaron retrospectivamente una base de datos de 204 pacientes que se sometieron a cirugía curativa para la Fase II /III CRC en el Departamento de Oncología quirúrgica, Universidad de la ciudad de Osaka, Japón entre abril de 2004 y diciembre 2009. Se realizó una revisión retrospectiva de 204 pacientes con estadio II o III CRC. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes para la participación y el protocolo de estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de la ciudad de Osaka. Nuestra investigación se llevó a cabo de acuerdo con los principios expresados en la Declaración de Helsinki. Los especímenes resecados se evaluaron utilizando la clasificación de la etapa de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) de cáncer colorrectal [13]. Todos los pacientes fueron seguidos hasta abril de 2012 o hasta la muerte.
Las indicaciones para someterse a quimioterapia adyuvante incluyeron pacientes con estadio III o enfermedad de alto riesgo Etapa II. tumores T4, la invasión de vasos linfáticos, invasión de los vasos sanguíneos, la histología de alto grado, con obstrucción de presentación /perforación y muestreo de ganglios linfáticos inadecuada se definieron como enfermedad de alto riesgo en estadio II. La decisión de si o no los pacientes deben someterse a la quimioterapia adyuvante se determinó por los cirujanos con el consentimiento de los pacientes. Los médicos juzgaron que la indicación de la quimioterapia, por ejemplo, los criterios, el estado funcional, estado general, la edad y los deseos del paciente.
No hubo pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante en este estudio.
Métodos
las muestras de sangre se obtuvieron preoperatorios dentro de dos semanas antes de la operación. La puntuación CONUT se calculó utilizando la concentración de albúmina sérica, el recuento de linfocitos periféricos y la concentración total de colesterol, tal como se describe en la Tabla 1 [12].
Se utilizó la variable continua el control del estado nutricional (CONUT) como la variable de contraste y la supervivencia específica del cáncer como la variable de estado. Una investigación del valor de corte para la puntuación CONUT utilizando la curva característica de funcionamiento del receptor (ROC) mostró que el valor de corte más adecuado para la puntuación CONUT sea 3 (AUC; 0,624; IC del 95%: 0,476 hasta 0,771, p = 0,076, la sensibilidad fue del 0,5263 y la especificidad fue del 0,7622.). Indicamos la curva ROC en la Fig 1. Por lo tanto, hemos creado 3 como valor de corte para la puntuación CONUT en este estudio y se clasificaron los pacientes en (≤ 2) grupos de alto CONUT (≥3) y baja CONUT.
Se utilizó la variable continua el control del estado nutricional (CONUT) como la variable de contraste y la supervivencia específica del cáncer de 5 años como la variable de estado. Una investigación del valor de corte para la puntuación CONUT utilizando la curva característica de funcionamiento del receptor (ROC) mostró que el valor de corte más adecuado para la puntuación CONUT sea 3 (AUC; 0,624; IC del 95%: 0,476 hasta 0,771, p = 0,076, la sensibilidad fue del 0,5263 y la especificidad fue del 0,7622.). Indicamos la curva ROC en la Fig 1. Por lo tanto, hemos creado 3 como valor de corte para la puntuación CONUT en este estudio y se clasificaron los pacientes en (≤ 2) grupos de alto CONUT (≥3) y baja CONUT.
La siguiente fórmula se utiliza para calcular PNI: 10 × concentración de albúmina sérica (g /dl) + 0,005 × recuento total de linfocitos periféricos (por mm
3) [8]. Al igual que en informes anteriores en el que la mínima PNI (& lt; 40) se informó a ser un factor pronóstico de CRC [3], también fijamos 40 como el valor de corte de la PNI en el presente estudio. Los pacientes fueron divididos en dos grupos; la mínima PNI (& lt; 40). grupo y un alto PNI (≥ 40) grupo
En cuanto a la supervivencia libre de recaída, la recaída se observó que la recaída del cáncer y la muerte de todas las causas fue tratado como una recaída. Los tiempos de supervivencia se midieron a partir de la fecha de la operación a la fecha de perderse durante el seguimiento, la fecha de la recaída, la fecha de la muerte de todas las causas o 30 de abril de 2012 lo que ocurra primero.
en cuanto a la supervivencia específica del cáncer, muertes señalaron que es causada por el cáncer colorrectal se trataron como muertes, y otras muertes fueron considerados como acontecimientos censurados. Los tiempos de supervivencia se midieron a partir de la fecha de la operación a la fecha de perderse durante el seguimiento, la fecha de la muerte o el 30 de abril de 2012 lo que ocurra primero.
Se analizaron las diferencias entre los grupos utilizando la χ
2 de prueba y la prueba de Wilcoxon. La duración de la supervivencia se calculó de acuerdo con el método de Kaplan-Mayer. Las diferencias en las curvas de supervivencia se evaluaron con la prueba de log-rank. Un análisis multivariante de los factores clínico-patológicos de supervivencia se realizó con un modelo de riesgos proporcionales de Cox. La significación estadística se estableció en un valor de p & lt; 0,05. Se utilizó el programa de software JMP 11 (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.) para analizar los datos.
Resultados
Características clínicas
Las características de los pacientes se muestran en la Tabla 2. cincuenta y cuatro pacientes fueron clasificados en el grupo de alto CONUT y ciento cincuenta pacientes se clasificaron en el grupo CONUT baja, en función del valor de corte de 3. ciento setenta y siete pacientes fueron clasificados en el alto PNI grupo de veinte y siete pacientes fueron clasificados en el grupo PNI baja, en función del valor de corte de 40. a todos los pacientes con una baja PNI se incluyeron en el grupo de alto CONUT (Tabla 3).
No hubo muertes relacionadas con la operación de muertes o de hospitalización en este estudio. En cuanto a las complicaciones, el número de casos con más de clasificación Clavien-Dindo 2 complicaciones fue de 40 (19,6%). En concreto, 10 pacientes presentaron dehiscencia de la anastomosis, 23 pacientes tuvieron complicaciones infecciosas y 19 pacientes tenían otras complicaciones.
El noventa y siete de 160 pacientes (60,8%) recibieron quimioterapia adyuvante. Como resultado, 93 pacientes recibieron el régimen de 5-fluolouracil (FU) y cuatro pacientes recibieron el régimen de 5-FU + oxaliplatino.
El tumor primario fue resecado en todos los pacientes. En los casos de enfermedad recurrente, algunos tumores fueron extirpados quirúrgicamente, y un paciente eligieron la quimioterapia. Un total de 24 pacientes (51,1%) recibieron la resección de tumores recurrentes de los 47 pacientes con enfermedad recurrente.
Las correlaciones entre la CONUT /PNI y los factores clínico-patológicos
La puntuación CONUT tenido una relación significativa con la edad (p = 0,0016) y la localización del tumor (p = 0,0168). El PNI tenía relación significativa con la edad (p = 0,0001), la localización del tumor (p = 0,0224), y la quimioterapia adyuvante (p = 0,0030) (Tabla 2).
El análisis de supervivencia de acuerdo con la CONUT y PNI
la supervivencia libre de recaída de cinco años la tasa (RFS) fue 73,0% en el grupo CONUT baja y 53,6% en el grupo de alto CONUT (figura 2), con una diferencia significativa entre los grupos (p = 0,0018) . Además, los cinco años de RFS fue significativamente inferior en un 51,5% en el grupo PNI bajo en comparación con el 70,4% en el grupo de alto PNI (figura 2, p = 0,0162).
A) Las curvas de supervivencia según la puntuación CONUT. Las tasas de supervivencia sin recaída fueron significativamente peor en el grupo de alto CONUT comparación con el grupo CONUT baja (p = 0,0018). B) Las curvas de supervivencia según el PNI. Las tasas de supervivencia sin recaída fueron significativamente peor en el grupo de bajo PNI en comparación con el grupo PNI alta (p = 0,0162).
La supervivencia específica del cáncer de cinco años (CSS) fue del 92,7% en el grupo de bajo CONUT y 81,0% en el grupo de alto CONUT (figura 3), y no hubo una diferencia significativa entre los grupos de bajo y alto CONUT (p = 0,0016). Por otra parte, el CSS de cinco años fue significativamente menor al 71,2% en el grupo PNI bajo en comparación con el 92,7% en el grupo de alto PNI (figura 3, p = 0,0155).
A) Las curvas de supervivencia de acuerdo con la el control de la puntuación de estado nutricional (CONUT). Las tasas de supervivencia específica del cáncer fue significativamente peor en el grupo de alto CONUT comparación con el grupo CONUT baja (p = 0,0016). B) Las curvas de supervivencia según el índice pronóstico nutricional (PNI). Las tasas de supervivencia específica del cáncer fue significativamente peor en el grupo PNI bajo en comparación con el grupo PNI alta (p = 0,0155).
Los factores pronósticos que influyen en la RFS y el CSS
La correlaciones entre la RFS y los factores clínico-patológicos se muestran en la Tabla 4. el sexo del paciente, la edad, la invasión de vasos linfáticos, invasión de vasos, la metástasis de los ganglios linfáticos, el antígeno carbohidrato 19-9 preoperatoria (nivel de CA 19-9), la puntuación CONUT y PNI se asociaron significativamente con el RFS. Cuando se realizó un análisis multivariado, el nivel del tumor T4 antígeno carcinoembrionario preoperatoria (CEA) y la quimioterapia adyuvante, que se conocen como factores pronósticos bien [3, 9], se añadieron como covariables. Un análisis multivariante mostró que el sexo (odds ratio (OR) = 2.135, 95% intervalo de confianza (IC); 1,177 a 4,036, p = 0,0121), la edad (OR = 1,864; IC del 95%, 1,009-3,482; p = 0,0469) , invasión venosa (OR = 2,069; IC del 95%, 1,051-3,955; p = 0,0359) y el nivel de CA 19-9 preoperatoria (OR = 2,816; IC del 95%, 1,252-5,997; p = 0,0134) se asociaron de forma independiente con el RFS (Tabla 4).
las correlaciones entre la CSS y los factores clínico-patológicos se muestran en la Tabla 5. el análisis univariante indicó que la metástasis de los ganglios linfáticos, el nivel de CA 19-9 preoperatoria, la puntuación y la CONUT PNI se asociaron significativamente con el CSS. Cuando se realizó un análisis multivariado, el nivel del tumor T4 antígeno carcinoembrionario preoperatoria (CEA) y la quimioterapia adyuvante se añadieron como covariables. Un análisis multivariante mostró que la metástasis de ganglios linfáticos solamente (OR = 3,680; IC del 95%; 1,106 a 14,914, p = 0,0330) y la puntuación CONUT (OR = 4,212; IC del 95%; 1,215 a 13,350, p = 0,0251) se asociaron de forma independiente con el CSS (Tabla 5).
la comparación entre la puntuación CONUT y los factores que comprenden el CONUT puntuación
la influencia de los factores que componen la puntuación CONUT (nivel de albúmina, el nivel de colesterol total y el recuento total de linfocitos periféricos) sobre la supervivencia fue examinado.
los valores de corte para cada uno de los factores fueron determinados por sus respectivas curvas ROC en la supervivencia específica del cáncer. El valor de corte para el nivel de albúmina fue de 3,5 g /dl, que por el nivel de colesterol total fue de 168 mg /dl y que para el recuento total de linfocitos periféricos fue 1,170 /mm
3. En el análisis univariante de RFS, el nivel de albúmina (p = 0,025) y el nivel de colesterol total (p = 0,032) se encontró que eran factores predictivos (Tabla 6). En el análisis univariante de CSS, el nivel de albúmina y el nivel total de linfocitos periféricos se encontró que eran factores predictivos.
El análisis multivariado para RFS indica la puntuación CONUT ser un factor más útil que el total el nivel de colesterol y el total de los recuentos de linfocitos periféricos (Tablas 7, 8 y 9). El análisis multivariado mostró la puntuación de CONUT ser superior a la concentración de albúmina sérica y la puntuación total de colesterol para predecir CSS. Este estudio sugiere que la puntuación CONUT es un factor más útil para predecir la supervivencia de los factores individuales que componen la puntuación CONUT (Tablas 7, 8 y 9).
Discusión
Varios métodos para evaluar el estado inmune-nutricional, y recientemente el PNI se ha informado de que se asocia con la supervivencia postoperatoria en pacientes con CCR [3-7, 14, 15]. Además de los datos que indican el estado nutricional de un paciente [16], también se informó que la valoración global subjetiva (SGA) que se asocia con la supervivencia de los pacientes con CCR [4]. Sin embargo, el SGA incluye muchos factores subjetivos que requieren conocimientos especializados para medir con precisión ellos [4], lo que limita su aplicación clínica.
La puntuación CONUT, del que se informó que se correlaciona con el SGA, se desarrolló para evaluar la el estado nutricional con mayor facilidad y de manera más objetiva [12]. Sin embargo, no ha habido informes anteriores sobre la relación entre el estado inmune-nutricional preoperatorio y la supervivencia después de la cirugía curativa para el CDN mediante la puntuación CONUT. Por lo tanto, este es el primer informe para evaluar el significado pronóstico de la puntuación CONUT en pacientes con CCR
.
La concentración de albúmina sérica está influenciada no sólo por el estado nutricional [11], sino también por muchos otros factores, tales como el daño a los hepatocitos, la infección, la inflamación, la deshidratación o el estado de retención de líquidos, etc. [10, 17]. El nivel de albúmina menor en algunos pacientes puede debido a la producción de citoquinas y la PCR, que modulan la producción de albúmina [11, 18]. Se ha demostrado que una respuesta inflamatoria sistémica y crónica de CRC se asoció con una reducción en la supervivencia de pacientes con CRC [19, 20]. También se informó de que, como la inflamación debida a cáncer aumenta, la concentración de albúmina de suero de los pacientes disminuyó. El peor pronóstico de los pacientes con CCR con menor concentración de albúmina se asoció con la presencia de inflamación crónica y sistémica [9].
El recuento total de linfocitos periféricos es uno de los indicadores del estado inmunológico [21]. Los linfocitos T desempeñan un papel importante en la respuesta inmune al cáncer [22, 23]. Menges et al. reveló que linfopenia causada por la respuesta inflamatoria sistémica se caracteriza por una depresión significativa de la inmunidad celular innata, indicado por una disminución marcada de T-4 linfocitos auxiliares y células asesinas naturales [24]. Una disminución de los linfocitos T se informó que se correlaciona con un pronóstico pobre debido a la respuesta inmune inadecuada para el cáncer [22, 23]. Como el anterior, una disminución en el recuento de linfocitos periféricos es un factor de mal pronóstico en pacientes con CRC [25].
se informaron los niveles de colesterol en suero baja que se asocia con un peor pronóstico en pacientes con diversos tipos de cáncer [11, 26 , 27]. Aunque aún no está claro por qué un nivel bajo de colesterol sérico se asocia con un mal pronóstico, hipocolesterolemia no se considera que sea una causa de cáncer, pero al ser inducida por el cáncer [11]. Hay un aumento de expresión de mRNA del receptor de LDL en el tejido tumoral que en el tejido normal. La expresión de los receptores de LDL en las células tumorales hace ocupan muchos LDL [28], lo que disminuye el nivel de colesterol en suero [28]. Además, el colesterol LDL tomado en células tumorales aumenta el crecimiento del tumor [29 a 31]. Este hipotético mecanismo se apoya en los informes de que el nivel de colesterol sérico aumentó después de la resección del tumor [28]. Una disminución en el nivel de colesterol sérico significa no sólo una falta de consumo de calorías, sino también una pérdida de colesterol de la membrana de la célula [10]. Hipocolesterolemia influye en la fluidez de la membrana celular, lo que afecta a la movilidad de los receptores de la superficie celular y su capacidad para transmitir señales transmembrana [32]. Por lo tanto, incluso si hay un número suficiente de células inmunocompetentes presentes, no son capaces de ejercer su función inmunológica contra las células cancerosas debido a los cambios en sus membranas [32, 33]. Se ha planteado la hipótesis de que esta es la razón por hipocolesterolemia se asocia con un mal pronóstico
.
El PNI, que es el índice inmune-nutricional calculado utilizando el nivel de albúmina sérica y el recuento de linfocitos periféricos, ha sido previamente informado de que se asociado con la supervivencia en pacientes con CCR [3, 9].
en el presente informe, el CONUT puntuación más exactamente predice la supervivencia en pacientes con CRC que el PNI. Aunque la puntuación CONUT y el PNI tienen factores comunes, que condujo a resultados diferentes. Por lo tanto, hemos examinado las razones por las cuales la puntuación CONUT fue superior a la PNI para predecir el pronóstico. Se encontró que todos los pacientes con una baja PNI se incluyeron en el grupo CONUT alta (Tabla 3). Debido a que la puntuación CONUT podría detectar los pacientes que se espera que tengan un mal pronóstico, incluyendo algunos que no fueron detectados por el PNI, la puntuación CONUT era un indicador pronóstico más preciso que el PNI. Los pacientes con una puntuación alta CONUT que no se incluyeron en el grupo de PNI baja tenían un recuento de linfocitos periféricos de baja y /o hipocolesterolemia. Esto es debido al hecho de que hay un mayor énfasis colocado en el recuento de linfocitos periféricos en la puntuación CONUT. Además, la concentración de colesterol total que no está incluido en el PNI es un factor adicional evaluado en la puntuación CONUT. Esta es la razón por la puntuación CONUT se considera que es capaz de detectar los pacientes que tienen un mal pronóstico con mayor sensibilidad que la PNI.
Basándose en los resultados del presente estudio, se cree que el uso de la el marcador CONUT preoperatoria podría permitir la estratificación de riesgo para la supervivencia de los pobres y ayudar a individualizar los tratamientos. En la práctica clínica, los pacientes con un mayor riesgo de muerte por cáncer colorrectal se pueden seleccionar basándose en el estado inmune-nutricional preoperatorio. La administración de la quimioterapia adyuvante más eficaz para reducir el riesgo de recurrencia y acortar el intervalo de seguimiento con el fin de diagnosticar la recurrencia precoz puede mejorar el pronóstico.
Este estudio está asociado con algunas limitaciones. En primer lugar, este estudio fue un diseño retrospectivo, de un solo centro con un número relativamente pequeño de pacientes. Otros estudios, incluyendo estudios prospectivos con un mayor número de pacientes, se deben realizar para confirmar nuestros hallazgos. En segundo lugar, la curva ROC para el crítico de corte utiliza un valor de 3, que se asoció con una baja AUC, una no significativa p-valor y la poca sensibilidad; Sin embargo, la puntuación CONUT se correlacionó significativamente con el resultado en este estudio. En tercer lugar, aunque el CONUT fue revelado para ser superior a la PNI en este estudio, este resultado se basa en un análisis de sólo 27 pacientes con el alto CONUT /alta PNI. Por lo tanto, puede ser difícil extraer conclusiones definitivas sobre la base de una muestra tan pequeña. En cuarto lugar, hay muchos países en los que existen grandes diferencias de renta entre los individuos. El ingreso se asocia con el estado nutricional y el tratamiento médico. En el marco del sistema de la Seguridad Social de Japón, toda la población se garantiza el derecho a un nivel de vida mínimo y el tratamiento médico asequible. Por lo tanto, hay menos problemas de desnutrición y la mala atención médica debido a la pobreza en Japón. Del mismo modo, la quimioterapia está ampliamente disponible y se usa apropiadamente para el tratamiento de pacientes. No hay lagunas importantes en los ingresos entre ricos y pobres en Japón. Por otro lado, podría ser necesario tener en cuenta esta situación en otros países.
Conclusión
Los resultados de este estudio sugieren que la puntuación CONUT es un fuerte predictor independiente de supervivencia entre los pacientes con CRC . Por otra parte, la puntuación CONUT podría ser un factor pronóstico más sensible que el PNI.
Reconocimientos
Agradecemos a Brian Quinn, que prestaba servicios médicos de escritura a nombre de JMC, Ltd.