Extracto
Antecedentes
tromboembolismo venoso no provocado (TEV) se relaciona con una mayor incidencia de cáncer oculto. D-dímero se utiliza clínicamente para el cribado de TEV, y con frecuencia se ha demostrado que estar presente en pacientes con malignidad. Exploramos el valor predictivo de dímero-D para la detección de cáncer oculto en pacientes con TEV no provocada.
Métodos
Hemos examinado de forma retrospectiva los datos de 824 pacientes con diagnóstico de trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar. De estos, se seleccionaron 169 (20,5%) pacientes con diagnóstico de TEV no provocada a participar en este estudio. D-dímero se clasifican en tres grupos como: & lt; 2.000, 2.000-4.000, y & gt; 4.000 ng /ml. Se empleó el análisis de regresión de Cox para estimar las probabilidades de cáncer oculto y el estado metastásico de cáncer de acuerdo a las categorías D-dímero
Resultados
Durante una mediana de 5,3. (rango intercuartil: 3.4-6.7) años de seguimiento, 24 (14%) pacientes con TEV no provocada fueron diagnosticadas con cáncer. De estos pacientes, 16 (67%) fueron identificados como haber sido diagnosticado con cáncer metastásico. Log transformado niveles de dímero D fueron significativamente mayores en los pacientes con cáncer oculto en comparación con los pacientes sin diagnóstico de cáncer oculto (3,5 ± 0,5 frente a 3,2 ± 0,5, valor de p = 0,009, respectivamente). dímero-D & gt; 4.000 ng /ml se asoció independientemente con cáncer oculto (HR: CI 4.12, 95%: 1,54 a 11,04; p-valor = 0,005) en comparación con los niveles de & lt D-dímero; 2.000 ng /ml, incluso después de ajustar por edad, sexo y tipo de TEV (por ejemplo, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar). (: CI 9,55, 95%: 2,46 a 37,17, valor de p & lt; 0,001 HR).
Conclusión
concentraciones & gt elevada de dímero-D; 4000 ng /ml se asocian de forma independiente con el riesgo de cáncer oculto entre los pacientes con TEV no provocada
Visto: Han D, ó Hartaigh B, Lee JH, Cho IJ. , calce CY, Chang HJ, et al. (2016) Impacto del dímero-D para la Predicción del incidente cáncer oculto en pacientes con tromboembolismo venoso no provocado. PLoS ONE 11 (4): e0153514. doi: 10.1371 /journal.pone.0153514
Editor: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, Países Bajos
Recibido: 28 Diciembre, 2015; Aceptado: 30 Marzo de 2016; Publicado: 13 Abril 2016
Derechos de Autor © 2016 Han et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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Introducción
el tromboembolismo venoso (TEV), que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) está estrechamente vinculada con una mayor carga de cáncer. Ante todo, el cáncer es conocida para provocar la aparición de TEV, y recíprocamente, TEV junto con sus complicaciones son frecuentemente implicada en el mal pronóstico observado en los pacientes con cáncer. Anteriores estudios informaron que hasta el 30% de toda la primera TEV ocurrió en pacientes con cáncer [1,2]. VTE Provocado se define típicamente como TEV se produce en presencia de un factor de riesgo, tal como un cáncer reconocible, embarazo, o cirugía mayor. Por el contrario, la TEV no provocada se considera que se produce en ausencia de cualquier factor de riesgo discernibles [3]. Con este fin, la TEV no provocada es considerada la primera manifestación en pacientes con cáncer oculto. Más aún, estudios previos han documentado que el riesgo de cáncer parece aumentar en pacientes con TEV no provocada, en particular durante un período de seguimiento temprano [4-6].
dímero D representa un biomarcador que refleja la activación de la hemostasia y la fibrinólisis. En el pasado reciente, el dímero-D ha mostrado una alta sensibilidad para el diagnóstico de TEV y sus resultados adversos relacionados [7-9]. Las guías actuales recomiendan el uso de la medición del dímero D en pacientes para el propósito de la revisión por sospecha de TEV [3]. Más aún, los niveles elevados de D-dímero se ha demostrado que estar presente en los pacientes con tumores malignos, con la relación entre concentraciones elevadas de D-dímero y la presencia de cáncer informado en otras partes [10 a 12]. Aunque parece elevaciones en los niveles de D-dímero están vinculados de forma independiente con TEV, así como el cáncer, hasta la fecha, el valor predictivo de dímero-D y su relación con el cáncer oculto en pacientes con TEV aún no se ha establecido firmemente. Por lo tanto, el objetivo fue evaluar si el dímero D podría servir como una herramienta útil para predecir cáncer oculto en pacientes que se presentan con TEV no provocada.
Materiales y Métodos
Diseño del estudio y población
se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de los pacientes que fueron diagnosticados con TVP o EP de Enero 2007 a octubre de 2012, en un solo centro médico. Un diagrama de flujo estudio de este estudio se muestra en la figura 1. en la población de estudio se clasificó de acuerdo a la causa de TEV. TEV se definió provocado debido a los siguientes factores sobre la base de las directrices actuales: cáncer de manifiesto conocido, incluyendo el estado de embarazo después del parto, incluyendo coagulopatía trombofilia, inmovilización, cirugía mayor, y el uso de la terapia de reemplazo hormonal oral o. TEV no provocada se definió como pacientes con TEV, pero en ausencia de cualquier causa. Para el propósito de este estudio, 169 pacientes comprendían la muestra analítica en este estudio. Este estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Institucional de la Universidad de Yonsei, Hospital Severance, Seúl, Corea. consentimiento informado por escrito estaba exento por la junta como este estudio fue retrospectivo en el diseño. Los registros de pacientes /información fue anónimos y no identificable antes del análisis.
examen de datos
retrospectivamente los registros médicos de los pacientes examinados para obtener información en cuanto a edad, sexo, tipo de TEV, y comorbilidades. La prevalencia de la hipertensión se define como una historia de haber sido diagnosticado con hipertensión, o el uso de medicación antihipertensiva. la diabetes mellitus prevalentes se define como tener un historial de ser diagnosticado con diabetes o el uso de medicamentos contra la glucemia. La enfermedad coronaria se definió como una historia de ser diagnosticado de enfermedad de las arterias coronarias. D-dímero se midió dentro de las 24 horas de su llegada al servicio médico. El nivel de dímero D se evaluó cuantitativamente por HemosIL dímero D SA de ACL TOP (Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, EE.UU.), que es un inmunoensayo turbidimétrico con látex mejorado con una imprecisión que oscila entre el 2,3% y el 6,6% y una detección límite de 21 ng /ml. D-dímero se clasifica en los siguientes valores de dímero-D: & lt; 2.000, 2.000-4.000, y & gt; 4.000 ng /ml, y también transformó logarítmicamente (dímero D + 1) como una medida continua
Estudio de resultado
los pacientes se reclutaron entre enero de 2007 y octubre de 2012, y seguidos hasta febrero de 2015, hasta que la última visita al hospital desde la primera fecha de diagnóstico de TEV. Durante una mediana de 5,3 (rango intercuartílico (RIC): 3.4 a 6.7) años de estudio de seguimiento, los pacientes fueron observados por un punto final de la detección de cáncer oculto. Se evaluó el origen primario y metastásico estado de cáncer oculto en pacientes con cáncer oculto. Los datos relativos a la incidencia de episodios de cáncer durante el período de seguimiento del estudio se obtuvieron mediante la revisión de los registros médicos.
Métodos estadísticos
Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar (SD), y las variables categóricas se presentan como recuentos con proporciones. Para el propósito de la punto final del estudio, la muestra se dicotomizó de acuerdo con aquellos con cáncer oculto detectado (es decir, indicador = 1) o los que no (es decir, indicador = 0). Las comparaciones entre los grupos de pacientes se realizaron mediante el uso de la prueba t de Student para variables continuas y la prueba de chi cuadrado de Pearson para los parámetros categóricos. La tasa de incidencia de cáncer oculto se calcula y se compara de acuerdo a las categorías D-dímero, grupos de edad pre-especificados, género y tipo de TEV. Se empleó multivariable de Cox proporciones de riesgo de informes análisis de regresión (HR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para examinar el riesgo de cáncer oculto de acuerdo a las categorías D-dímero, ajustando por edad, sexo y tipo de TEV. El rendimiento diagnóstico de los niveles de dímero D & gt; 4.000 para predecir cáncer oculto se evaluó mediante el cálculo de la sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo (VPN) y métricas (PPV) de valor predictivo positivo. Un valor de p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Todos los análisis estadísticos se realizaron con STATA versión 13 (StataCorp LP, College Station, TX, EE.UU.).
Resultados
Frecuencia y distribución de cáncer oculto en pacientes con TEV
la Tabla 1, de los 169 pacientes con TEV, 24 (14,2%) fueron diagnosticados posteriormente con cáncer oculto. La incidencia de cáncer oculto por 100 años-persona (IC del 95%: 02.01 a 04.07) 3.1. La mediana de duración para la detección de cáncer después del diagnóstico de TEV fue de 6,5 (IQR 2-14) días. En general, 21 (88%) de estos pacientes fueron diagnosticados con cáncer durante la hospitalización inicial, con los 3 (12%) pacientes restantes con diagnóstico de cáncer después del alta después de la primera admisión. La duración media de diagnóstico para los 3 pacientes que fueron diagnosticados con cáncer después de haber sido dado de alta del hospital fue de 104 días. De los casos detectados con cáncer oculto, 16 (66,7%) pacientes presentaban un estado metastásica en el momento del diagnóstico de cáncer. Otros detalles de las características de estos pacientes se resumen en la Tabla S1.
dímero D para predecir cáncer oculto
Las características clínicas de los pacientes con TEV no provocada de acuerdo con la presencia y ausencia de oculta el cáncer se muestran en la Tabla 2. Sin diferencias significativas en la edad, sexo, comorbilidades, o se observaron tipo de TEV entre los grupos. D-dímero y transformación logarítmica de dímero-D fueron significativamente mayores en los pacientes con cáncer oculto en comparación con los que no.
La figura 2 muestra las proporciones de incidencia de cáncer oculto, y el estado metastásico de acuerdo a D-dímero categorías. La proporción de cáncer oculto parecía mayor en pacientes con niveles basales de dímero D & gt; 4.000 (por ejemplo, 32,0%) en comparación con los niveles más bajos de D-dímero de & lt; 2,000 (por ejemplo, 9,3%) y 2.000-4.000 (por ejemplo, 13,8%). Del mismo modo, el estado metastásico en el momento del diagnóstico de cáncer fue más predominante en los pacientes con niveles de dímero D & gt; 4.000
En la Tabla 3, en función de los subgrupos de pacientes, la incidencia de cáncer oculto apareció más alta en. los & lt; 60 años de edad, entre las mujeres, para aquellos con una embolia pulmonar, o cuando las concentraciones de D-dímero fueron & gt; 4,000, en comparación con sus respectivos homólogos. Cabe destacar que el rendimiento diagnóstico de las palancas de dímero D & gt; 4.000 para el cribado de cáncer oculto arrojó una sensibilidad, especificidad, VPP y VPN del 33,3%, 88,3%, 32%, 88,9%, respectivamente
En los modelos de regresión de Cox, transformados log dímero D se asoció significativamente con cáncer oculto, y un estado metastásico de cáncer (Tabla 4). Además, después de ajustar por edad, sexo y tipo de trombosis venosa profunda, el riesgo de oculta, así como el estado metastásico de cáncer para los pacientes con una concentración de dímero D & gt; 4,000 aumentar en más de 4 veces (HR: 4,12, 95% IC: 1,54-11,04; p-valor = 0,005) y 9 veces (HR: 9,55; IC del 95%: 2,46 a 37,17; p-valor = 0,001), respectivamente, en comparación con aquellos con un nivel de dímero D & lt; 2.000.
Discusión
en este estudio observacional retrospectivo, se evaluó el valor predictivo de dímero-D para el cáncer oculta en pacientes con TEV no provocada. Nuestros resultados indican que el aumento de los niveles de dímero D se asociaron de forma independiente con una mayor carga de cáncer oculto. En particular, un alto nivel de dímero D se encontró que era un robusto predictor de cáncer oculto en pacientes con TEV no provocada.
El riesgo de cáncer en pacientes con TEV
La relación entre TEV y cáncer oculto durante mucho tiempo ha sido reconocido. Aunque el cáncer más comúnmente provoca TEV, recíprocamente, TEV puede también conducir al diagnóstico de cáncer oculto. Varios estudios epidemiológicos muestran que el riesgo de cáncer se eleva sustancialmente después del diagnóstico de TEV. Un estudio evaluó el riesgo de cáncer después del diagnóstico de TVP y EP usando una muestra poblacional de 26.653 sujetos, y demostró el riesgo de cáncer se intensificó durante los primeros 6 meses de seguimiento [4]. En particular, la TEV no provocada demuestra una mayor incidencia de cáncer oculto en comparación con TEV provocado. El riesgo anual de nuevos casos de cáncer fue más de 2 veces mayor en los pacientes que presentan no provocado en comparación con aquellos con TEV provocado [5]. En un meta-análisis de 36 estudios, la prevalencia de cáncer diagnosticados con TEV no provocada fue del 10,0% desde el inicio hasta 12 meses [6], que es apropiado con los resultados del estudio actual, por lo que la proporción de cáncer diagnosticados en pacientes con TEV no provocada era 14,2%.
dímero D y cáncer oculto
Hasta la fecha, los estudios que evalúan la asociación entre el dímero D y el cáncer oculta en pacientes con TEV no provocada son escasos. De pocas existentes, Rege et al. informó que un bajo nivel de dímero D (es decir, & lt; 1.000 ng /ml) es un fuerte predictor negativo para malignidad [13]. Aunque este último estudio mostró una asociación significativa entre el dímero D y la malignidad en pacientes con TEV, esos resultados no evaluaron exhaustivamente la asociación del dímero-D y el cáncer oculto detectado después del diagnóstico de TEV. Además, Schutgens et al. También evaluó el valor de D-dímero en la predicción de cáncer en pacientes con trombosis venosa profunda [14]. En ese estudio, el aumento de los niveles de dímero-D durante los primeros días de hospitalización fueron un fuerte indicador de una mayor probabilidad de formas ocultas de cáncer. Nuestros hallazgos apoyan, así como ampliar los estudios previos que investigaron la relación entre el dímero D y el cáncer oculta en pacientes con TEV. Nuestro estudio se centra principalmente en la TEV no provocada que habían demostrado una mayor incidencia de cáncer oculto en comparación con TEV provocado causada por otros factores de riesgo. Nuestros resultados del estudio ponen de manifiesto la posible asociación entre altos niveles de la línea base del dímero D y el riesgo de cáncer oculto en pacientes con TEV no provocada.
estrategia de cribado para el cáncer oculto en el TEV no provocada
Revisión estrategias para oculta cáncer en el TEV no provocada es un problema urgente que debe abordarse en el contexto clínico. En un estudio anterior sobre la detección del cáncer en pacientes con TEV no provocada, los resultados fueron contradictorios. Van Doormaal et al. propuesta de cribado básico tal como anamnesis y exploración física es el método más óptimo de cribado para el cáncer de estrategia oculta en estos pacientes [15]. Más recientemente, multicéntrico, aleatorizado y controlado que abarca 854 pacientes mostró que la detección del cáncer extendido dentro del abdomen y la pelvis de CT no proporcionó un beneficio clínicamente significativo debido a una baja prevalencia de cáncer oculto [16]. Las guías actuales sugieren también que la búsqueda de cáncer oculto tras un episodio de TEV podría limitarse a la historia del paciente, el examen físico, pruebas básicas de laboratorio, y la radiografía de tórax [3]. Por el contrario, Piccioli et al. informó que amplia la detección del cáncer oculta en pacientes con TEV no provocada se justifica porque es probable que se asocia con un mejor pronóstico [17] detección temprana. Tomados en conjunto con los resultados de diagnóstico actuales, de alta D-dímero tal vez se debe considerar durante la detección de cáncer oculto en estos grupos de pacientes. De hecho, una amplia selección para cáncer oculto puede beneficiar a los que presentan mayores niveles de D-dímero. Aunque, claramente, se necesitan más estudios para evaluar la eficacia de una amplia proyección de cáncer oculto en pacientes con TEV no provocada en el contexto de altos niveles de D-dímero.
Limitaciones
El presente estudio tiene algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. El presente estudio fue retrospectivo y observacional en la naturaleza. Por lo tanto, la posibilidad de sesgo debido a factores de confusión no medidos no se puede excluir. Además, aunque hemos evaluado algunos predictores de riesgo de cáncer (por ejemplo, la edad, el sexo y la TEV), la naturaleza retrospectiva de este estudio hace que sea difícil de obtener información con respecto a otros importantes factores potenciales de riesgo para el cáncer (es decir, fumadores), que debería tenerse en cuenta en próximas investigaciones. Este estudio fue un diseño de un solo centro y los sujetos que sólo consta de etnia coreana-asiática, que puede haber inferido un sesgo de selección. Por lo tanto, estos resultados no se pueden extrapolar a otros orígenes étnicos o poblaciones asiáticas específicas. La incidencia de cáncer oculto se determinó mediante la revisión de los registros médicos sólo, lo que podría inferir una posibilidad potencial de que faltan los pacientes con cáncer que se diagnostica. Aunque se revisaron 824 pacientes con diagnóstico de TEV, sólo 169 pacientes fueron incluidos como la muestra analítica con 24 pacientes detectados por tener cáncer oculto. En particular, los resultados de este estudio mostraron una relación inversa entre la edad y la incidencia de cáncer oculto. Esta asociación algo inusual puede ser una consecuencia de un sesgo de selección debido a la relativamente pequeño tamaño de la muestra, aunque también pueden haber sido la posibilidad de sesgo de supervivencia, que puede dar lugar a una subestimación del efecto de un factor de riesgo en el riesgo de la enfermedad [18]. Por lo tanto, nuestros resultados deben interpretarse con precaución, a la luz de los números relativamente bajos de eventos, lo que probablemente explican los intervalos de confianza amplios observados. La información relativa a otras herramientas de diagnóstico para la detección de neoplasia oculta no estaba disponible. En consecuencia, un análisis fiable de malignidad oculta en pacientes con TEV no provocada estaba más allá del alcance de este estudio, y no puede ser evaluada fácilmente.
Conclusiones
En conclusión, el presente estudio demostraron que una mayor dímero-D representan un fuerte indicador independiente de riesgo creciente de formas ocultas de malignidad en pacientes con TEV no provocada. dímero-D pueden ser útiles para aumentar las estrategias de detección de cáncer en pacientes con TEV no provocada. Aunque se necesitan estudios adicionales para apoyar esta afirmación.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Características clínicas de los pacientes diagnosticados con cáncer durante el seguimiento
doi: 10.1371. /journal.pone.0153514.s001 gratis (DOCX)