Extracto
Las mucinas se han asociado con la supervivencia en varios pacientes con cáncer, pero no se han realizado estudios de mucinas en el intestino delgado El carcinoma (SBC). En este estudio, se investigó la relación entre la expresión de la mucina y los factores clínico-patológicos en 60 casos SBC, en el que los perfiles de expresión de MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 y MUC16 en el cáncer y tejidos normales fueron examinados por inmunohistoquímica. MUC1, MUC5AC y expresión MUC16 se incrementó en las lesiones de SBC en comparación con el epitelio normal, y la expresión de estas mucinas que está relacionada con factores clinicopatológicos, como sigue: la localización del tumor [MUC1 (p = 0,019), la profundidad (p = 0,017) y capacidad de curado ( p = 0,007)], MUC5AC [localización del tumor (p = 0,063) y la metástasis de ganglios linfáticos (p = 0,059)], y MUC16 [invasión venosa (p = 0,016) y la posibilidad de curación (p = 0,016)]. Análisis de 58 casos con datos de supervivencia reveló cinco factores asociados con un mal pronóstico: pobremente diferenciado o neuroendocrino tipo histológico (p & lt; 0,001), metástasis a los ganglios linfáticos (p & lt; 0,001), invasión linfática (p = 0,026), la invasión venosa (p & lt ; 0,001) y curativa resección (p & lt; 0,001), además de la expresión de MUC1 (p = 0,042), MUC5AC (p = 0,007) y MUC16 (p & lt; 0,001). En el análisis multivariado posterior con capacidad de curado como covariable, metástasis en los ganglios linfáticos, invasión venosa, y MUC5AC y /o expresión de MUC16 se relacionaron significativamente con el pronóstico. El análisis multivariado en casos curativos (n = 45) mostró que SBC con MUC5AC y /o expresión de MUC16 tenían un riesgo significativamente alto peligro independiente después de ajustar por los efectos de la invasión venosa (razón de riesgo: 5,6, 95% intervalo de confianza: 1,8-17) . En conclusión, el estudio muestra que un estado de MUC5AC-positivos y /o MUC16-positivo es útil como predictor de mal pronóstico en pacientes con SBC
Visto:. Shibahara H, M Higashi, de Koriyama C, Yokoyama S, Kitazono I, Kurumiya Y, et al. (2014) Implicaciones biopatológicos de expresión de mucina (MUC) en los resultados del cáncer del intestino delgado. PLoS ONE 9 (4): e86111. doi: 10.1371 /journal.pone.0086111
Editor: Motoyuki Otsuka, de la Universidad de Tokio, Japón
Recibido: 24 Julio, 2013; Aceptado: 4 de diciembre de 2013; Publicado: 10 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Shibahara et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado en parte por el Fondo de Investigación del cáncer de la princesa Takamatsu (11-24319) a S. Yonezawa; Subvenciones-en-Ayudas a la Investigación Científica (B) 23.390.085 a S. Yonezawa; Investigación Científica (C) 24590447 para M. Higashi; Los científicos y Young (B) 24.701.008 a S. Yokoyama del Ministerio de Educación, Ciencia, Deportes, Cultura y Tecnología, Japón; por la Fundación Memorial Kodama, Japón (S. Yokoyama & amp; M. Higashi); y por el Servicio de Salud Pública conceder CA78590 de los Institutos Nacionales de Salud de S. K. Batra. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Small carcinoma del intestino (SBC) es una neoplasia maligna rara, en contraste con carcinoma colorrectal. Un abordaje quirúrgico se utiliza principalmente para el tratamiento de SBC [1] - [6], pero muchos pacientes tienen un mal pronóstico después de la resección curativa. metástasis de los ganglios linfáticos [1] - [3], metástasis a distancia [6], estado del tumor primario [2], [6] y la diferenciación del tumor [1] han sido reportados como factores pronósticos en SBC
Las mucinas son. glicoproteínas de alto peso molecular en la que las proteínas del núcleo son modificados por oligosacáridos unidos a O-glucósido [7]. Se han identificado las mucinas humanas básicas dieciocho (MUC1-MUC8, MUC12, MUC13, MUC15-17 y MUC19-21). La primera mucina clonado, MUC1, es un antígeno tumoral humano importante, ocupando el segundo después de WT1 [8]. El uso de inmunohistoquímica (IHC), hemos demostrado que la MUC1 y /o MUC4 expresión se relaciona con un pronóstico más pobre, mientras que la expresión MUC2 se asocia con un mejor pronóstico en diversos tumores humanos [7], [9]. la expresión aberrante de MUC3, MUC4, MUC5AC y MUC6 se ha descrito en la neoplasia intraepitelial de páncreas [10], [11], y recientemente hemos informado de que MUC16 es un candidato como un factor de mal pronóstico en el colangiocarcinoma [12].
Hasta la fecha, sólo dos artículos han discutido mucinas en SBC [13], [14] y la importancia clínica de expresión de mucina en el SBC es desconocido. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue investigar si la expresión de mucinas (MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 y MUC16) tiene un significado pronóstico en pacientes con SBC utilizando muestras obtenidas de los servicios quirúrgicos en varios hospitales.
Materiales y Métodos
Pacientes y muestras de tejidos
entre 1973 y 2011, 60 muestras resecadas de SBC se obtuvieron de hospital de Toyota Kosei, Chutoen general Medical Center, hospital Chita City, Anjo Kosei hospital, el hospital Municipal Toyohashi, Cruz Roja japonesa hospital Nagoya Daiichi, hospital Municipal Kasugai, hospital Handa City, y el hospital de Kagoshima-shi la Asociación médica. Los cánceres de la ampolla de Vater o posible cáncer metastásico fueron excluidos del estudio. Los pacientes fueron 28 hombres y 32 mujeres, con un rango de edad de 34 años al 90 (65) significan años de edad. Las localizaciones tumorales fueron el duodeno (24 casos), yeyuno (20), el íleon (14), y no especificado (2). Este estudio se realizó de conformidad con los principios rectores de la Declaración de Helsinki. Consentimiento informado por escrito se obtuvo a partir de 6 pacientes, y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Kagoshima-shi Medical Association (KMAH 2011-02-02). Para el resto de los pacientes sin el consentimiento informado, la Junta de Revisión Institucional del Hospital Toyota Kosei (22-ST04), los Comités de Ética del Hospital Municipal Toyohashi (43-2011), Hospital de la Cruz Roja Japonesa Daiichi Nagoya (26-2013), el Hospital Municipal Kasugai (157-2013), Chutoen general Medical Center, hospital de la ciudad de Chita Handa y el hospital de la ciudad, y el director del hospital del hospital Anjo Kosei nos dieron su aprobación para utilizar las piezas de resección (n número especificado en los últimos cuatro hospitales), bajo la estricta condición de la protección de la privacidad en relación a la información personal de los pacientes.
los procedimientos quirúrgicos fueron resección parcial del intestino delgado (31 casos), pancreaticoduodenectomía (8), subtotal pancreaticoduodenectomía-preservación estómago (7), pylorus- pancreaticoduodenectomía preservar (4), la resección ileocecal (6), hemicolectomía derecha (3), y la resección del tumor (1). Se realizaron pancreaticoduodenectomías en 19 casos para garantizar un margen quirúrgico seguro y suficiente disección de ganglios linfáticos debido a que los tumores en el duodeno se encuentran cerca de la ampolla de Vater. Se confirmó que todos los especímenes resecados eran pequeños carcinomas intestinales utilizando hallazgos patológicos macroscópicos y microscópicos. Disección de ganglios linfáticos se realizó en 55 casos, no se realizan en 3 casos, y esta información se desconocía en 2 casos. Cuarenta y seis casos fueron sometidos a resección curativa, 11 casos recibieron una resección curativa no debido a metástasis a distancia que se encuentra en la operación, y los detalles eran desconocidos para los 3 casos. Entre los 60 pacientes, 23 murieron de la enfermedad primaria y uno murió de cáncer gástrico avanzado primaria metacrónico con peritonitis carcinomatosa. La supervivencia global se analizó en 58 pacientes, pero no se conocía en dos pacientes.
La inmunohistoquímica
Todas las muestras fueron fijadas en formalina, embebido en parafina y se cortan en secciones gruesas de 4 m para IHC, en Además de hematoxilina y eosina (HE). MUC1 fue detectado por el anticuerpo monoclonal (Mab) DF3 (IgG de ratón, Toray-Fuji Bionics, Tokio, Japón), MUC2 por el anticuerpo monoclonal Ccp58 (Novocastra), MUC3 por el anticuerpo monoclonal mMUC3-1 (generada por K. Rousseau y DM Swallow), MUC4 por el anticuerpo monoclonal 8G7 (generada por SK Batra), MUC5AC por el anticuerpo monoclonal CLH2 (Novocastra), MUC6 por el anticuerpo monoclonal CLH5 (Novocastra), y MUC16 por el anticuerpo monoclonal OC125 (Acris anticuerpos GmbH). IHC se realizó por el método de inmunoperoxidasa, de la siguiente manera. La recuperación del antígeno se realizó utilizando tampón de recuperación de antígeno CC1 (pH 8,5, EDTA 100 ° C 30 min, Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, EE.UU.). Las secciones se incubaron con un anticuerpo primario (DF3 diluyó 1:50, 37 ° C, 32 min; Ccp58 diluyó 1:200, 37 ° C, 24 min; 8G7 diluyó 1:3000, 37 ° C, 32 min; CLH2 diluye 1:100, 37 ° C, 24 min; CLH5 diluyó 1:100, 37 ° C, 24 min; OC125 diluyó 1: 100, 37 ° C, 24 min) en buffer fosfato pH 7,4 solución salina (PBS) con 1% albúmina de suero bovino y se tiñó en un XT de tinción de portaobjetos Benchmark automatizado utilizando un kit de detección de diaminobencidina (DAB ultraView, Ventana Medical Systems).
para la tinción MUC3, las secciones fueron tratados a 100 ° C durante 10 minutos en 0,01 M tampón citrato a pH 6,0 y después se reduce con 0,01 M de ditiotreitol en tampón 0,1 M Tris /HCl (pH 8,0) durante 30 min a temperatura ambiente y se alquila con 0,025 M de yodoacetamida en tampón 0,1 M Tris /HCl (pH 8,0) durante 30 min [ ,,,0],10], [15]. Después se incubaron con mMUC3-1 a 4 ° C durante 16 h y se tiñeron por el método del complejo avidina-biotina. Los productos de reacción no estaban presentes cuando se utilizó el medio de cultivo de hibridoma, suero de ratón normal, o PBS en lugar de los anticuerpos primarios.
La puntuación de los resultados de la tinción
Tres investigadores ciegos (SHMH y SY) evaluó los datos de tinción IHC de forma independiente. Cuando la evaluación fue diferente entre los tres, la decisión final se tomó por consenso. Los resultados fueron evaluados con base en el porcentaje de células de carcinoma teñidas positivamente. Se evaluó la tinción de la membrana y el citoplasma de células, y se consideraron las células de carcinoma de ser positivo cuando al menos uno de estos componentes fue positiva. Un tumor se consideró positivo si más de 5% de células de carcinoma se tiñeron, de acuerdo con nuestros estudios anteriores utilizando 5% como el punto de corte para expresión de mucina [16] - [21].
El análisis estadístico
La prevalencia de expresión de cada uno de mucina se comparó entre las lesiones cancerosas y epitelio normal utilizando una prueba de chi-cuadrado. Las asociaciones entre los perfiles de expresión de mucina y los factores clínico-patológicas También se examinaron mediante la prueba de chi-cuadrado. Para el análisis de supervivencia, se utilizó una prueba de log-rank para seleccionar mucinas que se relacionaron significativamente con el pronóstico. Se utilizó un análisis de riesgos proporcionales de Cox para estimar los coeficientes de riesgo (HR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC) en el ajuste de los efectos de otros factores clínico-patológicos. Todos los valores p reportados son de doble cara y p. & Lt; 0,05 se consideró significativo
Resultados
Perfiles de expresión de antígenos de mucina
En el epitelio normal del intestino delgado , ninguno de los 60 casos mostraron expresión de MUC1 (0%, 0/60) o MUC16 (0%, 0/60), pero algunos expresado MUC2 (58,3%, 35/60), MUC3 (73,3%, 44/60 ), MUC4 (51,7%, 31/60), MUC5AC (15%, 9/60) y MUC6 (11,7%, 7/60) (Figura 1, Tabla S1). MUC6 se expresó también en las glándulas duodenales de Brunner en la mayoría de los casos. MUC2, MUC3 y MUC4 mostraron mayor expresión en el íleon (p = 0,035), el yeyuno (p = 0,011), y el íleon (p = 0,002), respectivamente, en comparación con otros sitios (Figura 1, Tabla S1).
MUC1, MUC5AC y MUC16 mostraron incremento en la expresión; MUC4 y MUC6 mostraron igual de expresión; y MUC2 y MUC3 mostraron disminución de la expresión en comparación con el SBC epitelio normal
Las tasas de expresión en lesiones de cáncer (más de 5% de las células de carcinoma de manchado) fueron MUC1, 51,7% (31/60).; MUC2, el 26,7% (16/60); MUC3, el 55% (33/60); MUC4, 51,7% (31/60); MUC5AC, el 33,3% (20/60); MUC6, el 10% (6/60) y MUC16, el 8,3% (5/60) (Figura 1).
Los cambios de expresión de MUC epitelio normal a los carcinomas
En comparación con el epitelio normal , MUC1 (p & lt; 0,001), MUC5AC (p = 0,019) y MUC16 (p = 0,022) expresión fue significativamente mayor en SBC; MUC4 y MUC6 expresión mostró igual expresión; y MUC2 (p & lt; 0,001) y MUC3 (p = 0,036) la expresión disminuyó significativamente en SBC
representativos patrones de expresión de la mucina en los tejidos epiteliales y cancerosas normales se muestran en la Figura 2. Entre las mucinas con aumento de la expresión en. SBC, MUC1 (Figuras 2A y 2B) mostró expresión apical y citoplasmática en células de carcinoma, pero no en el epitelio normal; MUC5AC (Figuras 2C y 2D) mostró expresión citoplásmica en células de carcinoma, pero no en el epitelio normal; y MUC16 (figuras 2E y 2F) mostró expresión apical en células de carcinoma, pero no en el epitelio normal. Para mucinas con la misma expresión en la CBS y el tejido normal, MUC4 (Figuras 2G y 2H) y MUC6 (Figuras 2I y 2J), ambos mostraron expresión citoplasmática en células de carcinoma y el epitelio normal (inserciones). Entre las mucinas con disminución de la expresión en SBC, MUC2 (Figuras 2K y 2L) mostraron expresión supranuclear en el epitelio normal, pero no en células de carcinoma; y MUC3 (Figuras 2M y 2N) mostraron expresión apical en el epitelio normal, pero no en células de carcinoma.
En mucinas con aumento de la expresión en SBC, MUC1 mostró expresión apical y citoplasmática en las células cancerosas, pero no en la normalidad epitelio (A y B); MUC5AC mostró la expresión citoplasmática en las células cancerosas, pero no en el epitelio normal (C y D); y MUC16 mostró expresión apical en las células cancerosas, pero no en el epitelio normal (E y F). En mucinas con la misma expresión en SBC, MUC4 mostró expresión citoplásmica en las células del epitelio y de cáncer normales (G y H); y MUC6 mostró expresión citoplásmica en el epitelio normal (adiciones) y células cancerosas (I y J). En mucinas con expresión disminuido en SBC, MUC2 mostró expresión citoplásmica en el epitelio normal, pero no en las células cancerosas (K y L); y MUC3 mostró expresión apical en el epitelio normal, pero no en las células cancerosas (M y N).
Relación entre la expresión de MUC en las células cancerosas y las características clínico
Las relaciones entre expresión y mucina características clínico se resumen en la Tabla S2. MUC1 expresión se relaciona con la localización del tumor (alta para el lado oral, p = 0,019), la profundidad de la invasión (más alto para más profunda que la PSS (pT3), p = 0,017), la invasión venosa (alta para la invasión venosa positivo, p = 0,038), y curabilidad (alta para la resección no curativa, p = 0,007). expresión MUC2 estaba relacionada con la localización del tumor (alta para el lado anal, p = 0,034), invasión linfática negativo (p = 0,041) y el tipo histológico (alto para el carcinoma mucinoso, p = 0,005). MUC4 expresión se relaciona con la localización del tumor (alta para el lado anal, p = 0,012). MUC5AC expresión fue marginalmente relacionada con la localización del tumor (p = 0,063) y la metástasis de ganglios linfáticos (p = 0,059). MUC6 expresión se relaciona con metástasis en los ganglios linfáticos (alta linfáticos positivos para metástasis en los ganglios, p = 0,021). expresión de MUC16 se relaciona con la invasión venosa (alta para la invasión venosa positivo, p = 0,016) y la capacidad de curado (alto para la resección curativa no, p = 0,016).
Relación de factores clínico-patológicos o expresión de mucina con período de supervivencia
La información sobre la supervivencia fue recuperado durante 58 casos. La tasa de supervivencia global a 5 años y el período medio de supervivencia fueron 49,7% y 1,9 años (IC 95%: 1.3-3.3), respectivamente (datos no mostrados). Una prueba de log-rank mostró que el tipo histológico (pobremente diferenciado o neuroendocrino) (p & lt; 0,001), linfáticos positivos metástasis en los ganglios (p & lt; 0,001), invasión linfática positivo (p = 0,026), la invasión venosa positivo (p & lt; 0,001), y no curativo de la resección (p & lt; 0,001) se relacionaron significativamente con un peor pronóstico (Tabla S3). La expresión de MUC1 (p = 0,042), MUC5AC (p = 0,007) y MUC16 (p & lt; 0,001) también fue significativamente relacionado con un peor pronóstico (Figura 3, Tabla S3). No hubo correlación entre la expresión de otras mucinas (MUC2, MUC3, MUC4, y MUC6) y la supervivencia.
La expresión de MUC1 (A), MUC5AC (B) y MUC16 (C) eran más pobres que los de pacientes sin expresión de MUC1 (p = 0,042), MUC5AC (p = 0,007) y MUC16 (p & lt; 0,001), respectivamente. Los datos de supervivencia se calcularon utilizando el método de Kaplan-Meier.
análisis
multivariado de factores pronósticos
El análisis identificado anteriormente MUC1, MUC5AC y MUC16 como candidatos factores pronósticos en la CBS, además de cinco factores clínico-patológicos: tipo histológico, metástasis en los ganglios linfáticos, invasión linfática, invasión venosa y la resección curativa. Dado que el tamaño de la muestra (n = 58) fue demasiado pequeño para estimar el riesgo de peligro el uso de estos factores clinicopatológicos como covariables en el mismo modelo y colinealidad entre estos cinco factores es probable, curabilidad fue elegido como una covariable (Tabla 1). SBC casos con MUC5AC o expresión de MUC16 mostraron significativamente peor pronóstico. MUC16 tuvo el mayor HR (HR: 10; IC del 95%: 2,8 a 39)., Pero sólo había cinco casos positivos MUC16-
Desde MUC1, MUC5AC y MUC16 mostraron una mayor expresión en las lesiones de la CBS y estaban relacionados con un peor pronóstico, también se examinó el efecto de estas mucinas en combinación. casos de SBC con MUC5AC y /o expresión MUC16 tenían un pronóstico significativamente peor (HR: CI 3,6, 95%: 1.5 a 8.8) (Tabla 1). Esta asociación se mantuvo después del ajuste por el efecto de la invasión venosa (HR: 4,5; IC del 95%: 1,8 a 11), pero disminuyó después del ajuste de la metástasis de los ganglios linfáticos (HR: 2,4; IC 95%: 0,9-6,2) (datos no mostrados ).
Para aplicaciones clínicas, además se realizaron análisis en un subgrupo de 45 pacientes tratados mediante resección curativa. Uno de los casos sin datos de resultado fue excluido del total de 46 pacientes tratados mediante resección curativa (Tabla S2). En los 45 casos, MUC5AC y /o expresión MUC16 fue un alto riesgo de peligro independiente significativa después del ajuste por el efecto de la invasión venosa como covariable (Modelo 1 en la Tabla 2, HR: 5,6, IC 95%: 1,8 a 17), pero no por el efecto de la metástasis de los ganglios linfáticos como covariable (Modelo 2 en la Tabla 2, HR: 2,7, IC 95%: 0,9 a 8,8) (Tabla 2). También se consideraron los perfiles de expresión de MUC2 y MUC3, ya que estas mucinas habían disminuido expresión en lesiones cancerosas. No hubo ningún cambio significativo en el riesgo de peligro de MUC2 o MUC3 expresión, aunque no hubo muertes en los casos MUC5AC-negativas, MUC16-negativas y positivas MUC3 (Tabla 2).
Discusión
se han realizado dos análisis previos de expresión de mucina en tejidos de SBC en 30 casos por Zang et al. [13] y en 23 casos por Lee et al. [14] En el presente estudio de 60 casos, se encontró que el aumento de expresión de MUC1, MUC5AC y MUC16 en SBC se relaciona con factores de mal pronóstico, tales como la invasión más profunda, la invasión venosa, metástasis en los ganglios linfáticos, y los casos en los que sólo no curativo resección era posible. Para mucinas con la misma expresión en las lesiones de la CBS y el tejido normal, MUC4 expresión no estaba relacionada con factores pronósticos, pero MUC6 se relaciona con metástasis en los ganglios linfáticos. Entre las mucinas con una disminución de expresión en SBC, MUC2 expresión se relaciona con invasión linfática negativo (un factor pronóstico favorable), mientras que MUC3 no estaba relacionada con ningún factor clínico-patológicas.
Análisis de la expresión de mucina en 58 pacientes con información sobre la supervivencia mostró que el aumento de la expresión de MUC1, MUC5AC y MUC16 en SBC se relacionó significativamente con un peor pronóstico. Por lo tanto, MUC1, MUC5AC y MUC16 se identificaron como factores pronósticos candidatos y se sometieron a análisis de supervivencia multivariante. MUC1 se sobreexpresa de forma aberrante y glicosilada en la mayoría de tipos de cáncer, y la elevación del nivel de MUC1 juega un papel importante en la invasión tumoral y la metástasis [7], [9]. Una prueba de log-rank en los 58 pacientes mostró que la expresión de MUC1 se relaciona con una baja supervivencia. Sin embargo, en el análisis multivariante, MUC1 no estaba relacionada con el pronóstico. Por lo tanto, en comparación con muchas otras neoplasias humanas [7], [9], la expresión de MUC1 parece ser de poca importancia en la CBS. En contraste con MUC1, análisis multivariante mostró que la expresión de MUC5AC o MUC16 fue significativamente relacionados con un peor pronóstico en la CBS. Esta relación no se ha examinado anteriormente. MUC5AC o MUC16 expresión fue significativamente relacionada con una baja supervivencia en pacientes con SBC, y en 45 pacientes que fueron sometidos a resección curativa, los casos con MUC5AC y /o expresión de MUC16 tenido un factor de riesgo de riesgo significativamente mayor.
La sobreexpresión de MUC5AC tiene ha asociado con un mal pronóstico del cáncer de pulmón, colangiocarcinoma y cáncer de páncreas [22] - [24]. Sin embargo, hasta la fecha el mecanismo molecular de su funcionamiento sigue siendo oscura. Los estudios revelaron que desmontables MUC5AC sobreexpresión en células tumorales está asociada con un aumento del crecimiento, adhesión, invasión de células tumorales y una mayor tendencia metastásica [25] - [27]. Además, se asocia con una menor infiltración de células B y neutrófilos a sitios de metástasis [26]. Y, Inaguma et al., Observó que GLI1-upregulated MUC5AC facilita la migración y la invasión de células de cáncer pancreático a través de la atenuación de adhesión intercelular E-cadherina mediada [28]. Así, mediante la supresión de la infiltración inmune y mejorar la adherencia y la invasión de células tumorales, MUC5AC podría estar implicado en mal pronóstico de los pacientes con SBC.
MUC16 también se sobreexpresa en muchos tumores malignos, incluyendo el cáncer de ovario, de páncreas y de mama [29 ] - [31] y su sobreexpresión se asocia con un mal pronóstico. MUC16 también se conoce como un biomarcador potencial para el cáncer de ovario siguiente después de varias terapias. Lakshmanan et al. han establecido recientemente el papel funcional de MUC16 en la proliferación de células de cáncer de mama [31]. Haridas et al. también han demostrado que el aumento de la expresión de MUC16 en la progresión del cáncer de páncreas [30]. Del mismo modo, en el presente estudio hemos observado la sobreexpresión de MUC16 en 5 de los 60 tejidos SBC (8,3%) en comparación con el intestino delgado normal (0%). El número de casos positivos MUC16 es pequeño, pero la expresión de MUC16 fue significativamente relacionados con mal pronóstico de los pacientes con SBC.
MUC4 y MUC6 mostraron la misma expresión en la CBS y el tejido normal. MUC4 expresión es un factor de mal pronóstico en diversos tumores humanos [7], [9], pero hemos encontrado ninguna correlación entre la expresión de MUC4 y la supervivencia en pacientes con SBC. Por lo tanto, en comparación con los tumores de otros órganos, MUC4 expresión es de poca importancia en SBC, de manera similar a MUC1. MUC6 es un marcador útil para la clasificación de las neoplasias pancreatobiliares [32], [33]. En SBC, sin embargo, la expresión MUC6 no tuvo ningún impacto sobre la supervivencia, aunque se relaciona con metástasis en los ganglios linfáticos.
También se consideraron los perfiles de expresión de MUC2 y MUC3, ya que estas mucinas mostraron una disminución en la expresión de la CBS. Nuestros estudios previos mostraron que la expresión MUC2 se relaciona con un buen pronóstico en neoplasias del páncreas, del conducto biliar y del estómago [7], [9]. MUC3 expresión se asocia con un mal pronóstico en el cáncer gástrico [34]; Sin embargo, poco se sabe actualmente sobre el papel funcional de MUC3 en la patología del cáncer [7]. En el presente estudio, no hubo ningún cambio significativo en el riesgo de amenazas con MUC2 o MUC3 expresión. Es importante observar que no hubo muertes en los pacientes de SBC con un perfil de expresión MUC5AC-negativas, MUC16-negativas y MUC3-positivo.
En conclusión, los resultados de este estudio demuestran que una MUC5AC-positivas y patrón de expresión de mucina /o MUC16-positivo es un marcador útil para predecir un resultado pobre en pacientes con SBC. Este modelo se diferencia de los patrones de expresión que implican MUC1, MUC2 o MUC4 que están relacionados con un mal pronóstico en los tumores de otros órganos.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
MUC expresión en el epitelio normal
doi:. 10.1371 /journal.pone.0086111.s001 gratis (XLS)
Tabla S2.
Relación de expresión de MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5AC, MUC6 y MUC16 y las características clínico-patológicas del carcinoma del intestino pequeño (n = 60)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0086111.s002
(XLS) sobre Table S3.
la supervivencia en pacientes con carcinoma del intestino delgado mediante la prueba de log-rank (n = 58)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0086111.s003 gratis (XLS) guía
Los autores agradecen al Dr. M. Dallas Swallow y el Dr. Suzanne Crawley (Laboratorio Galton, University College de Londres, Londres, Reino Unido) para proporcionar anticuerpos anti-MUC3 y valiosa para los debates. También damos las gracias al Sr. Y. Atsuchi, Sra. C. Baba, el Sr. S. Matuo, Sra. Y. Nishimura y la Sra S. Yoshimura por su asistencia técnica, y la Sra Y. Tokura por su ayuda con la ética de la el estudio de la junta de revisión institucional.